Amlodipin HEXAL 5 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Amlodipin HEXAL 5 mg Tabletten

Amlodipin HEXAL 7,5 mg Tabletten

Amlodipin HEXAL 10 mg Tabletten

Amlodipinbesilat

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Amlodipin HEXAL 5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 5 mg Amlodipin (als Besilat).

Amlodipin HEXAL 7,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 7,5 mg Amlodipin (als Besilat).

Amlodipin HEXAL 10 mg Tabletten

1 Tablette enthält 10 mg Amlodipin (als Besilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Tablette

Amlodipin HEXAL 5 mg Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, oblonge Tablette mit abgeschrägten Kanten, Bruchkerbe auf einer Seite und Prägung „5“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Amlodipin HEXAL 7,5 mg Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, oblonge Tablette mit abgeschrägten Kanten, 2 Bruchkerben auf einer Seite und Prägung „7,5“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in 3 gleiche Dosen geteilt werden.

Amlodipin HEXAL 10 mg Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, oblonge Tablette mit abgeschrägten Kanten, Bruchkerbe auf einer Seite und Prägung „10“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Hypertonie chronisch stabile Angina pectoris vasospastische (Prinzmetal-) Angina

4.2    dosierung und art der anwendung

Erwachsene

Sowohl für Hypertonie als für Angina pectoris beträgt die übliche Dosis 5 mg Amlodipin 1-mal täglich. Diese Dosis kann je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten auf maximal 10 mg erhöht werden.

Bei Patienten mit Hypertonie wurde Amlodipin zusammen mit einem Thiazid-Diuretikum, einem Alphablocker, einem Betablocker oder einem ACE-Hemmer angewendet. Bei Angina pectoris kann Amlodipin als Monotherapie gegeben werden oder aber auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Angina pectoris bei den Patienten, deren Angina pectoris auf Nitrate und/oder eine angemessene Betablocker-Dosis nicht angesprochen hatte.

Bei Begleittherapie mit Thiazid-Diuretika, Betablockern oder ACE-Hemmern ist keine Dosisanpassung von Amlodipin nötig.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit Hypertonie im Alter von 6–17 Jahren

Die empfohlene antihypertensive, orale Dosis bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6–17 Jahren beträgt 2,5 mg 1-mal täglich als Startdosis, die bis 5 mg 1-mal täglich gesteigert werden kann, sollte das Blutdruckziel nach 4 Wochen nicht erreicht sein. Dosierungen von mehr als 5 mg täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder unter 6 Jahren

Es liegen keine Daten vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ähnliche Amlodipin-Dosen werden von älteren und jüngeren Patienten gleich gut vertragen. Bei älteren Patienten wird daher die übliche Dosierung empfohlen, eine Dosiserhöhung sollte jedoch vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Zwischen dem Grad der Niereninsuffizienz und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation, sodass die üblichen Dosierungen empfohlen werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen liegen keine Dosierungsempfeh­lungen vor; deshalb sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt und am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen wurde die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht untersucht. Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen sollte mit der niedrigsten Amlodipindosis begonnen und langsam titriert werden.

Tablette zum Einnehmen

4.3    gegenanzeigen

Amlodipin HEXAL darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontro­llierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können eine langsame Dosistitration sowie eine engmaschige Überwachung notwendig sein.

Bei älteren Patienten sollte die Dosierung mit Vorsicht erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Amlodipin kann bei derartigen Patienten in üblichen Dosierungen angewendet werden. Zwischen dem Grad der Nierendysfunktion und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition mit einem daraus resultierenden erhöhtem Hypotonierisiko führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum ]).

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie­Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalbloc­kern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die Blutdrucksenkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut, der pharmakokinetische Mechanismus dieser Wechselwirkung ist jedoch nicht vollständig geklärt. Um die Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimusdosis angepasst werden.

mTOR(mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren

mTOR-Inhibitoren, wie z. B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.

Ciclosporin

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Ciclosporin und Amlodipin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplan­tation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkon­zentrationen (durchschnittlich 0%-40%) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplan­tation sollte unter Anwendung von Amlodipin eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Simvastatin

Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition. Bei Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu beschränken.

In klinischen Wechselwirkun­gsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealter­nativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3–7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Bei der Entscheidung, entweder weiterzustillen/ab­zustillen oder die Behandlung mit Amlodipin fortzusetzen/ab­zusetzen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Amlodipin für die Mutter zu berücksichtigen.

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Amlodipin kann geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Behandlung sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellun­gen, Ödeme und Müdigkeit.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Amlodipin mit diesen Häufigkeiten beobachtet und berichtet: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr selten

Leukozytopenie

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten

allergische Reaktionen

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Sehr selten

Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Depression

Stimmungsschwan­kungen (einschließlich Angst) Schlaflosigkeit

Selten

Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Schläfrigkeit

Schwindel

Kopfschmerzen (insbesondere zu Beginn der

Behandlung)

Gelegentlich

Tremor

Geschmacksverände­rungen

Synkope

Hypästhesie

Parästhesie

Sehr selten

erhöhter Muskeltonus periphere Neuropathie

Nicht bekannt

extrapyramidale Erkrankung

Augenerkrankungen

Häufig

Sehstörungen (einschließlich Diplopie)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig

Palpitationen

Gelegentlich

Arrhythmien (einschließlich Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie und Vorhofflimmern)

Sehr selten

Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hautrötung mit Wärmegefühl

Gelegentlich

hypotone Kreislaufreaktionen

Sehr selten

Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe

Gelegentlich

Rhinitis Husten

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Häufig

Bauchschmerzen

Übelkeit

Dyspepsie

veränderte Darmentleerun­gsgewohnheiten

(einschließlich Durchfall und Verstopfung)

Gelegentlich

Erbrechen

Mundtrockenheit

Sehr selten

Pankreatitis

Gastritis

Gingivahyperplasie

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten

Hepatitis

Ikterus

Anstieg hepatischer Enzyme*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich

Alopezie

Purpura

Hautverfärbungen vermehrtes Schwitzen

Pruritus

Ausschlag

Exanthem

Urtikaria

Sehr selten

Angioödem

Erythema multiforme exfoliative Dermatitis

Stevens-Johnson-Syndrom

Quincke-Ödem

Lichtempfindlichke­it

Nicht bekannt

toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkran­kungen

Häufig

Knöchelschwellungen Muskelkrämpfe

Gelegentlich

Arthralgien

Myalgien

Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Störungen beim Wasserlassen

Nykturie

erhöhte Miktionsfrequenz

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Impotenz

Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Ödeme

Häufig

Müdigkeit Schwächegefühl

Gelegentlich

Thoraxschmerzen Schmerzen Unwohlsein

Untersuchungen

Gelegentlich

Gewicht erhöht

Gewicht erniedrigt

* meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen beim Menschen sind begrenzt.

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24–48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebun­gsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüber­schuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des HerzKreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Kontrolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der CalciumkanalBloc­kade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Anwendung von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wurde.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Calciumkanalbloc­ker, selektive Calciumkanalbloc­ker, überwiegend vasoaktiv ATC-Code: C08CA01

Amlodipin ist ein Calcium-Antagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle;

Calciumkanalbloc­ker). Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende 2 Wirkungen:

1. Periphere Arteriolen werden erweitert. Damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

2. Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffver­sorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt die 1-mal tägliche Gabe zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die 1-mal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

In einer unabhängigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Multizenterstudie mit 1.997 Patienten (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis – CAMELOT) wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit überprüft. Über 2 Jahre wurden von diesen Patienten 663 mit 5–10 mg Amlodipin behandelt, 673 Patienten wurden mit 10–20 mg Enalapril behandelt und 655 Patienten erhielten Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablockern, Diuretika oder Acetylsalicylsäure. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter der Behandlung mit Amlodipin zu weniger Krankenhausein­weisungen wegen Angina pectoris und Revaskularisi­erungsmaßnahmen kom­mt.

Tabelle 1: Häufigkeit signifikanter klinischer Ergebnisse in CAMELOT

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II-IV) zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Belastungsstudien keine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit linksventrikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.

Eine placebokontro­llierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III-IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigte, dass Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität- und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.

In einer anschließenden, langfristigen und placebokontro­llierten Studie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): täglich 2,5–10 mg Amlodipin (Calciumkanal­blocker) oder täglich 10–40 mg Lisinopril (ACEHemmer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiazid-Diuretikum Chlortalidon (12,5–25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hyperto­niepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95 %-KI 0,90–1,07; p = 0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; RR 1,38; 95 %-KI 1,25–1,52; p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Unterschiede (RR 0,96; 95 %-KI 0,89–1,02; p = 0,20).

In einer Studie, die 268 Kinder im Alter von 6–17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie einschloss, zeigte der Vergleich einer 2,5 mg-Dosis und einer 5,0 mg-Dosis Amlodipin mit Placebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungen war nicht statistisch signifikant.

Die Langzeiteffekte von Amlodipin auf das Wachstum, die Pubertät und die generelle Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirkung von Amlodipin bei einer Behandlung in der Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist ebenfalls nicht bekannt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen nach 6–12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64–80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35–50 Stunden und ermöglicht eine 1-mal tägliche Dosierung.

Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Es wurde eine Studie zur Populationskinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6–12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13–17 Jahren) durchgeführt, die Amlodipin zwischen 1,25 mg und 20 mg entweder 1-mal oder 2-mal täglich erhielten. Bei den Kindern von 6–12 Jahren und bei den Jugendlichen von 13–17 Jahren betrug die durchschnittliche orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei den männlichen Personen und 16,4 bzw. 21,3 l/h bei den weiblichen Personen. Es wurde eine große Expositionsva­riabilität zwischen den einzelnen Personen beobachtet. Die berichteten Daten bei Kindern unter 6 Jahren sind begrenzt.

Ältere Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentra­tionen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40–60 % erhöhten AUC führt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem ChromosomenNiveau.

* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Calciumhydrogen­phosphat Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Blisterpackungen

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

HDPE-Flaschen

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt der behältnisse

Die Tabletten sind in Alu/PVC-Blister oder Alu/OPA/Alu/PVC-Blister und in einer Faltschachtel oder in HDPE-Flaschen mit Schraubverschluss (manipulation­ssicher) verpackt.

Blisterpackungen

Alu/PVC-Blister oder Alu/OPA/Alu/PVC-Blister

Amlodipin HEXAL 5 mg / –10 mg Tabletten

Packungen mit 20, 50, 98 und 100 Tabletten

Amlodipin HEXAL 7,5 mg Tabletten Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten

HDPE-Flaschen

HDPE-Flaschen mit 100 und 250 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

Amlodipin HEXAL 5 mg Tabletten

66343.00.00

Amlodipin HEXAL 7,5 mg Tabletten

66344.00.00

Amlodipin HEXAL 10 mg Tabletten 66345.00.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen:

09. März 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

05. April 2011

10.  stand der information

Juni 2022