Amphotericin B liposomal Tillomed 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Amphotericin B liposomal Tillomed 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 50 mg Amphotericin B in Liposomen. Nach Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion 4 mg Amphotericin B.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Durchstechflasche enthält 213 mg hydriertes (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja) und 900 mg Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3 DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion.

Gelbes, steriles Lyophilisat in Pulverform.

4 KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Amphotericin B liposomal Tillomed wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Monat.

• Amphotericin B liposomal Tillomed ist für die Behandlung von schweren systemischen oder tiefen Pilzinfektionen vorgesehen.
• Amphotericin B liposomal Tillomed ist auch zur empirischen Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen bei febrilen neutropenischen Patienten indiziert.

Amphotericin B liposomal Tillomed kann als Sekundärtherapie für viszerale Leishmaniose (Leishmania donovani) bei immunkompetenten Patienten und bei Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem (z. B. HIV-positiven Patienten) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem muss mit Rezidiven gerechnet werden. Es liegen keine Erfahrungen zur Rezidivprophylaxe vor.

Nationale und internationale Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von antiinfektiven Substanzen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Therapie sollte durch einen Arzt mit Erfahrung im Management invasiver Pilzerkrankungen eingeleitet werden.

Antivalenz von Amphotericin-haltigen Arzneimitteln:

Andere Amphotericin-haltige Arzneimittel (Natriumdeoxycholat, liposomal, Lipidkomplex) sind in Bezug auf Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Dosierung nicht gleichwertig. Sie sollten daher nicht austauschbar verwendet werden, ohne diese Unterschiede zu berücksichtigen. Sowohl der Handelsname, die gebräuchliche Bezeichnung als auch die Dosis sollten vor der Verabreichung überprüft werden.

Erwachsene Patienten

Behandlung von Mykosen:

Die Dosierung und Behandlungsdauer muss den individuellen Anforderungen des Patienten angepasst werden. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit einer Tagesdosis von 3 mg liposomalem Amphotericin B/kg Körpergewicht. Zur Behandlung von Aspergillose kann die Tagesdosis schrittweise auf 5 mg/kg Körpergewicht erhöht werden.

Mucormykose:

Eine langsame Dosiseskalation ist zu vermeiden. Im Falle einer ZNS-Beteiligung sollte eine hochdosierte Behandlung mit einer Tagesdosis von 10 mg/kg Körpergewicht in Betracht gezogen werden. Die erforderliche Behandlungsdauer bei Mucormykose sollte je nach Ausmaß der Erkrankung, der Durchführbarkeit einer vollständigen chirurgischen Behandlung, dem Schweregrad der Immunkompromittierung und der Bewertung des klinischen Ansprechens individuell festgelegt werden.

Empirische Behandlung febriler neutropenischer Patienten:

Zur empirischen Behandlung von febrilen neutropenischen Patienten mit Verdacht auf eine Pilzinfektion empfiehlt sich initial eine Tagesdosis von 3 mg/kg Körpergewicht.

Viszerale Leishmaniose:

Die nationalen und internationalen Therapieempfehlungen sollten befolgt werden. Die übliche Tagesdosis beträgt 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht mit unterschiedlichen Behandlungsintervallen. Die Behandlungsdauer beträgt 10 bis 38 Tage, je nach Behandlungsregime und Vorliegen einer HIV-Koinfektion.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Im Rahmen von klinischen Studien wurde liposomales Amphotericin B Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in Dosen von 1 bis 5 mg/kg/Tag verabreicht, ohne dass eine Anpassung der

Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich war (siehe Abschnitt 4.4). Die Verabreichung während Hämodialyse- oder Hämofiltrationsverfahren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Daten vor, anhand derer Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörung gegeben werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von liposomalem Amphotericin B ist bei Kindern im Alter unter einem Monat bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nach der Rekonstitution und Verdünnung wird Amphotericin B liposomal Tillomed als intravenöse Infusion über 30 – 60 Minuten verabreicht. Niedrigere Infusionsraten (über einen Zeitraum von zwei Stunden), insbesondere bei höheren Tagesdosen, können in Betracht gezogen werden, um das Risiko von Infusionsreaktionen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Die empfohlene Konzentration für eine intravenöse Infusion beträgt 0,2 – 2 mg/ml Amphotericin B in Form von Amphotericin B liposomal Tillomed. Amphotericin B in Form von liposomalem Amphotericin B wurde in einer kumulativen Dosis von 16,8 g über einen Zeitraum von drei Monaten verabreicht, ohne toxische Reaktionen zu verursachen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anaphylaxie und anaphylaktische Reaktion

In Zusammenhang mit liposomalem Amphotericin B wurde über anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen muss die Infusion sofort unterbrochen werden, und der Patient darf keine weiteren Infusionen mit Amphotericin B liposomal Tillomed erhalten.

Infusionsreaktionen

Bei Verabreichung von Amphotericin-B-haltigen Arzneimitteln einschließlich Amphotericin B liposomal Tillomed (siehe Abschnitt 4.8) können andere schwerwiegende Infusionsreaktionen auftreten. Obwohl Infusionsreaktionen normalerweise nicht ernst sind, sollten bei Patienten, die mit Amphotericin B liposomal Tillomed behandelt werden, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zum Vermeiden oder Behandeln solcher Reaktionen getroffen werden. Bei der Prävention und Behandlung haben sich niedrigere Infusionsraten (über zwei Stunden) und die routinemäßige Gabe von Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison bewährt.

Nierentoxizität

Es wurde gezeigt, dass liposomales Amphotericin B wesentlich weniger toxisch ist als herkömmliches Amphotericin B, insbesondere in Bezug auf Nephrotoxizität; dennoch können Nebenwirkungen, einschließlich renaler Nebenwirkungen, auftreten.

In Studien, in denen liposomales Amphotericin B 3 mg/kg täglich mit höheren Dosen (5, 6 oder 10 mg/kg täglich) verglichen wurde, wurde festgestellt, dass die Inzidenzraten von erhöhtem Serumkreatinin, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie in den Hochdosisgruppen deutlich höher waren.

Es sollte eine regelmäßige Laboruntersuchung der Serumelektrolyte, insbesondere Kalium und Magnesium, sowie der Nieren-, Leber- und hämatopoetischen Funktion durchgeführt werden. Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie kann während der Anwendung von liposomalem Amphotericin B eine angemessene Kaliumergänzung erforderlich sein. Wenn eine klinisch signifikante Reduzierung der Nierenfunktion oder eine Verschlechterung anderer Parameter auftritt, sollte eine Dosisreduzierung, eine Unterbrechung der Behandlung oder ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Es wurden Fälle von Hyperkaliämie (von denen einige zu Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand führten) berichtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf und einige nach Kaliumsupplementierung bei Patienten mit vorangegangener Hypokaliämie. Daher sollten die Nierenfunktion und die Kaliumwerte vor und während der Behandlung gemessen werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung, bei denen bereits eine Niereninsuffizienz aufgetreten ist, oder bei Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Lungentoxizität

Akute Lungentoxizität wurde bei Patienten berichtet, welche konventionelles Amphotericin B (als Natrium-Desoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozytentransfusion bekamen. Es wird daher empfohlen, die Infusionen so lange wie möglich nach diesem Ereignis hinauszuzögern und die Lungenfunktion weiter zu beobachten.

Viszerale Leishmaniose

Da nur sehr begrenzte Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von liposomalem Amphotericin B bei viszeraler Leishmaniose vorliegen, wird derzeit nur eine Anwendung als Sekundärtherapie empfohlen.

Sonstige Bestandteile

Amphotericin B liposomal Tillomed enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird liposomales Amphotericin B nicht zur Anwendung bei Kindern unter einem (Lebens)Monat empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit liposomalem Amphotericin B durchgeführt. Allerdings sind folgende Arzneimittel dafür bekannt, mit Amphotericin B und vermutlich auch mit liposomalem Amphotericin B zu reagieren:

Nephrotoxische Arzneimittel: Die gleichzeitige Verabreichung von liposomalem Amphotericin B und anderen nephrotoxisch wirkenden Substanzen (z. B. Ciclosporin, Aminoglykoside und Pentamidin) kann bei manchen Patienten das Potential einer arzneimittelbedingten Nephrotoxizität erhöhen. Es wurde allerdings im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin und/oder Aminoglykosiden mit liposomalem Amphotericin B deutlich seltener eine nephrotoxische Wirkung beobachtet als bei gleichzeitiger Einnahme mit konventionellem Amphotericin B. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten empfohlen, welche liposomales Amphotericin B begleitend mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten.

Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) und Diuretika: Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, Kortikotropin (ACTH) und Diuretika (Schleifen- und Thiaziddiuretika) kann eine Hypokaliämie verstärken.

Digitalisglykoside: Eine durch liposomales Amphotericin B induzierte Hypokaliämie kann eine Digitalistoxizität verstärken.

Muskelrelaxantien: Eine durch liposomales Amphotericin B induzierte Hypokaliämie kann den curare-artigen Effekt von Skelettmuskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin) verstärken.

Antimykotika: Die gleichzeitige Gabe von Flucytosin kann die Toxizität von Flucytosin erhöhen, da möglicherweise dessen Zellaufnahme erhöht und/oder die Nierenausscheidung beeinträchtigt wird.

Antineoplastische Substanzen: Die zeitgleiche Anwendung von antineoplastischen Substanzen kann das Potential für Nephrotoxizität, Bronchospasmen und Hypotension erhöhen. Antineoplastische Substanzen sollten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Leukozytentransfusionen: Akute Lungentoxizität wurde bei Patienten berichtet, welche konventionelles Amphotericin B (als Natrium-Desoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozytentransfusion bekamen. Es wird daher empfohlen, die Infusionen so lange wie möglich nach diesem Ereignis hinauszuzögern und die Lungenfunktion weiter zu beobachten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Untersuchungen zur Teratogenität an Ratten und Kaninchen ergaben, dass liposomales Amphotericin B bei diesen Spezies kein teratogenes Potenzial aufweist (siehe Abschnitt 5.3).

Die Sicherheit von liposomalem Amphotericin B bei Schwangeren wurde nicht ermittelt. Liposomales Amphotericin B sollte in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für die Mutter und den Fötus überwiegt.

Systemische Pilzinfektionen wurden mit konventionellem Amphotericin B erfolgreich und ohne erkennbare Wirkung auf den Fötus behandelt; allerdings ist die Zahl der berichteten Fälle nicht ausreichend, um daraus einen Schluss für die Unbedenklichkeit von liposomalem Amphotericin B in der Schwangerschaft zu ziehen.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Amphotericin B beim Menschen in die Muttermilch übertritt. In die Entscheidung, ob während der Einnahme von liposomalem Amphotericin B gestillt werden sollte, sollte sowohl das potenzielle Risiko für das Kind, der Gewinn des Stillens für das Kind, als auch der Nutzen für die Mutter unter der Therapie mit Amphotericin B liposomal Tillomed einfließen.

Fortpflanzungsfähigkeit

Es wurden keine Nebenwirkungen auf die männliche oder weibliche Reproduktivität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von liposomalem Amphotericin B auf die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige der unten genannten Nebenwirkungen von liposomalem Amphotericin B können sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken.

4.8 Nebenwirkungen

Fieber und Schüttelfrost sind die häufigsten Infusionsreaktionen, die bei Verabreichung von liposomalem Amphotericin B zu erwarten sind.

Zu den gelegentlichen Infusionsreaktionen zählen unter anderem eines oder mehrere der folgenden Symptome: Engegefühl in der Brust oder Brustschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus, Erröten (Flushing), Tachykardie, Hypotonie und Schmerzen der Skelettmuskulatur (beschrieben als Arthralgie, Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen). Diese Nebenwirkungen klingen nach Absetzen der Infusion rasch ab und treten möglicherweise nicht bei jeder weiteren Dosis erneut auf oder können ausbleiben, wenn die Infusion mit niedriger Infusionsrate (über zwei Stunden) verabreicht wird. Infusionsreaktionen kann durch eine Prämedikation vorgebeugt werden. Dennoch können schwere Infusionsreaktionen einen dauerhaften Abbruch der Therapie mit liposomalem Amphotericin B erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz von Infusionsreaktionen bei Patienten, die mit liposomalem Amphotericin B behandelt wurden, deutlich niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin-B-Lipidkomplex erhalten hatten.

Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien mit über 1.000 Patienten, bei denen liposomales Amphotericin B und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden, zeigten, dass Nebenwirkungen bei mit liposomalem Amphotericin B behandelten Patienten deutlich weniger stark ausfielen und wesentlich seltener auftraten als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B erhielten.

Konventionelles Amphotericin B wirkt bei den meisten Patienten, die das Arzneimittel intravenös erhalten, zu einem gewissen Grad nephrotoxisch. Bei zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz der Nephrotoxizität unter liposomalem Amphotericin B (definiert als Serumkreatinin-Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) etwa halb so hoch wie die unter konventionellem Amphotericin B oder Amphotericin-B-Lipidkomplex.

Folgende Nebenwirkungen, basierend auf klinischen Studiendaten und Erfahrungen nach der Markteinführung, wurden unter Behandlung mit liposomalem Amphotericin B beobachtet. Die Häufigkeit basiert auf der Analyse gepoolter Daten aus klinischen Studien mit 688 mit liposomalem Amphotericin B behandelten Patienten. Die Häufigkeit von identifizierten Nebenwirkungen, welche auf Erfahrungen nach Markteinführung beruhen, ist nicht bekannt.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (MedDRA) und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beeinflussung von Phosphat-Assays:

Es kann zu fehlerhaft erhöhten Serumphosphat-Werten kommen, wenn die Proben von Patienten, die liposomales Amphotericin B erhalten, mit dem PHOSm-Assay analysiert werden (z. B. verwendet im Beckman Coulter Analyzer mit Synchron LX20).

Unter der Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurden in seltenen Fällen vorübergehender Hörverlust, Tinnitus, Sehstörungen und Doppeltsehen beobachtet.

Nach Infusionen von konventionellem Amphotericin B traten zudem folgende Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit auf: Erhöhter Blutdruck, Agranulozytose, Blutgerinnungsstörungen, Eosinophilie, Leukozytose, Leukopenie, Enzephalopathie, neurologische Symptome, periphere Neuropathie, nephrogener Diabetes insipidus, makulopapulöses Exanthem, Juckreiz, Hautexfoliation, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, akutes Leberversagen, Ikterus.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Toxizität von liposomalem Amphotericin B aufgrund einer akuten Überdosierung wurde nicht ermittelt, jedoch werden Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Normaldosierung von liposomalem Amphotericin B bekannt sind (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen), erwartet.

Bei einer Überdosierung muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Der klinische Zustand des Patienten einschließlich der Nieren- und Leberfunktion, der Serumelektrolyte und des hämatologischen Status muss sorgfältig überwacht werden. Patienten sollten, gemäß den klinischen Erfordernissen, betreut werden. Hämo- oder Peritonealdialyse scheinen sich auf die Elimination von liposomalem Amphotericin B nicht auszuwirken.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Antibiotika.

ATC-Code: J02AA01.

Amphotericin B ist ein makrozyklisches antifungales Polyenantibiotikum, das von Streptomyces nodosus gebildet wird. Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel, die von einer Reihe amphiphiler Substanzen wie zum Beispiel Phospholipiden gebildet werden. Phospholipide ordnen sich selbst zu Doppelmembranen an, sobald sie mit wässrigen Lösungen in Berührung kommen. Durch seinen lipophilen Molekülanteil kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelmembran der Liposomen eingelagert werden. Abhängig von der erlangten Konzentration in Körperflüssigkeiten und der Empfindlichkeit des Pilzes, wirkt Amphotericin B fungistatisch oder fungizid.

Man geht davon aus, dass das Arzneimittel durch Bindung an Sterole in der Zellmembran des Pilzes wirkt, wodurch sich die Membrandurchlässigkeit verändert und verschiedene kleine Moleküle durch die Membran austreten können. Da auch Säugetierzellen Sterole enthalten, wird vermutet, dass die durch Amphotericin B verursachte Zellschädigung bei Menschen und Pilzen auf ähnlichen Mechanismen beruht.

Mikrobiologie:

Amphotericin B, der antifungale Bestandteil von Amphotericin B liposomal Tillomed, zeigt in vitro eine hochgradige Aktivität gegen zahlreiche Pilzspezies, jedoch keine oder nur minimale Effekte auf Bakterien und Viren.

Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) sollten vor der Therapie genommen werden, um die verursachenden Organismen zu identifizieren. Die Therapie kann eingeleitet werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderer Laboruntersuchungen bekannt sind; sobald die Ergebnisse vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Empfindlichkeit für ausgewählte Spezies kann geographisch und in Abhängigkeit von der Zeit variieren und regionale Informationen bezüglich der Empfindlichkeit sind, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen, erwünscht. Die in Tabelle 1 und 2 dargestellten Informationen dienen als Orientierungshilfe für Wahrscheinlichkeiten, ob Mikroorganismen empfindlich gegenüber liposomalem Amphotericin B sein werden oder nicht. Wie für alle antimikrobiellen Wirkstoffe wurden Isolate mit herabgesetzter Empfindlichkeit gegenüber liposomalem Amphotericin B identifiziert.

Empfindlichkeitsprüfungen für Hefen und sporenbildende Schimmelpilze wurden entsprechend den Methoden des Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41) durchgeführt. Siehe Tabelle 1 und 2 für in-vitro-Empfindlichkeitsdaten (MHK/MIC 90-Werte).

Tabelle 2: In-vitro-Empfindlichkeitsdaten von Schimmelpilzen gegenüber liposomalem Amphotericin B

Liposomales Amphotericin B hat seine Wirksamkeit in Tierversuchen bei viszeraler Leishmaniose (verursacht durch Leishmania infantum und Leishmania donovani) gezeigt. Die mit Leishmania infantum infizierten Mäuse wurden mit liposomalem Amphotericin B 3 mg/kg in 3 – 7 Dosen behandelt. Alle Dosierungsschemata wirkten bei Mäusen schneller als Natrium-Antimonglukonat und zeigten keine Toxizität. Bei den mit Leishmania donovani infizierten Mäusen wirkte liposomales Amphotericin B 5 Mal effektiver und 25 Mal weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B.

Grenzwerte für Empfindlichkeitsprüfungen

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Amphotericin B festgelegt und sind hier aufgeführt:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von liposomalem Amphotericin B wurde in einer Reihe klinischer Studien zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen, zur Therapie von Fieber unbekannter Ursache bei neutropenischen Patienten und zur Behandlung der viszeralen Leishmaniose ermittelt. Diese Studien schließen vergleichende randomisierte Studien mit liposomalem Amphotericin B versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Aspergillus- und Candida-Infektionen mit ein, bei denen die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar war. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion haben die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie gezeigt, dass liposomales Amphotericin B, verabreicht mit 3 mg/kg/Tag, ebenso wirksam ist wie konventionelles Amphotericin B. Die Wirksamkeit von liposomalem Amphotericin B bei der Behandlung der viszeralen Leishmaniose wurde eindeutig in einer großen Population von immunkompetenten und immungeschwächten Patienten gezeigt.

Invasive Fadenpilzinfektionen (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), einschließlich Aspergillus spp.: Die Wirksamkeit von liposomalem Amphotericin B zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer großangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, hauptsächlich neutropenischen Erwachsenen und Kindern (> 30 Tage) gezeigt. Die Patienten wurden für 12 Wochen beobachtet. Eine Standarddosierung mit 3 mg/kg/Tag (n = 107) wurde mit einem Loading-Dose-Regime mit 10 mg/kg/Tag (n = 94) während der ersten 14 Behandlungstage verglichen. Die Ansprechrate im modified intent-to-treat Analyse-Set betrug 50 % bei den Patienten mit Standarddosierung und 46 % mit dem Loading-Dose-Regime. Die Unterschiede waren nicht statistisch signifikant. Die mediane Zeit bis zur Entfieberung war bei der Standarddosierung und beim Loading-Dose-Regime ähnlich (6 bzw. 5 Tage). Zwölf Wochen nach der ersten Gabe von liposomalem Amphotericin B betrug die Überlebensrate 72 % bei Standarddosierung und 59 % beim Loading-Dose-Regime, ein Unterschied, der nicht statistisch signifikant war.

Invasive Candidiasis: In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen Nichtunterlegenheitsstudie an Erwachsenen und Kindern war liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag) als Primärtherapie einer Candidämie oder invasiven Candidiasis ebenso wirksam wie Micafungin (100 mg/Tag [Körpergewicht > 40 kg] oder 2 mg/kg/Tag [Körpergewicht ≤ 40 kg]). Liposomales Amphotericin B und Micafungin wurden für eine mediane Dauer von 15 Tagen verabreicht. Die Ansprechrate betrug 89,5 % (170/190) in der Gruppe mit liposomalem Amphotericin B und 89,6 % (181/202) in der Micafungin-Gruppe (per protocol Analyse-Set), (Kuse et al., Lancet 2007; 369:1519-27). Die pädiatrische Substudie, in die Patienten von Geburt an, einschließlich Frühgeborene, eingeschlossen wurden, zeigte eine numerisch höhere Ansprechrate bei mit liposomalem Amphotericin B behandelten Patienten aller Altersgruppen, ausgenommen Frühgeborene. Die Ansprechrate betrug 88,1 % (37/42) für liposomales Amphotericin B und 85,4 % (35/41) für Micafungin (per protocol Analyse-Set) (Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27(9): 1-7)

Invasive Mucormykose (Zygomykose): Es gibt keine groß angelegten, randomisierten klinischen Studien im Bereich Mucormykose. In einer retrospektiven Studie über einen Zeitraum von 15 Jahren wurden 59 hämatologische Patienten mit gesicherter oder vermuteter Mucormykose (Zygomykose) eingeschlossen. Die Therapie war bei 18 Patienten (37 %) erfolgreich: 9 von 39 Patienten, die konventionelles Amphotericin B (23 %) und 7 von 12 Patienten, die liposomales Amphotericin (58 %) erhielten, sprachen auf die Therapie an (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14). Die Arbeitsgruppe zur Zygomykose der European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hat prospektiv Fälle von Patienten mit Zygomykose gesammelt. 130 Patienten erhielten liposomales Amphotericin entweder alleine oder in Kombination als Erstlinientherapie. Bei Patienten, die liposomales Amphotericin B als einziges antimykotisches Arzneimittel erhielten und geheilt wurden, betrug die mediane Behandlungsdauer 55 Tage (Bereich 14 – 169 Tage) und die mediane tägliche Dosis 5 mg/kg (Bereich 3 – 10 mg/kg). Die Überlebensrate betrug 68 % (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011; 17 (12): 1859-67).

In einer Pilot-Studie an 20 Patienten wurde liposomales Amphotericin B (Dosen ≥ 5 mg/kg) alleine mit liposomalem Amphotericin B plus Deferasirox verglichen. Die Gesamterfolgsrate (Überleben, klinisch stabil, radiologische Verbesserung) betrug nach 30 Tagen 67 % (6 von 9 Patienten) bzw. nach 90 Tagen 56 % (5 von 9 Patienten) in der Gruppe, die liposomales Amphotericin B alleine erhielt, im Vergleich zu jeweils 18 % (2 von 11 Patienten) nach 30 und 90 Tagen mit liposomalem Amphotericin B plus Deferasirox (Spellberg et al; J Antimicrob Chemother 2012; 67: 715-22).

In einer prospektiven Pilotstudie mit hochdosiertem (10 mg/kg/Tag) liposomalem Amphotericin B zur initialen Behandlung der Mucormykose betrug die mediane Behandlungsdauer der Patienten, die 10 mg/kg/Tag erhielten, 13,5 Tage (Bereich 0 – 28 Tage). Primärer Endpunkt war der Behandlungserfolg in Woche 4 bzw. zum Behandlungsende (falls früher). Zwölf (36 %) von 33 auswertbaren Patienten sprachen an (18 % Vollremission [CR; complete response], 18 % Teilremission [PR; partial response]). Die Ansprechrate erhöhte sich in Woche 12 auf 45 %. Die Überlebensrate betrug 62 % in Woche 12 und 47 % in Woche 24 (Lanternier et al; J Antimicrob Chemother 2015; 70(11): 3116-23).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das pharmakokinetische Profil von liposomalem Amphotericin B – basierend auf Gesamt-Plasmakonzentrationen von Amphotericin B – wurde bei onkologischen Patienten mit febriler Neutropenie und bei Knochenmarktransplantationspatienten ermittelt, die jeweils 3 – 20 Tage lang einstündige Infusionen mit 1 – 7,5 mg/kg/Tag liposomalem Amphotericin B erhielten. Das pharmakokinetische Profil von liposomalem Amphotericin B unterscheidet sich signifikant von dem, was in der Literatur für konventionelle Darreichungsformen von Amphotericin B beschrieben wird: Sowohl Plasmakonzentration (c_max) als auch Exposition (AUC_0-24) waren nach Verabreichung von liposomalem Amphotericin B höher als bei Anwendung von konventionellem Amphotericin B. Die pharmakokinetischen Parameter von liposomalem Amphotericin B nach Verabreichung der ersten und der letzten Dosis (Mittel ± Standardabweichung) bewegten sich in folgenden Bereichen:

c_max 7,3 µg/ml (± 3,8) bis 83,7 µg/ml (± 43,0)

Halbwertszeit (t_1/2) 6,3 h (± 2,0) bis 10,7 h (± 6,4)

AUC_0-24 27 µg∙h/ml (± 14) bis 555 µg∙h/ml (± 311)

Clearance (Cl) 11 ml/h/kg (± 6) bis 51 ml/h/kg (± 44)

Verteilungsvolumen 0,10 l/kg (± 0,07) bis 0,44 l/kg (± 0,27)

Die pharmakokinetischen Minimal- und Maximalwerte wurden nicht unbedingt im Zusammenhang mit den jeweiligen Minimal- bzw. Maximaldosen ermittelt. Nach Verabreichung von liposomalem Amphotericin B wurde rasch (normalerweise nach 4-tägiger Therapie) der Gleichgewichtszustand (Steady-State) erreicht.

Die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B nach Verabreichung der ersten Dosis erscheint nicht linear, was bedeutet, dass die Serumkonzentrationen von liposomalem Amphotericin B überproportional zur erhöhten Dosis sind. Dieses nicht proportionale Dosis-Wirkungs-Verhältnis beruht vermutlich auf der Sättigung der retikuloendothelialen Clearance von liposomalem Amphotericin B. Es kam nach wiederholter Verabreichung von 1 – 7,5 mg/kg/Tag nicht zu einer signifikanten Akkumulation des Arzneimittels im Plasma. Das Verteilungsvolumen am Tag 1 und im Steady-State lässt darauf schließen, dass liposomales Amphotericin B stark im Gewebe verteilt wird.

Die terminale Halbwertzeit (t_½β) von liposomalem Amphotericin B nach wiederholter Verabreichung betrug ungefähr sieben Stunden. Es wurden Werte in einem Bereich von sechs bis zehn Stunden gemessen. Die Ausscheidung von liposomalem Amphotericin B wurde nicht untersucht. Die Stoffwechselwege von Amphotericin B und liposomalem Amphotericin B sind nicht bekannt.

Auf der Grundlage der Liposomengröße wird davon ausgegangen, dass es bei liposomalem Amphotericin B nicht zur glomerulären Filtration kommt, und es wird auch nicht renal ausgeschieden, sodass eine Wechselwirkung von Amphotericin B mit den Zellen der distalen Tubuli vermieden und das Risiko einer Nephrotoxizität – wie bei Darreichungsformen mit konventionellem Amphotericin B beobachtet – verringert wird.

Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B wurde nicht explizit untersucht. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten kann davon ausgegangen werden, dass bei Patienten, die sich einer Hämodialyse oder einem Hämofiltrationsverfahren unterziehen müssen, keine Dosisanpassung nötig ist. Allerdings sollte Amphotericin B liposomal Tillomed möglichst nicht während des eigentlichen Verfahrens verabreicht werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Untersuchungen zur subchronischen Toxizität an Hunden (ein Monat), Kaninchen (ein Monat) und Ratten (drei Monate) mit Dosen, die den klinischen therapeutischen Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag entsprachen oder, bei manchen Spezies, darunter lagen, richtete sich die Toxizität von liposomalem Amphotericin B gegen die Leber und die Nieren – in beiden Fällen auch die Zielorgane bei einer Amphotericin-B-Toxizität.

Es konnte gezeigt werden, dass sich liposomales Amphotericin B nicht mutagen auf die Systeme von Bakterien und Säugetieren auswirkt.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu liposomalem Amphotericin B durchgeführt.

Es wurden keine Nebenwirkungen auf die männliche oder weibliche Reproduktivität von Ratten festgestellt.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hydriertes (3-sn-Phosphatidyl)cholin

Cholesterol

1,2-Distearoyl-sn-glycero(3)phospho(3)-sn-glycerol

all-rac-α-Tocopherol

Saccharose

Natriumsuccinat-Hexahydrat

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) (E 524)

Salzsäure (37 %) (zur Einstellung des pH-Werts)

6.2 Inkompatibilitäten

Amphotericin B liposomal Tillomed ist inkompatibel mit Natriumchlorid-Lösungen und darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Dauer der Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung

Da Amphotericin B liposomal Tillomed keine antibakteriellen Wirkstoffe enthält, empfiehlt es sich aus mikrobiologischen Gesichtspunkten, das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel umgehend zu verwenden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C aufzubewahren.

Es wurden folgende Daten zur chemischen und physikalischen Stabilität von Amphotericin B liposomal Tillomed nach Anbruch ermittelt:

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Durchstechflaschen, bei Lagerung bei 25 ± 2 °C und Tageslicht: 48 Stunden.

Durchstechflaschen und Spritzen aus Polypropylen, bei Lagerung bei 2 – 8 °C: bis zu 7 Tage.

Nicht einfrieren.

Bewahren Sie Durchstechflaschen mit nicht verwendetem Arzneimittel NICHT für die spätere Anwendung bei anderen Patienten auf.

Haltbarkeit nach Verdünnung mit Glucose Infusionslösung

PVC-Infusionsbeutel: 25 ± 2 °C bzw. 2 – 8 °C. Nicht einfrieren.

Siehe nachstehende Tabelle für Empfehlungen:

Polyolefin-Infusionsbeutel: 25 ± 2 °C bzw. 2 – 8 °C. Nicht einfrieren.

Siehe nachstehende Tabelle für Empfehlungen:

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Amphotericin B liposomal Tillomed ist in sterilen Durchstechflaschen aus Glas (Glas Typ I) mit 20 ml Inhalt erhältlich. Der Verschluss besteht aus einem dunkelgrauen, mit OmniFlex 3G beschichteten Stopfen aus Brombutylkautschuk und einer Flip-Off-Versiegelung aus Aluminium mit abziehbarer blauer Kappe aus Kunststoff ohne Prägung. Die Einweg-Durchstechflaschen sind in Umkartons mit 5-µm-Filtern erhältlich.

Packungsgrößen:

1 Durchstechflasche mit 1 Filter und 10 Durchstechflaschen mit 10 Filtern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Bitte vor Beginn der Zubereitung diesen gesamten Abschnitt sorgfältig lesen.

Aufgrund der besonderen pharmakokinetischen Eigenschaften ist das Arzneimittel nicht mit nicht-liposomalen Formulierungen von Amphotericin B gleichwertig.

Es ist darauf zu achten, dass diese Arzneimittel nicht gemischt werden, da sie unterschiedlich dosiert sind.

Amphotericin B liposomal Tillomed muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne antibakterielle Wirkstoffe) rekonstituiert werden und darf nur mit Glucose 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) oder 200 mg/ml (20 %) Infusionslösung verdünnt werden.

Amphotericin B liposomal Tillomed ist nicht kompatibel mit Natriumchlorid-Infusionslösung; niemals mit Natriumchlorid-Infusionslösung auflösen oder verdünnen oder über einen intravenösen Zugang verabreichen, der zuvor für Natriumchlorid verwendet wurde, es sei denn, dieser wurde vorher mit einer Glucose 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) oder 200 mg/ml (20 %) Infusionslösung gespült. Ist dies nicht möglich, so sollte Amphotericin B liposomal Tillomed über einen separaten intravenösen Zugang verabreicht werden. Amphotericin B liposomal Tillomed darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden. Bei allen Arbeitsschritten auf aseptische Arbeitsweise achten, da weder Amphotericin B liposomal Tillomed noch die angegebenen Infusionslösungen zur Rekonstitution und Verdünnung Konservierungsstoffe enthalten.

Nach der Rekonstitution liegen der pH-Wert zwischen 5,0 und 6,0 und die Osmolalität zwischen 200 mOsmol/kg und 400 mOsmol/kg.

Die gebrauchsfertige Amphotericin B liposomal Tillomed-Infusionsdispersion wird wie folgt zubereitet:

1. 1. In jede Amphotericin B liposomal Tillomed-Durchstechflasche je 12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke injizieren, um ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion (Gesamtvolumen 12,5 ml) mit 4 mg/ml Amphotericin B zu erhalten.
2. 2. DIE FLASCHE(N) SOFORT nach Zugabe des Wassers MINDESTENS 30 SEKUNDEN KRÄFTIG SCHÜTTELN, damit Amphotericin B liposomal Tillomed vollständig dispergiert wird. Nach der Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke ist das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion eine transluzente, gelbe Dispersion. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel kontrollieren und so lange schütteln (maximal 120 Sekunden), bis eine komplette Dispergierung erreicht ist. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion darf nicht angewandt werden, wenn Anzeichen für die Ausfällung von Partikeln vorliegen.
3. 3. Die benötigte Menge des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionsdispersion (Konzentration 4 mg/ml) berechnen, die weiter verdünnt werden soll (siehe Tabelle 4).
4. 4. Die gebrauchsfertige Infusionsdispersion erhält man durch Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionsdispersion (rekonstituiertes Amphotericin B liposomal Tillomed) mit 1 – 19 Volumenanteilen Glucose 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) oder 200 mg/ml (20 %) Infusionslösung.
5. 5. Die Endkonzentration liegt damit im empfohlenen Bereich von 2,0 – 0,2 mg/ml Amphotericin B als Amphotericin B liposomal Tillomed (siehe Tabelle 4).
6. 6. Das gewünschte Volumen des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionsdispersion (rekonstituiertes Amphotericin B liposomal Tillomed) in eine sterile Spritze aufziehen und unter Verwendung des mitgelieferten 5-μm-Filters in ein steriles Behältnis mit der benötigten Menge an Glucose 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) oder 200 mg/ml (20 %) Infusionslösung überführen.
7. 7. Für die intravenöse Verabreichung von Amphotericin B liposomal Tillomed kann ein integrierter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters sollte allerdings mindestens 1,0 μm betragen.

Tabelle 4: Beispiel für die Herstellung der Infusionsdispersion von Amphotericin B liposomal Tillomed bei einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung.

*Jede Amphotericin B liposomal Tillomed-Durchstechflasche (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, um eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B zu erhalten.

Das Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt; nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen. Bewahren Sie Durchstechflaschen mit nicht verwendetem Arzneimittel NICHT für die spätere Anwendung bei anderen Patienten auf.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

TILLOMED PHARMA GmbH

Mittelstraße 5/5a

12529 Schönefeld

Deutschland

Mitvertrieb:

Zentiva Pharma GmbH

Brüningstraße 50

65929 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 53 53 010

Telefax: 0800 535 30 11

8 ZULASSUNGSNUMMER

7013738.00.00

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

29 April 2026

10 STAND DER INFORMATION

Juni 2026

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig