Amiodaron 200 - 1 A Pharma - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Amiodaron 200 – 1 A Pharma, 200 mg Tabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Tablette enthält 200 mg Amiodaronhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 96,0 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Tablette

Weiße, runde, bikonvexe Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

– AV-junktionale Tachykardien

– supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder

– paroxysmales Vorhofflimmern

Diese Indikation gilt für Patienten, die auf die Behandlung mit anderen Antiarrhythmika nicht ansprechen oder bei denen andere Antiarrhythmika nicht angezeigt sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Bei ventrikulären Herzrhythmusstörun­gen bedarf die Einstellung auf das Antiarrhythmikum einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosierung mit Einzel- und Tagesangaben

Als Sättigungsdosis 8–10 Tage lang 600 mg Amiodaronhydrochlo­rid (entsprechend 3 Tabletten Amiodaron 200 –

1 A Pharma) pro Tag; in einigen Fällen können Dosierungen bis zu 1.200 mg Amiodaronhydrochlo­rid (entsprechend 6 Tabletten Amiodaron 200 – 1 A Pharma) pro Tag erforderlich werden.

Anschließend Reduzierung auf eine Erhaltungsdosis , die im Allgemeinen 200 mg Amiodaronhydrochlo­rid (entsprechend 1 Tablette Amiodaron 200 – 1 A Pharma) während 5 Tagen pro Woche beträgt.

Bei einigen Fällen sind während der Dauertherapie höhere Dosierungen von 200–600 mg Amiodaronhydrochlo­rid (entsprechend 1–3 Tabletten Amiodaron 200 – 1 A Pharma) pro Tag erforderlich.

Besonderer Hinweis

Da die meisten Nebenwirkungen dosisabhängig sind, sollte die niedrigste effektive Erhaltungsdosis verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Amiodaron bei Kindern sind nicht nachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben.

Bei der Behandlung von Kindern (siehe Abschnitt 4.4) sollte die Dosis entsprechend der Körperoberfläche bzw. dem Körpergewicht angepasst werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sollen während oder nach einer Mahlzeit unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Anwendungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3    gegenanzeigen

Amiodaron 200 – 1 A Pharma darf nicht angewendet werden bei:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Herz-/Kreislauf (siehe Abschnitt 4.8)

EKG-Veränderungen, die als QT-Verlängerung (in Abhängigkeit von der Repolarisation­sverlängerung), möglicherweise in Verbindung mit der Entwicklung einer U-Welle sowie einer Verlängerung und Deformierung der T-Welle imponieren, sind Ausdruck der pharmakologischen Aktivität von Amiodaron 200 – 1 A Pharma.

Bei einer übermäßigen QT-Verlängerung besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Torsade de pointes.

Als Folge der pharmakologischen Wirkung von Amiodaron 200 – 1 A Pharma kann eine Sinusbradykardie, die bei älteren Patienten oder bei gestörter Sinusknotenfunktion stärker ausgeprägt sein kann, oder in Ausnahmefällen ein Sinusknotensti­llstand auftreten.

Beim Auftreten einer ausgeprägten Bradykardie oder eines Sinusknotensti­llstandes muss die Therapie abgebrochen werden.

Proarrhythmische Wirkungen in Form von neu oder verstärkt auftretenden Herzrhythmusstörun­gen, die lebensbedrohlich sein können, wurden beschrieben.

Es ist bedeutsam, aber schwierig, zwischen der mangelnden Wirksamkeit des Präparates und einem proarrhythmischen Effekt zu unterscheiden. Proarrhythmische Effekte unter Amiodaron treten hauptsächlich im Zusammenhang mit QT-verlängernden Faktoren, wie z. B. Arzneimittelwechsel­wirkungen und/oder Elektrolytver­schiebungen auf (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Amiodaron zeigt trotz einer QT-Zeit-Verlängerung eine geringe torsadogene Aktivität.

In retrospektiven Studien wurde die Anwendung von Amiodaron vor der Herztransplantation beim Transplantatem­pfänger mit einem erhöhten Risiko für PGD in Verbindung gebracht.

PGD ist eine lebensbedrohliche Komplikation der Herztransplan­tation, bei der es sich um eine links-, rechts- oder biventrikuläre Dysfunktion handelt, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Transplantation auftritt und für die keine erkennbare sekundäre Ursache vorliegt (siehe Abschnitt 4.8). Eine schwere PGD kann irreversibel sein.

Bei Patienten, die sich auf der Warteliste für eine Herztransplantation befinden, sollte so früh wie möglich vor der Transplantation die Anwendung eines alternativen Antiarrhythmikums in Betracht gezogen werden.

Lebensbedrohliche Fälle von Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Sofosbuvir-haltigen Regimen behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Sofosbuvir-haltige Therapie eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die Amiodaron in Kombination mit Sofosbuvir-haltigen Regimen anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Hyperthyreose (siehe Abschnitte „Vorsichtsmaßnah­men“ und Abschnitt 4.8)

Während der Therapie oder bis zu einigen Monaten nach Absetzen der Amiodaron-Therapie kann eine Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, normalerweise leichten Symptome sollten durch den Arzt beachtet werden: Gewichtsverlust, Tachykardie, Tremor, Nervosität, vermehrtes Schwitzen und Wärmeintoleranz, Wiederauftreten von Arrhythmien oder Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Die klinische Diagnose einer Hyperthyreose wird durch Nachweis eines deutlich verminderten ultrasensitiven TSH sowie erhöhter T3– und T4-Werte bestätigt.

Bei Nachweis einer Hyperthyreose sollte Amiodaron 200 – 1 A Pharma abgesetzt werden. Eine Besserung erfolgt innerhalb einiger Monate nach Absetzen der Behandlung und wird von einer Normalisierung der Schilddrüsenfun­ktionstests begleitet.

In schweren Fällen (einige tödlich verlaufend) muss eine individuelle Notfallbehandlung mit Thyreostatika, Betarezeptoren­blockern und/oder Kortikosteroiden begonnen werden.

Lunge (siehe Abschnitt 4.8)

Unter der Behandlung mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma besteht das Risiko, schwere entzündliche Lungenerkrankungen (Hypersensitivitäts-Pneumonitis, alveoläre oder interstitielle Pneumonitis) zu entwickeln. Nicht produktiver Husten und Atemnot sind häufig Anzeichen der vorgenannten Lungenverände­rungen. Des Weiteren können Gewichtsverlust, Fieber, Schwächegefühl auftreten.

Daher sollten vor Behandlungsbeginn eine Thorax-Röntgenuntersuchung sowie ein Lungenfunktionstest durchgeführt werden.

Im weiteren Behandlungsverlauf sollten diese Untersuchungen in Abständen von ca. 3–6 Monaten wiederholt werden. Ebenso sollten diese Untersuchungen bei Auftreten von Atembeschwerden (Symptom möglicher lungentoxischer Wirkung) durchgeführt werden.

Bei Patienten mit schweren Lungenerkrankungen ist die Lungenfunktion gegebenenfalls häufiger zu kontrollieren, da diese Patienten bei Auftreten lungentoxischer Wirkungen eine schlechtere Prognose haben.

Bei Nachweis einer Hypersensitivitäts-Pneumonitis ist Amiodaron 200 – 1 A Pharma sofort abzusetzen und eine Behandlung mit Kortikosteroiden zu beginnen.

Bei Nachweis einer alveolären/in­terstitiellen Pneumonie sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden erfolgen und die Dosis reduziert werden oder – falls möglich – Amiodaron 200 – 1 A Pharma abgesetzt werden.

Bei frühzeitigem Absetzen von Amiodaron 200 – 1 A Pharma bildet sich eine interstitielle Pneumonie in der Regel zurück.

Sehr selten wurden Fälle mit schweren, in Einzelfällen tödlichen, respiratorischen Komplikationen (Schocklunge, ARDS) berichtet, zumeist direkt nach chirurgischen Eingriffen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Eine Kontrolle der Leberwerte (Transaminasen) anhand von Leberfunktionstests wird empfohlen, sobald die Therapie mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma begonnen wird. Im weiteren Therapieverlauf sollten regelmäßige Kontrollen der Leberwerte erfolgen.

Akute Lebererkrankungen (einschließlich schwerer hepatozellulärer Insuffizienz oder Leberversagen, in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang) und chronische Lebererkrankungen können unter Anwendung der oralen und intravenösen Darreichungsform von Amiodaron auftreten (bei der intravenösen Verabreichung bereits innerhalb der ersten 24 Stunden).

Daher sollte die Amiodaron-Dosis reduziert oder Amiodaron abgesetzt werden, wenn die Transaminasen auf Werte über das 3-Fache der Norm ansteigen.

Die klinischen und laborchemischen Zeichen einer chronischen Lebererkrankung infolge oraler Amiodaron-Therapie können minimal sein (cholestatischer Ikterus, Hepatomegalie, auf das bis zu 5-Fache der Norm erhöhte Transaminasen­werte). Die Leberfunktion­sstörungen sind nach dem Absetzen von Amiodaron reversibel, jedoch sind Fälle mit tödlichem Ausgang beschrieben worden.

Schwere bullöse Hautreaktionen (siehe Abschnitt 4.8)

Lebensbedrohliche oder sogar tödlich verlaufende Hautreaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Wenn Symptome oder Anzeichen eines SJS, TEN vorhanden sind (wie z. B. fortschreitender Hautausschlag, oft mit Blasen oder Schleimhautläsi­onen), muss Amiodaron sofort abgesetzt werden.

Neuromuskuläre Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.8)

Amiodaron kann periphere Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese verschwinden gewöhnlich einige Monate nach Absetzen, können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein.

Augen (siehe Abschnitt 4.8)

Während der Behandlung mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma sind regelmäßige augenärztliche Untersuchungen, einschließlich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt.

Bei verschwommenem Sehen oder vermindertem Sehvermögen sollte umgehend eine komplette augenärztliche Untersuchung einschließlich Funduskopie durchgeführt werden.

Beim Auftreten einer Optikusneuropathie und/oder einer Optikusneuritis ist das Absetzen von Amiodaron 200 –

1 A Pharma erforderlich, da die Gefahr einer Progression, möglicherweise bis zur Erblindung, besteht.

Arzneimittelwechsel­wirkungen (siehe Abschnitt 4.5)

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron 200 – 1 A Pharma mit den folgenden Arzneimitteln wird nicht empfohlen: Betarezeptoren­blocker, Calciumkanalblocker mit antiarrhythmischer Wirkung (Verapamil, Diltiazem), Laxanzien, die Hypokaliämie auslösen können.

Amiodaron ist ein Inhibitor des CYP3A4. Deshalb sollten Statine, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin), nicht gleichzeitig mit Amiodaron angewendet werden.

Zu Voruntersuchungen und Überwachung der Patienten siehe auch Unterabschnitt „Warnhinweise“ und Abschnitt 4.8.

Insbesondere im Zusammenhang mit der chronischen Anwendung antiarrhythmischer Substanzen sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Schwelle für die ventrikuläre Defibrillation und/oder die Schrittmacher­stimulation von Herzschrittmachern oder implantierbaren Cardioverter-Defibrillatoren erhöht war. Somit könnte die Funktionsfähigkeit der Geräte potenziell beeinträchtigt werden. Deshalb wird eine wiederholte Überprüfung der Funktionsfähigkeit der Geräte vor und während der Amiodaron-Therapie empfohlen.

Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn eine Bestimmung der kardiologischen Funktionen (EKG), des KaliumSerumwertes, der Leberwerte, der Schilddrüsenwerte und der Lungenfunktion sowie eine Thorax-Röntgenuntersuchung durchzuführen (siehe Abschnitt „Warnhinweise“).

Während der Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen die Leberwerte überprüft werden.

Kardiologische Kontrollunter­suchungen sollten während der Behandlung in regelmäßigen Abständen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von 1 Monat mit Standard-EKG bzw. 3 Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG). Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörun­gen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

Schilddrüse (siehe Unterabschnitt „Warnhinweise“ und Abschnitt 4.8)

Aufgrund des Risikos, unter der Behandlung mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma eine Schilddrüsenfun­ktionsstörung (Hyper- oder Hypothyreose) zu entwickeln, sollten vor Behandlungsbeginn Schilddrüsenfun­ktionsuntersuchun­gen durchgeführt werden.

Während der Therapie und bis etwa 1 Jahr nach Absetzen der Therapie sollten diese Untersuchungen in regelmäßigen Abständen wiederholt und die Patienten auf klinische Anzeichen einer Hyper- oder Hypothyreose untersucht werden.

Amiodaron 200 – 1 A Pharma hemmt die Umwandlung von Thyroxin (T4) in Triiodthyronin (T3) und kann zu erhöhten T4-Werten sowie zu verminderten T3-Werten bei klinisch unauffälligen (euthyreoten) Patienten führen. Diese Befundkonstellation allein sollte nicht zu einem Therapieabbruch führen.

Die folgenden Symptome können Hinweise auf eine Hypothyreose sein: Gewichtszunahme, Kälteempfindlichke­it, Abgeschlagenheit, eine über den unter Amiodaron 200 – 1 A Pharma zu erwartenden Effekt hinausgehende extreme Bradykardie.

Die klinische Diagnose einer Hypothyreose wird durch Nachweis eines deutlich erhöhten ultrasensitiven TSH sowie eines verminderten T4 bestätigt. Nach Absetzen der Behandlung kommt es normalerweise innerhalb von 1–3 Monaten zur Euthyreose.

Bei Nachweis einer Hypothyreose sollte die Amiodaron-Dosis – sofern möglich – reduziert werden und/oder eine Substitution mit Levothyroxin begonnen werden. In Einzelfällen kann ein Absetzen von Amiodaron 200 – 1 A Pharma erforderlich werden.

Wegen seines Iodgehaltes verfälscht Amiodaron 200 – 1 A Pharma klassische Schilddrüsentests (Iodbindungstests).

Haut

Unter der Therapie mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma sollte Sonnenbestrahlung vermieden werden; dies gilt auch für UV-Licht-Anwendungen und Solarien. Wenn dies nicht möglich sein sollte, sind die unbedeckten Hautpartien, besonders das Gesicht, durch eine Lichtschutzsalbe mit hohem Lichtschutzfaktor zu schützen. Auch nach Absetzen von Amiodaron 200 – 1 A Pharma ist ein Lichtschutz noch für einige Zeit erforderlich.

Anästhesie (siehe auch Abschnitte 4.5 und 4.8)

Vor chirurgischen Eingriffen sollte der Anästhesist über die Amiodaron 200 – 1 A Pharma-Therapie informiert werden.

Anwendung bei Kindern (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2)

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Anwendung von Amiodaron bei Kindern sind nicht belegt. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Betarezeptoren­blocker und Calciumkanalbloc­ker

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron 200 – 1 A Pharma und Calciumkanalbloc­kern vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder Betarezeptoren­blockern kann es zu einer exzessiven Bradykardie, zu höhergradigen atrioventrikulären Überleitungsstörun­gen und zu einer additiven kardiodepressiven Wirkung kommen.

Arzneimittel, die Hypokaliämien auslösen können

Die gleichzeitige Behandlung mit den folgenden Arzneimitteln wird nicht empfohlen:

Laxanzien, die Hypokaliämien verursachen können, erhöhen das Risiko, Torsade de pointes auszulösen. In Kombination mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma sollten deshalb andere Laxanzien verwendet werden.

Bei der gleichzeitigen Behandlung mit den folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten:

Bei gleichzeitiger Gabe kaliumausschwem­mender Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid, Furosemid), systemischer Kortikosteroide, Tetracosactid oder Amphotericin B i.v. und Amiodaron 200 – 1 A Pharma besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten hypokaliämisch induzierter Herzrhythmusstörun­gen (einschließlich Torsade de pointes). Eine Hypokaliämie muss vermieden (und korrigiert) werden. Das QT-Intervall sollte beobachtet werden. Im Falle von Torsade de pointes sollen keine Antiarrhythmika gegeben werden.

Bei Patienten unter Behandlung mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma, die sich einer Allgemeinnarkose unterzogen, wurden selten Fälle von atropinresistenter Bradykardie, Blutdruckabfall, Überleitungsstörun­gen und reduziertem Herzminutenvolumen beobachtet.

Sehr selten treten schwere respiratorische Komplikationen (Schocklunge, ARDS), in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang, zumeist direkt nach chirurgischen Eingriffen, auf. Es wurde eine mögliche Verstärkung des toxischen Effektes der Sauerstoffkon­zentration vermutet.

Amiodaron und/oder sein Metabolit, Desethylamiodaron, inhibieren CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 und P-Glykoprotein (P-gp) und können die Exposition gegenüber deren Substraten erhöhen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron können Interaktionen mehrere Monate nach dem Absetzen von Amiodaron beobachtet werden.

Amiodaron ist ein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung mit P-gp-Substraten kann zu einem Anstieg ihrer Konzentration führen.

Digitalis

Bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron 200 – 1 A Pharma und herzwirksamen Glykosiden kann es zu Störungen der Reizbildung (exzessive Bradykardie) und der atrioventrikulären Überleitung aufgrund der synergistischen Wirkung beider Präparate kommen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron 200 – 1 A Pharma und Digoxin kann es zu einer Erhöhung des DigoxinSerumspi­egels (aufgrund einer erniedrigten Digoxin-Clearance) kommen. Daher sollte bei diesen Patienten auf Symptome einer Digitalis-Überdosierung geachtet und vorsorglich sollten die Digoxin-Plasmaspiegel bestimmt werden. Falls notwendig, sollte eine Dosisanpassung erfolgen.

Dabigatran

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron 200 – 1 A Pharma und Dabigatran sollte aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos mit Vorsicht erfolgen. Es kann erforderlich sein, die Dosis von Dabigatran gemäß deren Angaben in der Fachinformation anzupassen.

Amiodaron erhöht die Konzentration von CYP2C9-Substraten, wie z. B. Warfarin oder Phenytoin, durch die Hemmung von CYP2C9.

Warfarin

Amiodaron 200 – 1 A Pharma kann zu einer Verstärkung des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-KAntagonisten (Dicumarol, Warfarin und Phenprocoumon) und dadurch bedingt zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Die Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin beruht auf einer Hemmung von CYP2C9 durch Amiodaron.

Während und nach der Behandlung mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma sollten daher häufigere INR-Kontrollen durchgeführt und gegebenenfalls die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten angepasst werden.

Phenytoin

Amiodaron 200 – 1 A Pharma kann bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin den Serumspiegel von Phenytoin erhöhen und Symptome einer Phenytoin-Überdosierung (z. B. Sehstörungen, Tremor, Schwindel) auslösen. Daher sollte, sobald entsprechende Symptome auftreten, die Phenytoin-Dosis reduziert werden. Gegebenenfalls sollten die Phenytoin-Plasmaspiegel bestimmt werden.

Amiodaron 200 – 1 A Pharma kann die Plasmaspiegel anderer Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Procainamid, Flecainid) erhöhen.

Flecainid

Die Plasmakonzentration von Flecainid wird von Amiodaron 200 – 1 A Pharma durch Hemmung von CYP2D6 erhöht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron 200 – 1 A Pharma sollte die Flecainid-Dosis deshalb angepasst werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, und Amiodaron, einem Hemmstoff des CYP3A4, kann zu höheren Plasmaspiegel­konzentrationen und damit verbunden zu einer erhöhten Toxizität dieser Arzneimittel führen.

Ciclosporin:

Amiodaron 200 – 1 A Pharma kann die Ciclosporin-Serumspiegel erhöhen und die Clearance von Ciclosporin um über 50 % vermindern. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe eine Dosisanpassung von Ciclosporin erfolgen.

Fentanyl:

Amiodaron 200 – 1 A Pharma kann die pharmakologischen Effekte von Fentanyl verstärken und so auch das Risiko toxischer Wirkungen verstärken.

Statine:

Das Risiko von Muskeltoxizität (z. B. Rhabdomyolyse) ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit Statinen verabreicht wird, die durch CYP3A4 metabolisiert werden wie z. B. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron wird empfohlen, ein Statin zu verwenden, das nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird.

Andere von CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel:

Lidocain, Tacrolimus, Sirolimus, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin und Colchicin.

CYP3A4– und CYP2C8-Inhibitoren haben das Potenzial, den Metabolismus von Amiodaron zu hemmen und die Exposition gegenüber Amiodaron zu erhöhen.

Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Amiodaron CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Grapefruitsaft oder bestimmte Arzneimittel) zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und einem Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregime kann eine schwere symptomatische Bradykardie bewirken. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine kardiale Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Amiodaron hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft, den Fetus und das Neugeborene. Amiodaronhydrochlo­rid und N-Desethylamiodaron passieren die Plazenta und erreichen im Kind 10–25 % der maternalen Plasmakonzentra­tion. Als häufigste Komplikationen treten Wachstumsstörungen, Frühgeburten und Funktionsstörungen der Schilddrüse beim Neugeborenen auf. Hypothyreoidismus, Bradykardie und verlängerte QT-Intervalle wurden bei etwa 10 % der Neugeborenen festgestellt. Vereinzelt wurden eine Vergrößerung der Schilddrüse oder Herzgeräusche gefunden. Die Fehlbildungsrate scheint nicht erhöht zu sein; es sollte jedoch die Möglichkeit von Herzdefekten berücksichtigt werden. Amiodaron darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen mit Kinderwunsch sollten wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaronhydrochlo­rid den Beginn einer Schwangerschaft frühestens ein halbes Jahr nach dem Ende der Therapie planen, um eine Exposition des Kindes in der Frühschwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Ein Übergang in die Muttermilch ist für den Wirkstoff und für den aktiven Metaboliten nachgewiesen. Bei gestillten Kindern werden messbare Plasmaspiegel erreicht. Ist eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich oder ist Amiodaronhydrochlo­rid während der Schwangerschaft eingenommen worden, darf nicht gestillt werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

- Sehr selten: Thrombozytopenie, hämolytische oder aplastische Anämie

- Nicht bekannt: Neutropenie, Agranulozytose

- Nicht bekannt: angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem), anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock

- Häufig: Hyper- oder Hypothyreose. Schwere Hyperthyreosen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf, wurden beschrieben.

(Zu Verlaufsunter­suchungen, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen siehe Abschnitt 4.4.)

- Sehr selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH)

- Häufig: verminderte Libido

- Nicht bekannt : Delirium (einschließlich Verwirrtheit), Halluzination

- Häufig: extrapyramidaler Tremor, Albträume, Schlafstörungen

– Gelegentlich: periphere sensorische Neuropathien und/oder Myopathien, gewöhnlich reversibel nach Absetzen des Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel, Koordinationsstörun­gen, Parästhesien

- Sehr selten: benigne intrakraniale Drucksteigerungen (Pseudotumor cerebri), zerebrale Ataxie, Kopfschmerzen – Nicht bekannt : Parkinsonismus, Parosmie

- Sehr häufig: Mikroablagerungen an der Vorderfläche der Hornhaut des Auges (können auch als Cornea verticillata bezeichnet werden), die üblicherweise auf die Region unterhalb der Pupille begrenzt sind und zu Sehstörungen (Schleiersehen, Farbhöfe um Lichtquellen) führen können. Die Mikroablagerungen bestehen aus komplexen Lipidablagerungen und bilden sich in der Regel 6–12 Monate nach Absetzen von Amiodaron zurück.

- Sehr selten: Optikusneuropathie und/oder Optikusneuritis, die zu permanenter Blindheit führen kann (siehe Abschnitt 4.4)

- Häufig: Bradykardie (normalerweise moderat und dosisabhängig)

- Gelegentlich: Überleitungsstörun­gen (SA-Block, AV-Block); in Einzelfällen wurde das Auftreten einer Asystolie beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörun­gen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge des Herzstillstandes führen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

- Sehr selten: ausgeprägte Bradykardie oder Sinusknotensti­llstand vor allem bei älteren Patienten oder bei gestörter Sinusknotenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

- Nicht bekannt : Torsade de pointes (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Einzelfälle von Kammerflimmern/-flattern wurden beschrieben.

(Zu Verlaufsunter­suchungen, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen siehe Abschnitt 4.4.)

- Sehr selten: Vaskulitis

- Häufig: Infolge der Lungentoxizität von Amiodaron können atypische Pneumonien als Ausdruck einer Überempfindlichke­itsreaktion (Hypersensitivitäts-Pneumonitis), alveoläre oder interstitielle Pneumonien oder Fibrosen, Pleuritis, Bronchiolitis obliterans mit Pneumonie/BOOP auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Einzelfälle mit tödlichem Verlauf wurden berichtet.

Nicht produktiver Husten und Atemnot sind häufig erste Anzeichen der vorgenannten Lungenverände­rungen. Des Weiteren können Gewichtsverlust, Fieber und Schwächegefühl auftreten.

- Sehr selten: Bronchospasmus bei Patienten mit schwerer respiratorischer Insuffizienz und besonders bei Asthmapatienten. Zumeist nach chirurgischen Eingriffen traten Fälle von Schocklunge (ARDS) auf, die in Einzelfällen tödlich verliefen (mögliche Interaktion mit hoher Sauerstoffkon­zentration, siehe Abschnitt 4.5).

- Nicht bekannt: Lungenblutung

(Zu Verlaufsunter­suchungen, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen siehe Abschnitt 4.4.)

- Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksverände­rungen zu Behandlungsbeginn (während Einnahme der Sättigungsdosis), die bei Dosisreduktion verschwinden

– Häufig: Obstipation

– Gelegentlich: Bauchschmerzen, Völlegefühl, Mundtrockenheit und Anorexie

– Nicht bekannt : Pankreatitis (akut)

– Nicht bekannt: verminderter Appetit

- Sehr häufig: isolierte Erhöhungen der Serumtransaminasen zu Beginn der Therapie, die in der Regel nicht sehr ausgeprägt sind (1,5 bis 3-Fache des Normalwertes). Die Werte normalisieren sich meist bei Dosisreduktion oder spontan.

- Häufig: akute Hepatitis mit stark erhöhten Serumtransaminasen und/oder ein cholestatischer Ikterus, einschließlich Leberversagen, mit in Einzelfällen tödlichem Verlauf

- Sehr selten : chronische Leberkrankheiten (in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf), Leberzirrhose

(Zu Verlaufsunter­suchungen, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen siehe Abschnitt 4.4.)

- Sehr häufig: Photosensibili­sierung mit erhöhter Sonnenbrandneigung, die zu Erythem und Hautausschlag führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

- Häufig: Ekzem. Unter längerer Behandlung kann es zu einer Hyperpigmentierung mit schwarzvioletter bis schiefergrauer Hautverfärbung (Pseudozyanose) kommen, vor allem an den Körperpartien, die dem Sonnenlicht ausgesetzt sind. Die Verfärbung bildet sich langsam innerhalb 1–4 Jahren nach Absetzen des Präparates zurück.

- Sehr selten : Erythembildung unter Strahlentherapie, Erythema nodosum und wenig spezifische Exantheme, exfoliative Dermatitis, Alopezie

- Nicht bekannt: Urtikaria, schwere Hautreaktionen, teilweise mit tödlichem Verlauf, wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), bullöse Dermatitis, Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

(Zu vorbeugenden Maßnahmen siehe Abschnitt 4.4.)

– Häufig: Muskelschwäche

– Nicht bekannt: Lupus-ähnliches Syndrom

– Selten: vorübergehend eingeschränkte Nierenfunktion

– Sehr selten: Epididymitis, Impotenz

– Gelegentlich : Müdigkeit

– Nicht bekannt: Granulome, einschließlich Knochenmarksgra­nulome

– Sehr selten: erhöhter Serumkreatinin­gehalt

- Nicht bekannt: Primäre Transplantatdys­funktion nach Herztransplantation (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Über akute Überdosierungen mit Amiodaron ist bisher wenig bekannt. Im Allgemeinen ist wegen der besonderen Pharmakokinetik eine Überdosierung erst im Laufe der Langzeittherapie möglich.

Die Symptome beschränken sich gewöhnlich auf eine Sinusbradykardie, sinuaurikuläre und nodale Reizleitungsstörun­gen sowie spontan sistierende Tachykardien. Fälle von Torsade de pointes, Kreislaufversagen und Leberversagen wurden berichtet. Die durch Amiodaron verursachte Bradykardie ist atropinresistent. Deshalb ist bei Bedarf eine temporäre Schrittmacher­kontrolle erforderlich. Eine Behandlung erfolgt symptomatisch. Besteht der Verdacht auf eine Überdosierung, sollte der Patient aufgrund der Pharmakokinetik von Amiodaronhydrochlo­rid ausreichend lang unter besonderer Berücksichtigung der kardialen Situation beobachtet werden.

Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiarrhythmika (Klasse III)

ATC-Code: CO1B D01

Amiodaronhydrochlo­rid bewirkt eine Hemmung des Kaliumausstroms in der Phase III des Aktionspotenzials im Myokardgewebe und verlängert dadurch selektiv die Repolarisation­sdauer und Refraktärperiode des Aktionspotenzials (Klasse-III-Wirkung nach Vaughan Williams). Dies führt zur Unterdrückung von Ektopien und Reentry-Mechanismen ohne Beeinträchtigung der Kontraktionskraft des Myokards.

Amiodaronhydrochlo­rid reduziert die Leitungsgeschwin­digkeit und verlängert die Refraktärzeit in akzessorischen atrioventrikulären Bahnen.

Die Verlängerung der langsamen diastolischen Depolarisation im Schrittmacher­potenzial führt zu einer Unterdrückung der Automatie im Schrittmachergewebe mit Verlangsamung der Herzfrequenz, die atropinresisten­t ist.

Amiodaronhydrochlo­rid zeigt eine dosisabhängige, nicht kompetitive Hemmung der alpha- und betaadrenergen Aktivitäten. Hämodynamisch äußert sich dies in einer koronar- und gefäßdilatato­rischen Wirkung und ebenso in einer Verbesserung der Sauerstoffbilanz.

Amiodaronhydrochlo­rid weist bei oraler Gabe keinen signifikant negativ inotropen Effekt auf.

Bei i.v.-Gabe kann es hauptsächlich nach Injektion zu einer Verminderung der Kontraktilität kommen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine kontrollierten Studien bei Kindern durchgeführt.

In den veröffentlichten Studien wurde die Unbedenklichkeit von Amiodaron bei 1.118 pädiatrischen Patienten mit unterschiedlichen Arrhythmien untersucht.

Die folgenden Dosierungen wurden in den klinischen Studien bei Kindern angewendet:

Oral:

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Amiodaron wird hauptsächlich über CYP3A4 und auch über CYP2C8 metabolisiert. Amiodaron und sein Metabolit, Desethylamiodaron, zeigen in vitro das Potenzial, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 und CYP2C8 zu hemmen. Amiodaron und Desethylamiodaron haben auch das Potenzial, einige Transporter, wie z. B. P-Glykoprotein und organische Kationen-Transporter (OCT2), zu hemmen (eine Studie zeigt eine 1,1 %ige

Erhöhung der Konzentration von Kreatinin, einem OCT2-Substrat). In vivo-Daten beschreiben eine Interaktion von Amiodaron und CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 und P-gp-Substraten.

Amiodaronhydrochlo­rid wird nach oraler Gabe zu 50 % im Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Nach Applikation einer einzelnen Dosis werden Plasmaspiegel nach 3–7 Stunden erreicht.

Die Anreicherung der Substanz an ihrem Wirkort bzw. die Aufsättigung des Myokardgewebes ist entscheidend für die therapeutische Wirksamkeit.

In Abhängigkeit von der Sättigungsdosierung sind therapeutische Wirkungen im Zeitraum von wenigen Tagen bis zu 2 Wochen zu erwarten.

Nach Injektion wird das Wirkmaximum nach 15 Minuten erreicht. Danach kommt es zu einer Umverteilung ins Gewebe und zu einem schnellen Abfall des Plasmaspiegels innerhalb von 4 Stunden.

Zur Aufsättigung der Gewebespeicher muss die Therapie intravenös oder oral weitergeführt werden.

Amiodaronhydrochlo­rid hat eine lange Halbwertszeit, die interindividuell zwischen 20 und 100 Tagen variiert.

Während der Aufsättigung kumuliert die Substanz insbesondere im Fettgewebe.

Der Steady State wird innerhalb eines Zeitraumes von einem bis zu mehreren Monaten erreicht.

Aufgrund dieser Charakteristika sollte die empfohlene Aufsättigungsdosis verabreicht werden, um eine schnelle Gewebesättigung zu erreichen, die Voraussetzung für die therapeutische Wirksamkeit ist.

Der Hauptausschei­dungsweg geht über die Leber und die Galle. 10 % der Substanz werden renal ausgeschieden.

Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung kann niereninsuffi­zienten Patienten die übliche Dosis verabreicht werden.

Nach Absetzen wird Amiodaronhydrochlo­rid noch über mehrere Monate ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine kontrollierten Studien bei Kindern durchgeführt.

In den begrenzten, veröffentlichten Daten, die für pädiatrische Patienten verfügbar sind, wurde kein Unterschied zu Erwachsenen festgestellt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Amiodaronhydrochlo­rid scheint relativ niedrig zu sein, und die LD50-Werte liegen über 3 g/kg KG. Klinische Symptome waren beim Hund Erbrechen, bei Nagern ZNS-Effekte (Sedation, Tremor, Krämpfe, Atemstörungen).

Chronische Toxizität/sub­chronische Toxizität

Im Rahmen der Untersuchungen zur chronischen Toxizität rief Amiodaronhydrochlo­rid bei Tieren ähnliche toxische Wirkungen wie beim Menschen hervor.

Amiodaronhydrochlo­rid rief Lungenschäden (Fibrosen, Phospholipidosen; bei Hamster, Ratte und Hund) sowie ZNS-Störungen (bei Ratten) hervor. Für die Auslösung von Lungenschäden scheinen oxidativer Stress und freie Radikale eine wichtige Rolle zu spielen. Ferner rief Amiodaronhydrochlo­rid bei Ratten Leberschäden hervor. Wirkungen von Amiodaron auf die Serumlipide können indirekt über Veränderungen der Plasmakonzentra­tionen von Schilddrüsenhor­monen hervorgerufen werden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Amiodaronhydrochlo­rid ist eine stark phototoxische Substanz. Es gibt Hinweise, dass in Gegenwart von Amiodaronhydrochlo­rid durch UV-Bestrahlung zytotoxisch wirkende freie Radikale gebildet werden. Dies kann nicht nur zu akuten phototoxischen Reaktionen führen, sondern auch zu Schädigungen von DNS (Photomutagenität) und nachfolgenden photokanzerogenen Wirkungen. Bisher wurden diese potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen von Amiodaronhydrochlo­rid nicht experimentell untersucht. Daher ist das photomutagene und photokarzinogene Potenzial von Amiodaron nicht bekannt.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstu­die an Ratten verursachte Amiodaron einen Anstieg follikulärer Schilddrüsentumoren (Adenome und/oder Karzinome) bei beiden Geschlechtern bei klinisch relevanter Exposition. Da die Befunde zur Mutagenität negativ waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome aber eine dosisabhängige follikuläre Schilddrüsenhy­perplasie beobachtet. Diese Effekte auf die Schilddrüse von Ratten und Mäusen beruhen höchstwahrsche­inlich auf der Wirkung von Amiodaron auf die Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhor­monen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist gering.

Reproduktionsto­xizität

Bei männlichen Patienten sind nach längerer Behandlung erhöhte Serumspiegel für LH und FSH gemessen worden, die auf testikuläre Dysfunktionen hindeuten.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Maisstärke

Povidon K25

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3   dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen!

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen mit 20, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.   inhaber der zulassung

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–3030

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

30089.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung

29.10.1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung

18.12.2002

10.    stand der information

Februar 2022