Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten

Amlo-Valsacor 10 mg/320 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 320 mg Vals-artan.

Amlo-Valsacor 10 mg/320 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 320 mg Vals-artan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten

Braune, bikonvexe, kapselförmige Filmtab-letten (Tablettenabmessungen: 16 mm x 8,5 mm, Dicke: 5,5 mm – 7,5 mm)

Amlo-Valsacor 10 mg/320 mg Filmtabletten

Bräunlich-gelbe, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit möglichen dunklen Fle-cken (Tablettenabmessungen: 16 mm x 8,5 mm, Dicke: 5,8 mm – 7,8 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Amlo-Valsacor wird als Substitutionsthera-pie bei Erwachsenen angewendet, deren Blutdruck durch Valsartan und Amlodipin derselben Dosis In Form getrennter Tablet-ten ausreichend kontrolliert ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Amlo-Va-lsacor beträgt 1 Tablette pro Tag.

Zur Initialtherapie ist die fixe Dosiskombi-nation nicht geeignet. Eine individuelle Do-siseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Amlodipin und Valsartan) ist vor dem Wechsel auf die Fixdosiskombination zu empfehlen.

Zur Vereinfachung können Patienten, die Valsartan und Amlodipin in Form getrennter Tabletten/Kapseln erhalten, auf Amlo-Va-lsacor mit der gleichen Dosierung wie in den Einzeltabletten umgestellt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpas-sung erforderlich. Amlodipin ist nicht dialy-sierbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Amlo-Valsacor ist bei Patienten mit schwe-ren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase be-trägt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan. Wegen der höheren Stärke von Valsartan wird Amlo-Valsacor für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstö-rungen ohne Cholestase nicht empfohlen. Es liegen keine Dosierungsempfehlungen für Amlodipin bei Patienten mit leichten bis mä-ßigen Leberfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Patienten werden die üblichen Dosisregime empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlo-Valsacor bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Es wird empfohlen, Amlo-Valsacor mit etwas Wasser einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirk-stoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 ge-nannten sonstigen Bestandteile.
• Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Le-berzirrhose oder Cholestase.
• Die gleichzeitige Anwendung von Amlo-Valsacor mit Aliskiren-haltigen Arznei-mitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nieren-funktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
• Zweites und drittes Schwangerschaftstri-mester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
• Schwere Hypotonie.
• Schock (einschließlich kardiogener Schock).
• Obstruktion des linksventrikulären Aus-flusstrakts (z. B. hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie und hochgradige Aor-tenstenose).
• Hämodynamisch instabile Herzinsuffizi-enz nach akutem Myokardinfarkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Am-lodipin bei einer hypertensiven Krise konn-ten noch nicht bestätigt werden.

Schwangerschaft

Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Au-ßer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erfor-derlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alter-native blutdrucksenkende Therapien umge-stellt werden, die ein bekanntes Sicherheits-profil in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs un-verzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit Natrium- und/oder Volumen-mangel

Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, wie solche, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen zu Beginn der Behandlung mit Valsartan zu einer symptomatischen Hy-potonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapie-beginn mit Valsartan z. B. durch eine Ver-ringerung der Dosis des Diuretikums ausge-glichen werden.

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kali-umpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder ande-ren Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel er-höhen (Heparin usw.), sollte mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kalium-spiegels erfolgen.

Nierenarterienstenose

Amlodipin/Valsartan sollte mit Vorsicht zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarte-rienstenose oder Arterienstenose einer Ein-zelniere angewendet werden, da sich Blut-Harnstoff und Serumkreatinin bei diesen Pa-tienten erhöhen können. Daher wird bei Pa-tienten, die mit Amlodipin/Valsartan behan-delt werden, eine Überwachung der Nieren-funktion empfohlen.

Nierentransplantation

Bisher gibt es keine Erfahrungen zur siche-ren Anwendung von Amlodipin/Valsartan bei Patienten, die vor kurzem eine Nieren-transplantation hatten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte erhöht; Dosisempfehlungen bestehen nicht.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase be-trägt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan. Wegen der höheren Stärke von Valsartan wird Amlo-Valsacor für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstö-rungen ohne Cholestase nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, billiä-rer Leberzirrhose oder Cholestase ist Amlo-Valsacor kontraindiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und dialsysepflichtigen Patien-ten gibt es gegenwärtig keine Erfahrung zur Sicherheit von Valsartan. Bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Amlodipin kann bei Patienten mit Nieren-funktionsstörungen in normaler Dosis ange-wendet werden. Änderungen der Amlodi-pinkonzentrationen im Plasma korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsein-schränkung. Amlodipin ist nicht dialysierbar (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronis-mus sollten nicht mit dem Angiotensin-II-Antagonisten Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System von der Primärerkrankung betroffen ist.

Angioödeme

Bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, wurde über Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege und/oder Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge bewirken, berichtet. Bei einigen dieser Patienten traten Angioödeme schon vorher unter anderen Arzneimitteln, einschließlich ACE-Hemmern, auf. Amlodi-pin/Valsartan sollte bei Patienten, die An-gioödeme entwickeln, sofort abgesetzt und darf nicht erneut verabreicht werden.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Vals-artan behandelt wurden, wurde über intesti-nale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauch-schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durch-fall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales An-gioödem diagnostiziert wird, sollte Vals-artan abgesetzt und eine angemessene Über-wachung eingeleitet werden, bis die Symp-tome vollständig verschwunden sind.

Herzinsuffizienz/Post-Myokard-Infarkt

Als Folge der Hemmung des Renin-Angio-tensin-Aldosteron-Systems können bei ent-sprechend veranlagten Personen Verände-rungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizi-enz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, war die Behandlung mit ACE-Hemmern und Angi-otensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) akutem Nierenversagen und/oder Tod ver-bunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Va-lsartan berichtet. Die Evaluierung von Pati-enten mit Herzinsuffizienz oder Post-Myo-kard-Infarkt sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion beinhalten.

In einer placebokontrollierten Langzeitstu-die (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patien-ten mit einer nicht ischämischen Herzinsuf-fizienz nach NYHA III und IV (Klassifizie-rung nach der New York Heart Association) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme verbun-den, obwohl es im Vergleich zu Placebo kei-nen signifikanten Unterschied in der Häufig-keit der Verschlechterung der Herzinsuffizi-enz gab.

Calciumkanalblocker, einschließlich Am-lodipin, sollten bei Patienten mit dekompen-sierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht ange-wendet werden, da sie das Risiko zukünfti-ger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Aorten- und Mitralklappenstenose

Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Mitralklappenstenose bzw. signifikanter Aortenstenose, die nicht hoch-gradig ist, besondere Vorsicht angebracht.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al-dosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliski-ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliä-mie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversa-gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektro-lytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit dia-betischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Amlo-Valsacor wurde bei keiner anderen Patientenpopulation außer Hypertonikern untersucht.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Wechselwirkungen, die auf die Kombina-tion zurückzuführen sind

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Amlodi-pin/Valsartan und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen

Andere Antihypertensiva

Häufig verwendete Antihypertensiva (z.B. Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Arz-neimittel, die hypotensive Nebenwirkungen haben können (z.B. trizyklische Antidepres-siva, Alpha-Blocker zur Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie), können die blutdrucksenkende Wirkung der Kombina-tion verstärken.

Wechselwirkungen, die auf Amlodipin zu-rückzuführen sind

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Die Anwendung von Amlodipin mit Grape-fruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfoh-len, da die Bioverfügbarkeit bei einigen Pa-tienten erhöht sein kann, was zu erhöhten blutdrucksenkenden Effekten führt.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodi-pin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-An-timykotika, Makroliden wie z. B. Erythro-mycin oder Clarithromycin, Verapamil oder

Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhö-hung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen dieser geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausge-prägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung not-wendig werden.

CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekann-ten CYP3A4-Induktoren kann es zu unter-schiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck über-wacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum per-foratum]).

Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Do-sierungen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin resultierte in einer 77%igen Er-höhung der Exposition von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Es wird empfohlen die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich bei Patienten, die Amlodipin er-halten, zu reduzieren.

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wird nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkol-laps in Verbindung mit Hyperkaliämie beo-bachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risi-kos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die emp-fänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Tacrolimus

Es besteht das Risiko eines erhöhten Ta-crolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Gabe mit Amlodipin. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei der Ver-abreichung von Amlodipin an einen Patien-ten unter Tacrolimusbehandlung der Ta-crolimusspiegel im Blut überwacht und die Tacrolimusdosis gegebenenfalls angepasst werden.

mTOR(mechanistic Target of Rapamycin)- Inhibitoren

mTOR-Inhibitoren wie z. B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhi-bitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen

Andere

In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin.

Wechselwirkungen, die auf Valsartan zu-rückzuführen sind

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum-Li-thium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Inhibitoren des Angioten-sin-konvertierenden Enzyms oder Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließ-lich Valsartan, berichtet. Deshalb wird eine sorgfältige Überwachung der Serum-Li-thium-Konzentration bei gleichzeitiger An-wendung empfohlen. Wird auch ein Diureti-kum angewendet, kann möglicherweise das Risiko einer Lithium-Toxizität mit Amlodi-pin/Valsartan weiter erhöht sein.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräpa-rate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und an-dere Mittel, die den Kaliumspiegel erhöhen können

Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspie-gel beeinflusst, in Kombination mit Vals-artan verordnet wird, ist eine Überwachung des Kalium-Plasmaspiegels angezeigt.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von

Nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich se-lektiver COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiver NSAIDs

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleich-zeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöh-ten Risiko einer Nierenfunktionsverschlech-terung und zu einem Anstieg des Serumka-liums führen. Eine Überwachung der Nie-renfunktion wird daher zu Beginn der Be-gleittherapie empfohlen. Die Patienten soll-ten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Inhibitoren der Uptake-Transporter (Rifam-picin, Ciclosporin) oder Efflux-Transporter (Ritonavir)

Die Ergebnisse einer In-Vitro-Studie mit hu-manem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1 und des he-patischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (Rifampicin, Ciclospo-rin) oder des Efflux-Transporters (Ritona-vir) kann die systemische Valsartan-Exposi-tion erhöhen. Beim Beginn oder Ende der gleichzeitigen Behandlung mit derartigen Arzneimitteln sollte eine angemessene Be-treuung erfolgen.

Duale RAAS-Blockade mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARBs), ACE-Hemmern oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hy-potonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Andere

Bei Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittel-wechselwirkungen mit den folgenden Arz-neistoffen beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Gliben-clamid.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt werden. In tierexperimentellen Stu-dien wurde bei hohen Dosen eine Reproduk-tionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus be-dingt.

Valsartan

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird wäh-rend des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wäh-rend des zweiten und dritten Schwanger-schaftstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Datenlage hinsicht-lich eines teratogenen Risikos nach Exposi-tion gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht schlüssig. Eine geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine kontrollierten epi-demiologischen Daten zum Risiko durch Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erfor-derlich gehalten wird, sollten Patientinnen die eine Schwangerschaft planen auf alter-native blutdrucksenkende Therapien umge-stellt werden, die ein bekanntes Sicherheits-profil in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs un-verzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition gegen-über AIIRAs während des zweiten und drit-ten Schwangerschaftstrimesters beim Men-schen eine toxische Wirkung auf den Fötus (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oli-gohydramnie, Verzögerung der Ossifikation des Schädels) und das Neugeborene (Nie-renversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe Abschnitt 5.3).

Falls eine Exposition gegenüber AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester er-folgt sein sollte, wird eine Ultraschallunter-suchung der Nierenfunktion und des Schä-dels empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter AIIRAs einge-nommen haben, sollten eng auf eine Hypo-tonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Amlodipin geht beim Menschen in die Mut-termilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswir-kungen auf Säuglinge hat. Es sind keine In-formationen über die Anwendung von Vals-artan während der Stillzeit verfügbar, des-halb wird Amlo-Valsacor während der Still-zeit nicht empfohlen. Stattdessen sind alter-native Therapien mit besser bekanntem Si-cherheitsprofil vorzuziehen, insbesondere wenn ein Neugeborenes oder eine Frühge-burt gestillt wird.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Studien mit Am-lodipin/Valsartan zur Fertilität vor.

Valsartan

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männli-chen oder weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-fache der empfohlenen Maximaldosis beim Men-schen auf mg/m²-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumka-nalblockern behandelt worden waren, wur-den reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, die Amlodipin/Valsartan einneh-men und Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen sollten beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön-nen.

Amlodipin kann einen geringen oder mäßig ausgeprägten Einfluss auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten, die Amlodi-pin/Valsartan einnehmen und ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen sollten be-achten, dass gelegentlich Schwindel, Kopf-schmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit auftre-ten können und die Reaktionsfähigkeit be-einträchtigt sein kann.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Amlodipin/Vals-artan wurde in fünf kontrollierten klinischen Studien an 5.175 Patienten, von denen 2.613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin er-hielten, untersucht. Die folgenden Neben-wirkungen wurden als die häufigsten, die wichtigsten oder schwersten befunden: Nasopharyngitis, Grippe, Überempfindlich-keit, Kopfschmerzen, Synkopen, orthostati-sche Hypotonie, Ödeme, eindrückbare Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie und Flush mit Wärmegefühl.

Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach der Häufig-keit ihres Auftretens geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegent-lich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver-fügbaren Daten nicht abschätzbar).

* meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Zusätzliche Information zur Kombination

Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei Patienten unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als bei Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:

Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen, betrug unter der Amlodipin/Vals-artan-Kombination 5,1%.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei-mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Zu Überdosierungen mit Amlodipin/Vals-artan liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptom einer Überdosie-rung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel, Be-wusstseinseinschränkung, Kreislaufversa-gen und/oder Schock. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peri-pherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistie-rende systemische Hypotonie bis hin zu

Schock mit tödlichem Ausgang wurde be-schrieben.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodi-pin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzö-gert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erfor-derlich macht. Frühzeitige Wiederbele-bungsmaßnahmen (einschließlich Flüssig-keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblu-tung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Behandlung

Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Frei-willigen die Gabe von Aktivkohle unmittel-bar oder bis zu zwei Stunden nach der Ein-nahme von Amlodipin die Resorption von Amlodipin deutlich verringert. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Über-dosierung mit Amlodipin/Valsartan erfor-dert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschließlich engma-schiger Überwachung von Herz- und Lun-genfunktion, Hochlagerung der Extremitä-ten und Beachtung des zirkulierenden Flüs-sigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilf-reich sein, sofern keine Kontraindikation ge-gen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Calcium-Gluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanalblo-ckade von Nutzen sein.

Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan oder Amlodipin über Hämodialyse entfernt wer-den können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Sys-tem; Angiotensin-II-Antagonisten und Cal-ciumkanalblocker, ATC-Code: C09DB01

Amlodipin

Wirkmechanismus

Die Amlodipin-Komponente von Amlodi-pin/Valsartan hemmt den transmembranö-sen Einstrom von Calciumionen in Herz-muskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Am-lodipin beruht auf einem direkt relaxieren-den Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, der zu einer Erniedrigung des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des lang-samen Wirkungseintritts, ist bei Amlodipin-gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patien-ten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkung des Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten Veränderung der Herzfre-quenz noch der Plasma-Katecholamin-Spie-gel.

Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Pa-tienten korrelieren die Plasmakonzentratio-nen mit der Wirkung.

Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder Proteinurie auszulösen.

Wie bei anderen Calciumkanalblockern ha-ben hämodynamische Messungen der Herz-funktion in Ruhe und während Belastung (oder Training) bei mit Amlodipin behan-delten Patienten mit normaler ventikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügi-gen Anstieg des Herzindex ohne signifi-kante Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolische Drucks oder Volumens gezeigt. In hämodynami-schen Studien zeigte Amlodipin im thera-peutischen Dosisbereich keine negativ inot-ropen Effekte bei gesunden Tieren und Men-schen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein Beta-Blocker gegeben wurde.

Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunk-tion noch die atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit Beta-Blockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris ge-geben wurde, wurden keine nachteiligen Wirkungen auf elektrokardiographische Pa-rameter beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurde eine „Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)“ genannte randomisierte, doppelblinde Morbiditäts-Mortalitäts-Stu-die zum Vergleich neuerer Therapieregime durchgeführt: Amlodipin 2,5-10 mg/Tag (Calciumkanalblocker) oder Lisinopril 10-40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) als First-Line-Therapien im Vergleich zum Regime mit dem Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon 12,5-25 mg/Tag bei leichter bis mittlerer Hypertonie.

Insgesamt 33.357 hypertensive Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter wurden rand-omisiert und über durchschnittlich 4,9 Jahre nachverfolgt. Die Patienten hatten mindes-tens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich My-okardinfarkt oder Schlaganfall in der Anam-nese (>6 Monate vor Einschluss in die Stu-die) oder Dokumentation anderer athero-sklerotischer Herzerkrankungen (insgesamt 51,5%), Typ-2-Diabetes (36,1%), HDL-Cholesterin <35 mg/dl oder <0,906 mmol/l (11,6%), mittels Elektrokardiogramm oder Elektrokardiographie diagnostizierte Links-herzhypertrophie (20,9%) oder waren aktive Zigarettenraucher (21,9%).

Primärer kombinierter Endpunkt waren töd-lich verlaufende koronare Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied beim pri-mären Endpunkt zwischen der Amlodipin- und der Chlorthalidon-basierten Therapie: Risk Ratio (RR) 0,98, 95% KI (0,90-1,07) p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Inzidenz der Herzinsuffizienz (Be-standteil des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe signi-fikant höher als in der Chlorthalidon-Gruppe (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%-KI [1,25-1,52] p<0,001). Allerdings gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamt-mortalität zwischen der Amlodipin- und der Chlorthalidon-basierten Therapie RR 0,96, 95%-KI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Wirkmechanismus

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt spezifisch auf den Re-zeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angio-tensin II in Folge der AT₁-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT₂-Rezeptor, der die Wirkung des AT₁-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle a-gonistische Wirkung auf den AT₁-Rezeptor aus und besitzt eine vielfach (ca. 20.000-fa-che) höhere Affinität für den AT₁-Rezeptor als für den AT₂-Rezeptor.

Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I zu An-giotensin II umwandelt und Bradykinin ab-baut. Weil kein Effekt auf ACE vorhanden ist und somit keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P stattfindet, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten mit Husten verbunden sind. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wur-den, signifikant geringer (p <0,05) als bei

Patienten, die mit einem ACE-Hemmer be-handelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zu-vor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter ei-nem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und un-ter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Pati-enten zu Husten (p <0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezep-toren oder Ionenkanäle mit bekannter Be-deutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksen-kung, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflus-sen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihy-pertensive Wirkung innerhalb von 2 Stun-den nach Verabreichung einer oralen Einzel-dosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Ein-nahme über 24 Stunden an. Die maximale Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Anwendung mit allen Dosierungen im All-gemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Plötzliches Absetzen von Valsartan wurde bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel-misartan Alone and in combination with Ra-mipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes]) wurde die gleichzei-tige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem ARB untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati-enten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor-geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa-thie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kar-diovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliä-mie, akute Nierenschädigung und/oder Hy-potonie im Vergleich zur Monotherapie be-obachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und ARBs übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und ARBs bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder ARB bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende uner-wünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypo-tonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Linearität

Amlodipin und Valsartan zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Amlodipin/Valsartan

Nach oraler Einnahme von Amlodipin/Vals-artan werden Plasma-Spitzenspiegel von Valsartan und Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß der Resorption von Amlodipin/Valsartan sind äquivalent zur Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten eingenommen werden.

Amlodipin

Resorption: Nach oraler Einnahme thera-peutischer Dosen von Amlodipin alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfüg-barkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodi-pin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.

Biotransformation: Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inakti-ven Metaboliten abgebaut.

Elimination: Die Elimination von Amlodi-pin erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel wer-den nach kontinuierlicher Gabe über 7-8 Tage erreicht. 10% des ursprünglichen Am-lodipin werden als unveränderte Substanz und 60% als Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.

Valsartan

Resorption: Nach oraler Einnahme von Va-lsartan alleine werden Plasma-Spitzenspie-gel nach 2-4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan be-trägt 23%. Nahrung verringert die Exposi-tion (gemessen als AUC) gegenüber Vals-artan um ca. 40% und den Plasma-Spitzen-spiegel (Cmax) um ca. 50%. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Ver-ringerung der AUC ist jedoch nicht von ei-ner klinisch signifikanten Verringerung der Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daher entweder mit oder ohne Nahrung eingenom-men werden.

Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady-State etwa 17 l. Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Ge-webe verteilt wird. Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Se-rumalbumin, gebunden.

Biotransformation: Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und le-diglich 20% der Dosis werden in Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Meta-bolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination: Valsartan zeigt eine multiexpo-nentielle Abbaukinetik (t½α <1 Stunde und t½ß ungefähr 9 Stunden). Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83% der Dosis) und den Urin (ca. 13% der Dosis) als unveränderte Substanz ausgeschieden.

Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr 30% der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Vals-artan beträgt 6 Stunden.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Population (Alter unter 18 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten sind keine phar-makokinetischen Daten verfügbar.

Ältere (65 Jahre oder älter)

Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spit-zenspiegel von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodi-pin abzunehmen. Dies führt zu einer Zu-nahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit. Die mitt-lere systemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70% höher als bei jün-geren, deshalb ist bei Dosiserhöhungen Vor-sicht geboten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst. Wie bei einer Sub-stanz, bei der die renale Clearance lediglich 30% der gesamten Plasma-Clearance aus-macht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der syste-mischen Exposition von Valsartan gefun-den.

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patien-ten mit eingeschränkter Leberfunktion lie-gen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunk-tion ist die Clearance von Amlodipin verrin-gert. Dies führt zu einer um etwa 40-60% er-höhten AUC. Im Durchschnitt ist die Expo-sition (gemessen als AUC) gegenüber Vals-artan bei Patienten mit leichter bis mittel-schwerer chronischer Lebererkrankung dop-pelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen (angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und Gewicht). Amlo-Valsacor ist kontraindiziert bei Patienten mit Leberinsuffizienz, biliäre Leberzirrhose oder Cholestase und wird nicht empfohlen für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen ohne Cholestase (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Amlodipin/Valsartan

Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglicher klinischer Relevanz wurden in Tierstudien beobachtet:

Histopathologische Anzeichen einer Ent-zündung des Drüsenmagens wurden bei männlichen Ratten bei einer im Vergleich zur klinischen Anwendung von 160 mg Va-lsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 1,9-fachen (Valsartan) bzw. 2,6-fachen (Am-lodipin) Exposition beobachtet. Bei höheren Expositionen wurden bei Männchen und Weibchen Ulzerationen und Erosionen der Magenschleimhaut beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- bis 11,0-fache Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).

Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer Schweregrad renal tubulärer Basophilie/Hy-alinisierung, Dilatation und Harnzylinder-bildung sowie interstitiell lymphozytärer Entzündung und medialer Arteriolenhyper-trophie wurden bei 8 bis 13-facher (Vals-artan) und 7 bis 8-facher (Amlodipin) Expo-sition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beo-bachtet (8,5 bis 11-fache Exposition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).

In einer Studie zur embryofetalen Entwick-lung bei Ratten wurden eine erhöhte Inzi-denz von Uretererweiterung, Missbildung der Sternebrae und nicht ossifizierter Zehen-glieder der Vorderpfoten bei im Vergleich zu 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 12-facher (Valsartan) bzw. 10-fa-cher (Amlodipin) klinischer Exposition beo-bachtet. Eine Uretererweiterung wurde auch in der der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (12-fache Exposition im Ver-gleich zu einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).

In dieser Studie gab es nur geringfügige Hinweise auf eine toxische Wirkung auf die Muttertiere (geringfügige Reduktion des Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis zu dem kein Einfluss auf die Entwicklung beo-bachtet werden konnte (no observed effect level), betrug das 3-fache (Valsartan) bzw. 4-fache (Amlodipin) der klinischen Exposi-tion (basierend auf der AUC).

Für die einzelnen Wirkstoffe gibt es keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Kanzerogenität.

Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wur-den bei Ratten und Mäusen bei Dosierun-gen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Ge-burtstermins, eine Verlängerung des Ge-burtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behan-delten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weib-chen: 14 Tage vor der Paarung). In einer an-deren Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Ab-nahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maxi-mal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arznei-mittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Pa-tienten

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklini-schen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxi-sche Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugepe-riode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer ver-zögerten Entwicklung (Ohrmuschelent-wicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Do-sis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schwe-ren Patienten aus).

In präklinischen Sicherheitsstudien verur-sachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzie-rung des roten Blutzellbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderun-gen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Blut-Harnstoff-Stickstoff, tu-buläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verab-reichten Dosen (200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6- bis 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Do-sis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schwe-ren Patienten aus).

Bei Marmosetten wurden bei vergleichbaren Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Ver-änderungen insbesondere in der Niere beo-bachtet. Es entwickelten sich Nephropathien einschließlich eines Anstieges von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der renalen juxtaglome-rulären Zellen wurde in beiden Spezies beo-bachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Marmosetten, sind auf die pharmako-logische Wirkung einer verlängerten Hypo-tonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen bei Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtag-lomerulären Zellen keine Bedeutung zu ha-ben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Croscarmellose-Natrium

Povidon K25

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3000

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172) – nur in 5 mg/320 mg Tabletten

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Folie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 100 Tabletten, in einer Falt-schachtel.

Perforierte Einzeldosisblisterpackung (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Folie): 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Tabletten, in ei-ner Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten: 2201175.00.00

Amlo-Valsacor 10 mg/320 mg Filmtablet-ten: 2201176.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

1. 20. Mai 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung:

1. 02. Oktober 2023

10. STAND DER INFORMATION

März 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig