Apomorphinhydrochlorid PharmSwed 5 mg/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed 5 mg/ml Infusionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml enthält 5 mg Apomorphinhydrochlo­rid (Ph. Eur.).

Eine 20 ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Apomorphinhydrochlo­rid (Ph. Eur.).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) 1 mg/ml.

Enthält Natrium, 3,3 mg pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Infusionslösung

Klare und praktisch farblose Lösung pH-Wert: 2,6 – 4,0

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Behandlung von motorischen Fluktuationen („ON-OFF“-Phänomen) bei Patienten mit Parkinson’scher Krankheit, die durch orale Antiparkinsonmittel nicht ausreichend behandelbar sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Auswahl von Patienten, die sich für die Therapie mit Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed eignen Patienten, die zur Behandlung mit Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed ausgewählt werden, sollten in der Lage sein, das Einsetzen der „Off-Symptomatik“ zu erkennen und in der Lage sein, sich das Arzneimittel selbst subkutan zu injizieren oder eine verantwortliche Pflegeperson haben, die in der Lage ist, ihnen das Arzneimittel bei Bedarf subkutan zu injizieren.

Die mit Apomorphin behandelten Patienten müssen normalerweise mindestens zwei Tage vor Einleitung der Therapie mit der Anwendung von Domperidon begonnen haben. Die Dosis für Domperidon soll auf die niedrigste Wirkdosis titriert und sobald wie möglich abgesetzt werden. Bevor eine Entscheidung zur Einleitung einer Therapie mit Domperidon und Apomorphin getroffen wird, müssen bei dem einzelnen Patienten die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls sorgfältig bewertet werden, um sicherzustellen, dass der Nutzen das Risiko übersteigt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Apomorphin-Therapie sollte im kontrollierten Umfeld einer Spezialklinik begonnen werden. Der Patient sollte von einem in der Behandlung der Parkinson’schen Krankheit erfahrenen Arzt (z. B. einem Neurologen) überwacht werden. Die Behandlung des Patienten mit Levodopa, mit oder ohne Dopamin-Agonisten, sollte vor Beginn der Behandlung mit Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed optimiert worden sein.

Festsetzung der Behandlung

Änderungen in der Dosierung können je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie durchgeführt werden.

Die optimale Dosierung von Apomorphinhydrochlo­rid ist individuell unterschiedlich, aber einmal ermittelt, bleibt sie für jeden Patienten relativ konstant.

Vorsichtsmaßnahmen bei fortgesetzter Behandlung

Die tägliche Dosis von Apomorphinhydrochlo­rid variiert von Patient zu Patient erheblich. Sie liegt normalerweise im Bereich zwischen 3 und 30 mg.

Eine tägliche Gesamtdosis von 100 mg Apomorphinhydrochlo­rid sollte nicht überschritten werden.

In klinischen Studien ist es in der Regel möglich gewesen, die Dosis für Levodopa etwas zu reduzieren; dieser Effekt variiert von Patient zu Patient erheblich und muss von einem erfahrenen Arzt sorgfältig durchgeführt werden.

Sobald die Behandlung festgelegt ist, kann die Therapie mit Domperidon bei einigen Patienten schrittweise reduziert werden. Es kann aber nur bei wenigen Patienten völlig darauf verzichtet werden, ohne dass Erbrechen oder Hypotonie auftreten.

Kinder und Jugendliche

Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Menschen

Ältere Menschen sind in der Gruppe der Patienten mit Parkinson’scher Krankheit häufig vertreten und stellen einen hohen Anteil der in klinischen Studien mit Apomorphinhydrochlo­rid untersuchten Patienten dar. Die Behandlung älterer Menschen mit Apomorphinhydrochlo­rid unterschied sich nicht von der jüngerer Patienten. Dennoch ist bei Beginn der Therapie bei älteren Menschen aufgrund des Risikos einer orthostatischen Hypotonie besondere Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann ein Dosierungsschema angewendet werden, das dem empfohlenen Dosierungsschema bei Erwachsenen und älteren Patienten ähnlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed ist ohne Verdünnung für die Anwendung als kontinuierliche subkutane Infusion mittels Minipumpe und/oder Spritzenpumpe bestimmt.

Apomorphin darf nicht intravenös angewendet werden.

Nicht verwenden, wenn sich die Lösung grün verfärbt hat. Die Lösung ist vor der Anwendung optisch zu überprüfen. Nur klare und partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden. Siehe Abschnitt 6.6.

Kontinuierliche Infusion

Patienten, die mit einer guten „ON“-Phase während der Initiierungsperiode der Apomorphin-Therapie reagiert haben, deren Zustand jedoch unter intermittierenden Injektionen nicht zufriedenstellend bleibt oder Patienten, die viele und regelmäßige Injektionen benötigen (über 10 pro Tag), können wie folgt auf eine subkutane kontinuierliche Infusion mittels Minipumpe und/oder Spritzenpumpe ein- oder umgestellt werden:

Die Wahl, welche Minipumpe und/oder Spritzenpumpe zur Anwendung kommt, und welche Dosierungsein­stellungen erforderlich sind, wird vom Arzt in Anbetracht der persönlichen Bedürfnisse des Patienten festgelegt.

Die Schwellendosis für die kontinuierliche Infusion sollte folgendermaßen bestimmt werden:

Zu Beginn der kontinuierlichen Infusion beträgt die Infusionsrate 1 mg Apomorphinhydrochlo­rid (0,2 ml) pro Stunde; anschließend erfolgt eine Erhöhung in Abhängigkeit des individuellen täglichen Ansprechens. Die Infusionsrate sollte nicht um mehr als 0,5 mg erhöht werden, und zwischen den Erhöhungen soll ein mindestens 4-stündiger Abstand eingehalten werden. Die stündliche Infusionsrate kann zwischen 1 mg und 4 mg (0,2 ml und 0,8 ml) liegen, entsprechend 0,014 – 0,06 mg/kg/Stunde. Die Infusion sollte auf die Wachphase beschränkt sein. Außer wenn der Patient über ausgeprägte motorische Komplikationen während der Nachtstunden klagt, ist eine kontinuierliche Infusion über 24 Stunden nicht ratsam. Eine Toleranz gegenüber der Wirkung von Apomorphinhydrochlo­rid scheint nicht aufzutreten, solange während der Nachtstunden eine mindestens 4-stündige Behandlungspause eingehalten wird. Die Infusionsstelle sollte alle 12 Stunden gewechselt werden.

Als Ergänzung zur kontinuierlichen Infusion können nach Bedarf und nach ärztlicher Anweisung zusätzliche Bolus-Gaben benötigt werden.

Ein Herabsetzen der Dosis anderer Dopamin-Agonisten kann während der kontinuierlichen Infusion in Betracht gezogen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atemdepression, Demenz, Psychosen oder Leberinsuffizienz.

Apomorphinhydrochlo­rid darf nicht bei Patienten angewendet werden, die auf Levodopa mit der Entwicklung schwerer Dyskinesien oder Dystonien reagieren.

Gleichzeitige Anwendung mit Ondansetron (siehe Abschnitt 4.5)

Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed darf nicht bei Bronchialasthma­tikern mit Sulfitüberempfin­dlichkeit angewendet werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Apomorphinhydrochlo­rid sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Nieren-, Lungen- oder kardiovaskulären Erkrankungen, sowie bei Patienten, die zu Übelkeit und Erbrechen neigen, angewendet werden.

Besondere Vorsicht ist bei älteren und/oder geschwächten Patienten zu Beginn der Therapie geboten.

Da Apomorphin sogar bei einer Vorbehandlung mit Domperidon zu Hypotonie führen kann, sollte das Arzneimittel bei Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten oder bei Patienten, die vasoaktive Arzneimittel, wie z. B. Antihypertensiva, einnehmen, nur mit Vorsicht angewendet werden, ganz besonders bei Patienten mit vorbestehender orthostatischer Hypotonie.

Da Apomorphin, insbesondere in hohen Dosierungen, potenziell zu einer QT-Verlängerung führen kann, ist bei der Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für Torsade-de-Pointes-Arrhythmien Vorsicht geboten.

Bei Anwendung in Kombination mit Domperidon müssen die Risikofaktoren beim einzelnen Patienten sorgfältig beurteilt werden. Dies muss vor Therapiebeginn und während der Therapie geschehen.

Wichtige Risikofaktoren sind schwerwiegende zugrunde liegende Herzerkrankungen wie kongestives

Herzversagen, schwere Leberfunktion­sstörung oder erhebliche Elektrolytstörung. Außerdem sollte eine Beurteilung solcher Arzneimittel erfolgen, die einen Einfluss auf den Elektrolythaushalt, den CYP3A4-Metabolismus oder das QT-Intervall haben können. Die Überwachung des Patienten in Bezug auf Auswirkungen auf das QT-Intervall ist anzuraten. Ein EKG sollte zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt werden:

– vor der Behandlung mit Domperidon

– in der Therapieeinle­itungsphase

– danach wie klinisch angezeigt

Der Patient sollte angewiesen werden, mögliche kardiale Symptome wie Palpitationen, Synkopen oder Präsynkopen zu melden. Außerdem sollten klinische Veränderungen gemeldet werden, die eine Hypokaliämie zur Folge haben können, wie Gastroenteritis oder die Einleitung einer Diuretikatherapie.

Bei jeder Kontrollunter­suchung sollten die Risikofaktoren erneut geprüft werden.

Apomorphin wird mit lokalen subkutanen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Diese lokalen subkutanen Nebenwirkungen können manchmal reduziert werden, indem abwechselnd verschiedene Injektionsstellen gewählt werden. Unter Umständen ist auch eine Reduktion durch den Einsatz von Ultraschall (falls vorhanden) in Knoten- und Verhärtungsbe­reichen möglich.

Bei Patienten, die mit Levodopa und Apomorphin behandelt wurden, ist über hämolytische Anämie berichtet worden. Hämatologische Untersuchungen sollten bei Patienten regelmäßig wie bei einer Levodopa-Therapie durchgeführt werden, wenn gleichzeitig Apomorphin angewendet wird.

Vorsicht ist geboten, wenn Apomorphin mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, besonders wenn diese eine geringe therapeutische Breite haben (siehe Abschnitt 4.5).

Eine fortgeschrittene Parkinson’sche Erkrankung geht bei vielen Patienten mit neuropsychiatris­chen Problemen einher. Es gibt Hinweise, dass sich bei einigen Patienten neuropsychiatrische Störungen durch Apomorphin verstärken können. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Apomorphin bei diesen Patienten angewendet wird.

Apomorphin wurde mit Somnolenz in Verbindung gebracht, auch andere Dopamin-Agonisten können mit plötzlichen Schlafepisoden einhergehen, besonders bei Patienten mit Parkinson’scher Krankheit. Die Patienten müssen darüber informiert werden und angewiesen werden, während der ApomorphinBehan­dlung beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen. Patienten mit Somnolenz in der Vorgeschichte müssen das Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen unterlassen. Darüber hinaus kann eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Impulskontrollstörun­gen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörun­gen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed, behandelt werden, Verhaltensauffällig­keiten im Sinne von Impulskontrollstörun­gen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Das Dopamin-Dysregulations-Syndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Apomorphin behandelten Patienten zu einer übermäßigen Anwendung des Produktes führt. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden.

Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed enthält Natriummetabisulfit (Ph. Eur.), welches in seltenen Fällen schwere Überempfindlichke­itsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält 3,3 mg Natrium pro ml Lösung, entprechend 0,17 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesaufnahme von 2 g Natrium für Erwachsene.

4.5  wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Patienten, die für die Behandlung mit Apomorphinhydrochlo­rid ausgewählt werden, nehmen fast mit Sicherheit begleitende Arzneimittel für ihre Parkinson’sche Krankheit ein. In den anfänglichen Stadien der Therapie mit Apomorphinhydrochlo­rid sollte der Patient auf ungewöhnliche Nebenwirkungen oder Zeichen von Wirkungsverstärkung überwacht werden.

Neuroleptika können antagonistisch wirken, wenn sie zusammen mit Apomorphin eingesetzt werden. Eine mögliche Wechselwirkung besteht zwischen Clozapin und Apomorphin, jedoch kann Clozapin auch angewendet werden, um die Symptome neuropsychiatris­cher Komplikationen zu reduzieren.

Wenn Neuroleptika bei Patienten mit Parkinson’scher Krankheit, die mit Dopamin-Agonisten behandelt werden, angewendet werden müssen, kann eine schrittweise Herabsetzung der ApomorphinDosis in Betracht gezogen werden, wenn die Anwendung mittels Minipumpe und/oder Spritzenpumpe erfolgt (Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen, wurden bei plötzlichem Absetzen der dopaminergen Therapie selten beobachtet).

Die möglichen Wirkungen von Apomorphin auf die Plasmakonzentration anderer Arzneimittel wurden nicht untersucht. Deshalb ist bei der Kombination von Apomorphin mit anderen Arzneimitteln, speziell denjenigen mit enger therapeutischer Breite, Vorsicht geboten.

Antihypertensiva und herzwirksame Arzneimittel

Selbst bei gemeinsamer Anwendung mit Domperidon kann Apomorphin die blutdrucksenkende Wirkung solcher Arzneimittel verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird empfohlen, die gleichzeitige Verabreichung von Apomorphin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich das QT-Intervall verlängern, zu vermeiden.

Die gleichzeitige Anwendung von Apomorphin mit Ondansetron kann zu schwerer Hypotonie und Bewusstseinsverlust führen und ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Solche Wirkungen können auch bei anderen 5-HT3-Antagonisten auftreten.

Besonderer Hinweis:

Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Es muss deshalb damit gerechnet werden, dass mit Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed zusammen verabreichtes Thiamin (Vitamin B 1) abgebaut wird.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Apomorphin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Reproduktionsstu­dien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen, jedoch können bei Ratten Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch sind, bei den Neugeborenen zu Atemstillstand führen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Apomorphin in die Muttermilch übergeht. Eine Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt/ab­gebrochen oder ob die Therapie mit Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed

fortgesetzt/ab­gebrochen wird, sollte den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen von Apomorphinhydrochlo­rid PharmSwed für die Frau berücksichtigen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Apomorphinhydrochlo­rid hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten, die mit Apomorphin behandelt werden und bei denen Somnolenz und/oder plötzliche Schlafepisoden auftreten, müssen darüber informiert werden, das Führen eines Fahrzeuges oder Tätigkeiten (z. B. das Bedienen von Maschinen), bei denen verminderte Aufmerksamkeit sie oder andere dem Risiko von schweren Verletzungen oder Tod aussetzen könnte, solange zu unterlassen, bis solche wiederholt auftretenden Episoden und Somnolenz nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.8    nebenwirkungen

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

Selten (≥1/10000, <1/1000)

Sehr selten (<1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Besonderer Hinweis: Aufgrund des Gehaltes an Natriummetabisulfit (Ph. Eur.) kann es, insbesondere bei Bronchialasthma­tikern, sehr selten zu Überempfindlichke­itsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörun­gen oder Schock äußern können.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt nur wenig klinische Erfahrungen mit der Überdosierung von Apomorphin bei subkutaner Anwendung. Symptome einer Überdosierung können empirisch wie folgt behandelt werden:

Exzessives Erbrechen kann mit Domperidon behandelt werden.

Atemdepression kann mit Naloxon behandelt werden.

Hypotonie: Geeignete Maßnahmen sollten ergriffen werden, z. B. Höherstellung des Bettes am Fußende.

Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Dopamin-Agonisten, ATC-Code: N04BC07

Apomorphin ist ein direktes Stimulans der Dopamin-Rezeptoren und weist Eigenschaften von D1– und D2-Rezeptor-Agonisten auf, wobei es jedoch keine Transportmecha­nismen oder Stoffwechselwege mit Levodopa gemein hat.

Obwohl die Anwendung von Apomorphin die Aktivität von nigro-striatalen Zellen bei gesunden Versuchstieren unterdrückt und in niedrigen Dosen eine Reduzierung der lokomotorischen Aktivität verursacht (wobei angenommen wird, dass dies auf eine präsynaptische Hemmung der endogenen Dopamin-Ausschüttung zurückzuführen ist), wird seine Wirkung bei der motorischen Beeinträchtigung von Parkinson-Patienten wahrscheinlich durch postsynaptische Rezeptoren vermittelt. Diese biphasische Wirkung ist auch beim Menschen zu beobachten.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach subkutaner Injektion kann die Pharmakokinetik von Apomorphin entsprechend einem ZweiKompartiment-Modell beschrieben werden, wobei die Verteilungshal­bwertzeit 5 (± 1,1) Minuten und die Eliminationshal­bwertzeit 33 (± 3,9) Minuten beträgt. Die klinische Wirkung korreliert gut mit den Apomorphinspiegeln im Liquor. Apomorphin wird schnell und vollständig vom subkutanen Gewebe resorbiert, was mit dem schnellen Einsetzen der klinischen Wirkung (4 – 12 Minuten) korreliert. Das kurze Andauern der klinischen Wirkung des Wirkstoffes (ca. 1 Stunde) ist mit seiner schnellen Clearance zu erklären. Der Metabolismus von Apomorphin erfolgt durch Glucuronidierung und Sulfonierung von mindestens 10 % der Gesamtdosis. Andere Abbauwege wurden nicht beschrieben.

5.3   präklinische daten zur sicherheit

Toxizitätsstudien zeigen bei wiederholter subkutaner Anwendung, neben den in anderen Abschnitten der Fachinformation beschriebenen Informationen, keine Gefahr für den Menschen.

In-vitro Genotoxizitätsstu­dien zeigten mutagene und klastogene Wirkungen, die höchstwahrsche­inlich auf Oxidationsprodukte von Apomorphin zurückzuführen sind. Apomorphin zeigte hingegen in den durchgeführten in-vivo Untersuchungen keine Genotoxizität.

Der Effekt von Apomorphin auf die Reproduktion wurde in Ratten untersucht. Apomorphin erwies sich in dieser Spezies als nicht teratogen. Es wurde jedoch festgestellt, dass Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch sind, eine Verschlechterung im mütterlichen Pflegeverhalten verursachen und bei den Neugeborenen zu Atemstillstand führen können.

Kanzerogenitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Natriummetabisulfit (Ph. Eur.)

Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Nach dem Öffnen und Einfüllen des Arzneimittels in Spritzen: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 96 Stunden (4Tage) bei 30 –35°C nachgewiesen, bei lichtgeschützter Lagerung. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Öffnung und die weitere Handhabung schließen das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination aus. Die Lösung sollte sofort verwendet werden.

Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendeter Inhalt muss entsorgt werden.

6.4  besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25°C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Brombutylgummis­topfen und Aluminium-Verschlusskappe, zur Verfügung, enthält 20 ml.

Packungsgrößen: 1 Durchstechflas­che, 5 Durchstechflas­chen oder 30 (6×5) Durchstechflaschen (Bündelpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6  besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwenden, wenn sich die Lösung grün verfärbt hat. Die Lösung ist vor der Anwendung visuell zu überprüfen. Nur klare und partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden. Siehe Abschnitt 4.2.

Nach der Anwendung sind die Durchstechflaschen, Spritzen und nicht verwendeter Inhalt zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Evolan Pharma AB

Box 120

182 12 Danderyd Schweden

8.    zulassungsnummer(n)

88102.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. November 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Juni 2015