Amoxicillin-ratiopharm comp. 125 TS - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS

Jeder ml der zubereiteten Suspension (entsprechend 0,09 g Pulver) enthält:

25 mg Amoxicillin, entsprechend 28,7 mg Amoxicillin-Trihydrat und 6,25 mg Clavulansäure, entsprechend 7,44 mg Kaliumclavulanat

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS

Jeder ml der zubereiteten Suspension (entsprechend 0,125 g Pulver) enthält:

50 mg Amoxicillin, entsprechend 57,4 mg Amoxicillin-Trihydrat und 12,5 mg Clavulansäure, entsprechend 14,9 mg Kaliumclavulanat

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

5 ml der gebrauchsfertigen Suspension erhalten

8,5 mg Aspartam

1,8 mg Zitronenaroma (enthält Glucose, Sorbitolsirup, Schwefeldioxid)

4,3 mg Pfirsich-Aprikosen-Aroma (enthält Glucose, Sorbitolsirup, Schwefeldioxid)

20,0 mg Orangenaroma (enthält Glucose, Benzylalkohol)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.  darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Cremefarbenes Pulver

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1)

Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich lokal ausbreitender Infektion

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosen werden jeweils als Gehalt an Amoxicillin/Cla­vulansäure angegeben, sofern nicht die Dosis eines Einzelbestandteils genannt wird.

Die Dosis von Amoxicillin/Cla­vulansäure, die zur Behandlung einer bestimmten Infektion ausgewählt wird, sollte folgendes berücksichtigen:

antibakteriellen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.4)

Der Gebrauch von alternativen Amoxicillin/Cla­vulansäure-Formulierungen (z. B. solchen, die höhere Dosen von Amoxicillin und/oder unterschiedliche Verhältnisse von Amoxicillin zu Clavulansäure bieten) sollte gegebenenfalls berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Für Erwachsene und Kinder ≥ 40 kg enthält diese Amoxicillin/Cla­vulansäure-Formulierung bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine tägliche Gesamtdosis von 1500 mg Amoxicillin/375 mg Clavulansäure. Für Kinder < 40 kg enthält diese Amoxicillin/Cla­vulansäure-Formulierung bei einer Anwendung, wie unten beschrieben, eine maximale tägliche Dosis von 2 400 mg Amoxicillin/600 mg Clavulansäure. Wenn eine höhere tägliche Dosis von Amoxicillin nötig ist, wird empfohlen, eine andere Amoxicillin/Cla­vulansäure-Formulierung auszuwählen, um die Gabe unnötig hoher täglicher Dosen von Clavulansäure zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Dauer der Behandlung sollte durch das Ansprechen des Patienten bestimmt werden. Einige Infektionen (z. B. Osteomyelitis) benötigen eine längere Behandlungsdauer. Die Behandlung sollte ohne Überprüfung 14 Tage nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich einer längerfristigen Behandlung).

Erwachsene und Kinder ≥ 40 kg

Einnahme von 3-mal täglich 500 mg/125 mg.

Kinder < 40 kg

20 mg/5 mg/kg/Tag bis 60 mg/15 mg/kg/Tag, aufgeteilt in drei Einzeldosen;

Kinder können mit Tabletten oder flüssigen Darreichungsformen behandelt werden. Kinder im Alter von 6 Jahren und jünger sollten vorzugsweise mit flüssigen Amoxicillin/Cla­vulansäure-Präparaten zum Einnehmen behandelt werden.

Es sind keine klinischen Daten zu Amoxicillin/Cla­vulansäure-4:1-Formulierungen in Dosen von mehr als 40 mg/10 mg je kg pro Tag bei Kindern unter 2 Jahren verfügbar.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung wird als nicht erforderlich betrachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Dosisanpassungen basieren auf der maximal empfohlenen Konzentration von Amoxicillin. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwachsene und Kinder ≥ 40 kg

Kinder < 40 kg

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Mit Vorsicht dosieren und die Leberfunktion regelmäßig kontrollieren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS ist zum Einnehmen bestimmt.

Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um eine mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeit so weit wie möglich zu reduzieren.

Die Behandlung kann gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der intravenösen Formulierung parenteral eingeleitet und mit einer oralen Formulierung fortgesetzt werden.

Nach dem ersten Öffnen des Schraubverschlusses sicherstellen, dass die Dichtungsmembran intakt und mit dem Flaschenrand fest verbunden ist. Nicht verwenden, wenn sie nicht intakt ist. Dieses Arzneimittel sollte nicht verwendet werden, wenn in der Flasche vor der Rekonstitution Klumpen des Pulvers sichtbar sind.

Vor Zubereitung der Suspension die Flasche schütteln, um das Pulver aufzulockern, die Membran vorsichtig und vollständig entfernen und entsorgen. Die Flasche mit Leitungswasser bis knapp unter die Markierung auf dem Etikett füllen und sofort kräftig schütteln. Danach Wasser exakt bis zur Markierung auf dem Etikett nachfüllen und nochmals kräftig schütteln.

Nach der Rekonstitution sollte das Produkt nicht verwendet werden, wenn die Farbe des rekonstituierten Produkts nicht cremefarben ist.

Die Flasche muss vor jeder Entnahme gut geschüttelt werden.

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS

100 ml der gebrauchsfertigen Suspension werden durch Zugabe von 95 ml Wasser zu 9,0 g Pulver erhalten.

Nach der Zubereitung ist die gebrauchsfertige Suspension cremefarben.

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS

100 ml der gebrauchsfertigen Suspension werden durch Zugabe von 90 ml Wasser zu 12,5 g Pulver erhalten.

Nach der Zubereitung ist die gebrauchsfertige Suspension cremefarben.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Penicilline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere allergische Sofortreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam-Antibiotikum (z. B. einem Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsges­chichte. Gelbsucht/Leber­funktionsstörung in der Krankheitsges­chichte, die durch Amoxicillin/Cla­vulansäure hervorgerufen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vor Beginn einer Behandlung mit Amoxicillin/Cla­vulansäure ist der Patient sorgfältig nach früheren Überempfindlichke­itsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika zu befragen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Penicillinen behandelt wurden, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich anaphylaktoider und schwerer kutaner Reaktionen) beschrieben. Überempfindlichke­itsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die einen Myokardinfarkt zur Folge haben kann (siehe Abschnitt 4.8). Personen mit einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Penicilline in der Vorgeschichte und atopische Personen tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen. Sollte es zu einer allergischen Reaktion kommen, muss die Therapie mit Amoxicillin/Cla­vulansäure beendet und eine geeignete Alternativ-Therapie begonnen werden.

Das arzneimittelbe­dingte Enterokolitis­syndrom (DIES) wurde hauptsächlich bei Kindern berichtet, die Amoxicillin/Cla­vulansäure erhalten haben (siehe Abschnitt 4.8). DIES ist eine allergische Reaktion mit dem Leitsymptom anhaltenden Erbrechens (1–4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels) bei einem Fehlen von allergischen Haut- oder Atemwegssymptomen. Weitere Symptome können Bauchschmerzen, Diarrhö, Hypotonie oder Leukozytose mit Neutrophilie sein. Es sind schwere Fälle inklusive einer Progression bis hin zum Schock aufgetreten.

In Fällen, in denen eine Infektion nachweislich durch Amoxicillin-empfindliche Erreger verursacht wird, sollte in Übereinstimmung mit den offiziellen Richtlinien ein Wechsel von einer Behandlung mit Amoxicillin/Cla­vulansäure zu einer Therapie mit Amoxicillin in Erwägung gezogen werden.

Diese Amoxicillin/Cla­vulansäure-Formulierung ist nicht für den Gebrauch geeignet, wenn ein hohes Risiko besteht, dass die vermuteten Erreger eine verringerte Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber Betalaktam-Antibiotika aufweisen, die nicht durch Betalaktamasen hervorgerufen wird. Dieses Präparat sollte nicht zur Behandlung von Penicillin-resistenten S. pneumoniae angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die hohe Dosen erhalten, können Krampfanfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Amoxicillin/Cla­vulansäure sollte bei Verdacht auf eine infektiöse Mononukleose vermieden werden, da es bei der Anwendung von Amoxicillin bei dieser Erkrankung zu einem masernartigen Hautausschlag kommen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol während einer Behandlung mit Amoxicillin kann die Wahrscheinlichkeit für allergische Hautreaktionen erhöhen.

Bei längerfristiger Anwendung kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Wachstum von unempfindlichen Erregern kommen.

Das Auftreten eines fieberhaften generalisierten Erythems, das mit Pustelbildung verbunden ist, zu Beginn der Behandlung kann ein Symptom eines akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktion erfordert ein Absetzen von Amoxicillin/Cla­vulansäure und ist eine Gegenanzeige für jegliche darauffolgende Gabe von Amoxicillin.

Amoxicillin/Cla­vulansäure sollte bei Patienten, bei denen nachweislich eine Einschränkung der Leberfunktion vorliegt, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.8).

Hepatische Ereignisse wurden vorwiegend bei männlichen Patienten und bei älteren Patienten beschrieben und können mit einer längerfristigen Behandlung einhergehen. Derartige Ereignisse wurden bei Kindern sehr selten beschrieben. In allen Populationen treten die Anzeichen und Symptome in der Regel während oder kurz nach der Behandlung auf, in einigen Fällen aber auch erst mehrere Wochen nach Behandlungsende. In der Regel sind diese Ereignisse reversibel.

Hepatische Ereignisse können schwerwiegend sein, in sehr seltenen Fällen wurde über Todesfälle berichtet. Diese betrafen fast immer Patienten mit schwerwiegender Grunderkrankung oder solche, die gleichzeitig Arzneimittel einnahmen, von denen bekannt ist, dass sie hepatische Nebenwirkungen verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei fast allen Antibiotika einschließlich Amoxicillin wurde über Fälle von Antibiotikaas­soziierter Kolitis berichtet, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, bei Patienten, bei denen es während oder nach Anwendung eines Antibiotikums zu Durchfall kommt, an diese Diagnose zu denken. Sollte eine Antibiotikaas­soziierte Kolitis auftreten, muss Amoxicillin/Cla­vulansäure sofort abgesetzt, ein Arzt aufgesucht und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.

Während einer längerfristigen Behandlung sollten die Organfunktionen, einschließlich Nieren-, Leber- und hämatopoetische Funktion, regelmäßig kontrolliert werden.

Bei mit Amoxicillin/Cla­vulansäure behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen über eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Verordnung von Antikoagulantien sind angemessene Kontrollen durchzuführen. Möglicherweise muss die Dosis von oralen Antikoagulantien angepasst werden, um den gewünschten Grad an Antikoagulation zu erzielen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis dem Schweregrad der Nierenfunktion­sstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit verminderter Harnausscheidung wurde in sehr seltenen Fällen eine Kristallurie (einschließlich akuter Nierenschädigung) beobachtet, und zwar vorwiegend unter einer parenteralen Therapie. Während der Anwendung hoher Amoxicillin-Dosen ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung zu achten, um das Risiko für eine AmoxicillinKris­tallurie zu verringern. Bei Patienten mit Blasenkatheter ist die Durchgängigkeit des Katheters regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Während der Behandlung mit Amoxicillin sollten bei der Glucose-Bestimmung im Urin stets enzymatische Methoden auf der Basis von Glucoseoxidasen verwendet werden, da nichtenzymatische Methoden falsch-positive Ergebnisse ergeben können.

Die in Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS enthaltene Clavulansäure kann eine unspezifische Bindung von IgG und Albumin an die Erythrozytenmembran verursachen, was ein falschpositives Ergebnis im Coombs-Test zur Folge haben kann.

Es gab Berichte über positive Versuchsergebnisse bei Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus -EIA-Tests bei Patienten, die Amoxicillin/Cla­vulansäure erhalten haben) und bei denen anschließend festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus -Infektion hatten. Von Kreuzreaktionen mit Polysacchariden und Polyfuranosen von nicht-Aspergillus -Spezies unter Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus- EIA-Tests wurde berichtet. Daher sollten positive Ergebnisse bei Patienten, die Amoxicillin/Cla­vulansäure erhalten, mit Vorsicht interpretiert werden und durch weitere diagnostische Methoden bestätigt werden.

Sonstige Bestandteile

Aspartam

Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointesti­naltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyse­produkte ist Phenylalanin. Es kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonuri­e (PKU).

Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium in 5 ml gebrauchsfertiger Suspension, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Glucose

Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sorbitol

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Schwefeldioxid

Kann selten schwere Überempfindlichke­itsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Benzylalkohol

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Große Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) darf das Arzneimittel aufgrund von Akkumulation nicht länger als eine Woche angewendet werden.

Benzylalkohol wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Atemproblemen (so genanntes „Gasping- Syndrom“) bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen („Gasping-Syndrom“) verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Sollte nicht bei Neugeborenen angewendet werden, außer auf Anraten eines Arztes.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Orale Antikoagulantien

Orale Antikoagulantien und Penicillin-Antibiotika finden breite Anwendung in der Praxis und es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen vor. Allerdings wurden in der Literatur Fälle von erhöhten Werten der International Normalised Ratio (INR) bei Patienten beschrieben, die mit Acenocoumarol oder Warfarin behandelt wurden und denen eine Behandlung mit Amoxicillin verordnet wurde. Wenn eine gemeinsame Anwendung notwendig ist, sollten zu Beginn und am Ende der Behandlung mit Amoxicillin die Prothrombinzeit oder der INR-Wert sorgfältig überwacht werden. Zusätzlich können Dosisanpassungen bei den oralen Antikoagulantien notwendig werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Methotrexat

Penicilline können die Ausscheidung von Methotrexat verringern und damit eine mögliche Erhöhung der Toxizität verursachen.

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid wird nicht empfohlen. Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Amoxicillin in der Niere. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann erhöhte und länger anhaltende Blutspiegel von Amoxicillin, aber nicht von Clavulansäure, zur Folge haben.

Mycophenolatmo­fetil

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten, wurde nach Beginn einer oralen Therapie mit Amoxicillin/Cla­vulansäure eine Reduktion der Talspiegel des aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA) um ca. 50 % berichtet. Die Veränderung der Talspiegel könnte möglicherweise die Veränderungen der Gesamt-MPA-Exposition nicht korrekt widerspiegeln. Daher sollte normalerweise und solange keine klinische Evidenz einer Dysfunktion des transplantierten Organs vorliegt, eine Änderung der Dosis von Mycophenolatmofetil nicht notwendig sein. Während der Kombinationsthe­rapie und für kurze Zeit nach der Antibiotikabe­handlung sollte jedoch eine engmaschige klinische Kontrolle erfolgen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Begrenzte Daten beim Menschen zur Verwendung von Amoxicillin/Cla­vulansäure während der Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern hin. In einer einzigen Studie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin/Cla­vulansäure mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einherging. Die Anwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält sie für unverzichtbar.

Stillzeit

Beide Substanzen gehen in die Muttermilch über (es ist nichts über die Auswirkungen von Clavulansäure auf den gestillten Säugling bekannt). Folglich sind Durchfall und eine Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen.

Amoxicillin/Cla­vulansäure sollte während der Stillzeit nur nach einer Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt verabreicht werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings kann es zu Nebenwirkungen (z. B. allergischen Reaktionen, Schwindel, Krampfanfällen) kommen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Die Nebenwirkungen von Amoxicillin/Cla­vulansäure aus klinischen Studien und aus Berichten nach Markteinführung sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen sortiert aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

11 In sehr seltenen Fällen wurde bei Kindern über oberflächliche Zahnverfärbungen berichtet. Eine gute Mundhygiene kann Zahnverfärbungen verhindern, da sich diese in der Regel beim Zähneputzen entfernen lassen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome und Anzeichen einer Überdosierung

Es kann zu gastrointestinalen Symptomen und zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kommen.

Es wurde eine Amoxicillin-Kristallurie beschrieben, die in einigen Fällen zu einer Niereninsuffizienz führte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Anwendung hoher Dosen kann es zu Krampfanfällen kommen.

Es wurde über eine Ausfällung von Amoxicillin in Blasenkathetern berichtet, und zwar insbesondere nach intravenöser Verabreichung hoher Dosen. Die Durchgängigkeit der Katheter ist regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung einer Intoxikation

Gastrointestinale Symptome können unter Beachtung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts symptomatisch behandelt werden.

Amoxicillin/Cla­vulansäure lässt sich mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inkl. Betalaktamase-Inhibitoren

ATC-Code: J01CR02

Wirkmechanismus

Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglycans notwendigen Enzyme (häufig Penicillin-bindende Proteine genannt, PBP) hemmt, welches ein integraler struktureller Bestandteil der Bakterienzellwand ist. Die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zur Zelllyse und zum Absterben führt.

Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden.

Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung aus.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (t > MHK) gilt als wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.

Resistenzmecha­nismen

Die zwei wichtigsten Resistenzmecha­nismen gegenüber Amoxicillin/Cla­vulansäure sin­d:

Impermeabilität der Bakterien oder Mechanismen von Effluxpumpen können bakterielle Resistenz, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, verursachen oder fördern.

EUCAST-Grenzwerte

Die MHK (minimale Hemmkonzentration)-Grenzwerte für Amoxicillin/Cla­vulansäure sind diejenigen des „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) (Version 13.0, 01.01.2023)“.

3) Die meisten Staphylokokken sind Penicillinase-Produzenten und einige sind Methicillinre­sistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Amoxicillin. Keine derzeit verfügbare Methode kann die Penicillinase-Produktion in allen Staphylokokken-Arten zuverlässig nachweisen.

4) Ampicillin-empfindlicher S. saprophyticus ist mecA -negativ und empfindlich gegenüber Amoxicillin (ohne oder mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor).

5) Aminopenicillin-Grenzwerte bei Enterokokken basieren auf intravenöser Verabreichung. Bei oraler Verabreichung sind die Grenzwerte nur für Harnwegsinfektionen relevant.

6) Bei E. faecalis ist die Empfindlichkeit gegenüber Amoxicillin (mit und ohne Beta-Lactamase-Inhibitor) der erwartete Phänotyp, während bei E. faecium eine Resistenz häufig ist. Isolate, die gegen Ampicillin resistent sind, können auch als resistent gegen Amoxicillin (mit oder ohne Inhibitor) angesehen werden. Bei E. faecalis , die sich im Disk Diffusionstest als resistent gegen Ampicillin erweisen, ist dies mit einem MHK-Test zu bestätigen.

7) Die Zugabe eines Beta-Lactamase-Inhibitors bringt keinen zusätzlichen klinischen Nutzen.

8) Die Empfindlichkeit der Streptokokken-Gruppen A, B, C und G gegenüber Penicilline wird aus der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

9) Benzylpenicillin (MHK oder Disk Diffusion) kann zum Screening auf Beta-LactamResistenz bei Streptokokken der Viridans-Gruppe verwendet werden. Isolate, die als Screening-negativ kategorisiert wurden, können als empfindlich gegenüber Betalaktam-Wirkstoffe gemeldet werden, für die klinische Grenzwerte aufgelistet sind (einschließlich solcher mit „Fußnote“). Als Screening-positiv eingestufte Isolate sollten auf ihre Empfindlichkeit für einzelne Erreger getestet werden oder als resistent eingestuft werden.

10) Bei Benzylpenicillin-Screening negativen Isolaten kann die Empfindlichkeit von Benzylpenicillin oder Ampicillin abgeleitet werden. Bei Benzylpenicillin-Screening positiven Isolaten wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.

Diese Daten wurden zum Teil im Rahmen von ECDC-Dienstleistun­gsverträgen erstellt und von EUCAST kostenlos zur Verfügung gestellt und können auf der EUCAST-Website abgerufen werden. Die EUCAST-Empfehlungen werden häufig aktualisiert; die neuesten Versionen sind unter oder zu finden.

Die Prävalenz von erworbenen Resistenzen kann für einzelne Spezies geographisch und über die Zeit schwanken und Informationen zu lokalen Resistenzen werden insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen benötigt. Im Bedarfsfall ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist.

Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand vom November 2017. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Amoxicillin/Cla­vulansäure in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.

Üblicherweise empfindliche Erreger

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) £

Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae 1

Streptococcus pyogenes und andere betahämolysierende Streptokokken

Streptococcus-viridans -Gruppe

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae 2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium $

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Von Natur aus resistente Organismen

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter spp.

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas spp.

Serratia spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae

$ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit in Abwesenheit von erworbenen Resistenzmecha­nismen.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Cla­vulansäure resistent.

1 Streptococcus pneumoniae , der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Cla­vulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

2 In manchen Ländern der EU wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit mit einer Häufigkeit von mehr als 10 % berichtet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Amoxicillin und Clavulansäure sind in wässriger Lösung bei physiologischem pH-Wert vollständig gelöst. Beide Bestandteile werden nach oraler Verabreichung schnell und gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin und Clavulansäure liegt nach oraler Verabreichung bei etwa 70 %. Die Plasmaprofile der beiden Bestandteile ähneln sich, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) beträgt in beiden Fällen etwa eine Stunde.

Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Ergebnisse aus einer Studie dargestellt, in denen gesunde Probanden im Nüchternzustand Amoxicillin/Cla­vulansäure (500 mg/125 mg Tabletten 3-mal täglich) erhielten.

Die durch Amoxicillin/Cla­vulansäure erzielten Amoxicillin- und Clavulansäure­Serumkonzentra­tionen sind mit denen vergleichbar, die durch orale Verabreichung äquivalenter Dosen an Amoxicillin oder Clavulansäure allein erreicht werden.

Verteilung

Etwa 25 % der gesamten im Plasma auftretenden Clavulansäure und 18 % des gesamten im Plasma auftretenden Amoxicillins sind an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3–0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.

Nach intravenöser Verabreichung wurden sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in der Gallenblase, im abdominellen Gewebe, in der Haut, im Fettgewebe, im Muskelgewebe, in der Synovial- und Peritonealflüssig­keit, in der Gallenflüssigkeit und im Eiter nachgewiesen.

Amoxicillin verteilt sich nicht in ausreichendem Maße in die Zerebrospinal­flüssigkeit.

Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile Hinweise auf eine signifikante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist, wie die meisten Penicilline, in der

Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation

Amoxicillin wird teilweise als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden, und zwar in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25 % der Initialdosis. Clavulansäure wird beim Menschen weitgehend metabolisiert und im Urin und Stuhl eliminiert sowie als Kohlendioxid ausgeatmet.

Elimination

Amoxicillin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht-renale Mechanismen ausgeschieden wird.

Amoxicillin/Cla­vulansäure hat bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshal­bwertzeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70 % des Amoxicillins und etwa 40 bis 65 % der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung einzelner Amoxicillin/Cla­vulansäure 250 mg/125 mg oder 500 mg/125 mg Tabletten unverändert im Urin ausgeschieden. Unterschiedliche Studien zeigten, dass über den Zeitraum von 24 Stunden 50–85 % des Amoxicillins und 27–60 % der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verzögert die Amoxicillin-Exkretion, nicht aber die renale Exkretion von Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.5).

Alter

Die Eliminationshal­bwertzeit von Amoxicillin ist bei kleinen Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich wie diejenige bei älteren Kindern und Erwachsenen. Für sehr kleine Kinder (einschließlich Frühgeborene) sollte der Abstand der Gaben in der ersten Lebenswoche eine 2-mal tägliche Gabe nicht überschreiten, da die Elimination über die Niere noch nicht vollständig ausgebildet ist. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion kann ratsam sein.

Geschlecht

Nach oraler Verabreichung von Amoxicillin/Cla­vulansäure an gesunde männliche und weibliche Probanden hatte das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Clavulansäure.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Cla­vulansäure nimmt proportional mit der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Abnahme der Arzneimittel-Clearance ist bei Amoxicillin ausgeprägter als bei Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine übermäßige Akkumulation von Amoxicillin verhindern, während adäquate Konzentrationen an Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht dosiert werden, und die Leberfunktion sollte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Gentoxizität und Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von

Amoxicillin/Cla­vulansäure kam es zu Magenreizung und Erbrechen sowie zu einer Verfärbung der Zunge.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS oder dessen Komponenten durchgeführt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Aspartam

Citronensäure

Natriumcitrat

Talkum

Guar (Ph.Eur.)

Siliciumdioxid

Zitronenaroma (enthält Aromazubereitungen und -stoffe, Butylhydroxyanisol, Citronensäure, Glucose, arabisches Gummi, Maltodextrin, Sorbitolsirup, Schwefeldioxid)

Pfirsich-Aprikosen-Aroma (enthält natürliche Aromazubereitungen und -stoffe, Maltodextrin, Sorbitolsirup, arabisches Gummi, Butylhydroxyanisol, Schwefeldioxid, Safrol, Methyleugenol) Orangenaroma (enthält Aromazubereitungen und -stoffe, Maltodextrin, all-rac-α -Tocopherol, Benzylalkohol)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Die zubereitete Suspension ist für 7 Tage bei 2–8 °C haltbar.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Nicht über 25 °C lagern

Die zubereitete Suspension sollte im Kühlschrank (2–8 °C) gelagert und innerhalb 7 Tage aufgebraucht werden.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Das Primärpackmittel besteht aus:

– Braunglasflasche 100 ml

– Schraubverschluss mit Siegelmembran

– Messlöffel (5 ml) aus Polypropylen

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS

Packung mit 1 Flasche mit 9 g Pulver zur Herstellung von 100 ml Suspension

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS

Packung mit 1 Flasche mit 12,5 g Pulver zur Herstellung von 100 ml Suspension

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    zulassungsnummer

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS

39312.00.01

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS 39312.01.01

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Februar 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. November 2010

10.  stand der information

Juli 2023