Appunto 10 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Appunto 5 mg/5 mg/12,5 mg Hartkapseln

Appunto 5 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln

Appunto 10 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln

Appunto 10 mg/10 mg/25 mg Hartkapseln

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Appunto 5 mg/5 mg/12,5 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (als Amlodipin besilat), 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Appunto 5 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 25 mg Hydrochlorothiazid.

Appunto 10 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 25 mg Hydrochlorothiazid.

Appunto 10 mg/10 mg/25 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril, 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Hartkapsel

Appunto 5 mg/5 mg/12,5 mg Hartkapseln

Hartkapsel mit pinkfarbenem undurchsichtigem Kapseloberteil und hellgrauem undurchsichtigem Kapselunterteil.

Appunto 5 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln

Hartkapsel mit pinkfarbenem undurchsichtigem Kapseloberteil und elfenbeinfarbenem undurchsichtigem Kapselunterteil.

Appunto 10 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln

Hartkapsel mit dunkel pinkfarbenem undurchsichtigem Kapseloberteil und gelbem undurchsichtigem Kapselunterteil.

Appunto 10 mg/10 mg/25 mg Hartkapseln

Hartkapsel mit braunem undurchsichtigem Kapseloberteil und beigem undurchsichtigem Kapselunterteil.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Appunto ist angezeigt als Substitutionsthe­rapie zur Behandlung der Hypertonie bei Erwachsenen, deren Blutdruck ausreichend durch gleichzeitige Einnahme der Einzelpräparate in der gleichen Dosisstärke wie in der Kombination kontrolliert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Die empfohlene Tagesdosis ist 1 Hartkapsel in der verordneten Stärke.

Appunto kann vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da die Aufnahme von Nahrung seine Bioverfügbarkeit nicht verändert (siehe Abschnitt 5.2).

Die Einnahme des Kombinationspräpa­rates eignet sich nicht zur Initialtherapie.

Patienten, bei denen eine Behandlung mit Ramipril, Amlodipin und einem Diuretikum gleichzeitig eingeleitet wird, können eine symptomatische Hypotonie entwickeln.

Ist eine Dosisanpassung erforderlich, sollte diese ausschließlich mit den Monokomponenten vorgenommen werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf ein neues Kombinationspräpa­rat möglich.

Mit Diuretika behandelte Patienten

Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, ist Vorsicht geboten, da es bei diesen Patienten zu Flüssigkeits-und/oder Salzmangel kommen kann. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sollten kontrolliert werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Appunto sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden, da die Menge der Komponente Ramipril die bei dieser Erkrankung zulässige Höchstdosis übersteigt (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Um die optimale Anfangs- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu finden, sollte die für den Patienten geeignete Dosis durch separate Titration der Dosis der einzelnen Komponenten Ramipril, Amlodipin und Hydrochlorothiazid angepasst werden (bezüglich der Details, siehe die Fachinformation für das jeweilige Monokomponenten­präparat).

Die tägliche Dosis von Appunto bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte sich an der Kreatinin-Clearance orientieren.

– Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von Appunto 10 mg/10 mg/25 mg.

– Bei einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von Appunto 5 mg/10 mg/25 mg.

– Appunto darf bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

– Bei Hämodialysepa­tienten beträgt die Tageshöchstdosis 5 mg/10 mg/25 mg. Das Arzneimittel sollte einige Stunden nach Durchführung der Hämodialyse verabreicht werden.

Während der Behandlung mit Appunto sollte eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion und der Serumkaliumkon­zentration erfolgen. Falls sich die Nierenfunktion verschlechtert, ist die Behandlung mit Appunto abzubrechen und stattdessen sind die Einzelkomponenten in entsprechend angepasster Dosierung zu verabreichen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist Vorsicht einschließlich häufiger Blutdruckkontrollen geboten, da für diese Patientengruppe nur begrenzte Daten vorliegen. Dies gilt insbesondere bei Verabreichung der Höchstdosis von Appunto von 10 mg/10 mg/25 mg. Die Umstellung auf Appunto sollte mit der geringsten erhältlichen Dosis der Komponenten Ramipril und Amlodipin bei den dafür geeigneten älteren Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt 4.1) durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Appunto bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Appunto sollte einmal täglich zur selben Tageszeit zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Hartkapseln dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Die Hartkapseln sollten nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit Hypotonierisiko

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

– Patienten mit schwerer Hypertonie,

– Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz,

– Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklappen­stenose),

– Patienten mit einseitiger Nierenarterien­stenose und einer zweiten funktionsfähi­gen Niere,

– Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika), – Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites,

– Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.

Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontro­llierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1).

Calciumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden.

Thiazid-Diuretika sollten bei Patienten mit verminderter Leberfunktion oder progressiven Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da bereits geringe Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt zu einer hepatischen Enzephalopathie führen können.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die maximale Tagesdosis von Ramipril 2,5 mg nicht überschreiten.

Daher sollte Appunto bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden, da die Menge der Komponente Ramipril die bei dieser Erkrankung zulässige Tageshöchstdosis (2,5 mg) übersteigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung mit Appunto überwacht und eine entsprechende Dosisanpassung sollte insbesondere während der ersten Behandlungswochen vorgenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedürfen einer besonders engmaschigen Überwachung (siehe Abschnitt 4.2). ThiazidDiuretika können bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz eine Azotämie auslösen. Wird Appunto bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet, empfiehlt sich eine regelmäßige Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium) sowie des Kreatinin- und des Harnsäurespiegels im Serum. Appunto ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, bei einer beidseitigen Nierenarterien­stenose oder einer einseitigen Nierenarterien­stenose bei nur einer funktionsfähigen Niere. Dieses Arzneimittel wird auch im Fall einer einzelnen funktionsfähigen Niere oder bei Hypokaliämie nicht empfohlen.

Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplan­tation besteht das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Siehe Abschnitt 4.2.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern, wie Ramipril, möglichst einen Tag vor einer Operation abzubrechen.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACEHemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte sie nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ramipril begonnen werden. Eine Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern mit Neprilysin (NEP)-Inhibitoren (wie Racecadotril), mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne

Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung abzubrechen.

Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist für mindestens 12–24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde das Auftreten von intestinalen Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibili­sierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril erwogen werden.

Serumkalium

Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern wie Ramipril wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. ACEHemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Älteren (> 70 Jahre), mit nicht oder unzureichend behandeltem Diabetes mellitus oder Patienten mit Zuständen wie Dehydratation, akuter Herzdekompensation oder metabolischer Azidose und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt) und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen, insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker, zu einer Hyperkaliämie kommen. Wenn eine gleichzeitige Einnahme der oben genannten Substanzen angebracht ist, wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko einer Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.

Die Behandlung mit Appunto sollte erst nach Korrektur einer bestehenden Hypokaliämie und einer eventuell gleichzeitig vorliegenden Hypomagnesiämie begonnen werden. Thiazid-Diuretika und verwandte Diuretika können eine Hypokaliämie auslösen oder eine bestehende Hypokaliämie verstärken. Thiazid-Diuretika sollten mit Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen, die einen verstärkten Kaliumverlust bedingen wie z. B. Nephropathien mit Salzausscheidung und eine prärenale (kardiogene) Verschlechterung der Nierenfunktion, angewendet werden.

Bei einigen Risikogruppen muss der Gefahr des Auftretens einer Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) vorgebeugt werden. Hierzu zählen z. B. ältere und/oder mangelernährte und/oder polymedikamentös behandelte Patienten, zirrhotische Patienten mit Ödem und Aszites sowie Patienten mit koronarer und kardialer Insuffizienz. Eine Hypokaliämie erhöht die kardiale Toxizität von Digitalis und damit das Risiko für Herzrhythmusstörun­gen.

Patienten mit einem verlängertem QT-Intervall im EKG, gleichgültig ob genetischen oder medikamentösen Ursprungs, sind ebenfalls gefährdet. Hypokaliämie (sowie Bradykardie) wirkt dann als ein Faktor, der schwere Arrhythmien begünstigt, insbesondere Torsade-de-Pointes mit potenziell tödlichem Verlauf. Dies gilt vor allem bei vorliegender Bradykardie.

Der Ausgleich einer Hypokaliämie und einer möglichen begleitenden Hypomagnesiämie vor Beginn der Behandlung mit Thiaziden wird empfohlen.

Die erste Kontrolle des Plasmakaliumspi­egels muss während der ersten Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen. Danach wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen. Der Elektrolythaushalt, insbesondere der Kaliumspiegel, sollte bei allen Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, überwacht werden. Bei chronischer Behandlung sollte bei Behandlungsbeginn der Kaliumspiegel bestimmt werden. Abhängig von den Risikofaktoren kann eine Kontrolle nach 3–4 Wochen erwogen werden. Anschließend sind regelmäßige Kontrollen empfehlenswert, insbesondere bei Risikopatienten.

Der Serumnatriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Zeitabständen überwacht werden. Thiazid-Diuretika können eine Hyponatriämie auslösen oder eine bestehende Hyponatriämie verstärken. Bei

Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel wie solchen, die hohe Diuretikadosen erhalten, kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit Hydrochlorothiazid eine symptomatische Hypotonie auftreten. Die Abnahme des Plasmanatriums kann anfangs asymptomatisch sein, weshalb eine regelmäßige Überwachung essenziell ist. Bei Risikogruppen sollte sie noch häufiger durchgeführt werden, insbesondere bei älteren oder mangelernährten und zirrhotischen Patienten (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

In Einzelfällen wurde eine Hyponatriämie mit neurologischen Begleitsymptomen (Übelkeit, progressive Desorientierung und Apathie) beobachtet. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Ausgleich eines bereits bestehenden Natrium- und/oder Volumenmangels angewendet werden. Ansonsten sollte die Behandlung nur unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Alle mit Thiazid-Diuretika behandelte Patienten sollten regelmäßig auf ein Ungleichgewicht der Elektrolyte, insbesondere Kalium, Natrium und Magnesium, untersucht werden.

Hyperkalzämie

Hydrochlorothiazid stimuliert die renale Calciumresorption und kann eine Hyperkalzämie verursachen. Es kann den Test auf Nebenschilddrüsen­funktion beeinträchtigen.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von Hydrochlorothiazid könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von Hydrochlorothiazid überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Neutropenie/A­granulozytose wurde selten beobachtet, auch über Knochenmarkde­pression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Häufigere Kontrollen sind zu Beginn der Behandlung ratsam sowie bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, Patienten mit gleichzeitiger Kollagenose (z. B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz von Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und geht nach dem Absetzen der Behandlung zurück. Durch ACE-Hemmer verursachter Husten sollte bei der Differenzialdi­agnose von Husten als eine Möglichkeit in Betracht gezogen werden.

Es wurde über Fälle von Lichtempfindlichke­itsreaktionen während der Anwendung von Thiazid-Diuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Treten während der Behandlung Lichtempfindlichke­itsreaktionen auf, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine erneute Verabreichung des Arzneimittels unerlässlich ist, wird empfohlen, der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlen ausgesetzte Hautareale zu schützen.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Kurzsichtigkeit und sekundäres Winkelverschlus­sglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlus­sglaukom führen kann. Zu den

Symptomen gehören das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen. Diese treten typischerweise innerhalb von Stunden bis einer Woche nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillinen in der Krankengeschichte e­in.

Thiazid-Diuretika können die Glukosetoleranz erniedrigen und die Plasmakonzentration von Cholesterin und Triglyzeriden erhöhen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen erforderlich.

Wie andere Diuretika kann Hydrochlorothiazid aufgrund einer verringerten Harnsäure-Clearance den Serumharnsäurewert erhöhen und eine Hyperurikämie verursachen oder verstärken und bei empfindlichen Patienten eine Gicht auslösen.

Die Dosis sollte entsprechend dem Harnsäurespiegel im Plasma angepasst werden.

Bei einer Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen ist es ratsam, zumindest anfangs die Dosis zu verringern.

Die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Renin-Hemmern wird besonders durch Arzneimittel verstärkt, die die Plasma-Renin-Aktivität erhöhen (Diuretika). Bei Gabe eines ACEHemmers (oder Angiotensin-II-Antagonisten oder direkte Renin-Hemmer) zusätzlich zu Hydrochlorothiazid ist Vorsicht angezeigt, insbesondere bei Patienten mit starkem Natrium- und/oder Volumenmangel.

Hydrochlorothiazid kann bei Dopingtests zu einem positiven Analyseergebnis führen.

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Appunto abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Lupus: Eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurde berichtet.

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit Allergien und Asthma wahrscheinlicher.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mit Appunto wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Daher können in diesem Abschnitt nur Informationen über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgeführt werden, die für die einzelnen Wirkstoffe bekannt sind.

Es muss jedoch unbedingt berücksichtigt werden, dass Appunto den blutdrucksenkenden Effekt anderer antihypertensiver Wirkstoffe (z. B. Diuretika) verstärken kann.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Ramipril und HCT

Lithiumsalze

Die Ausscheidung von Lithium kann durch ACE-Hemmer und Thiazide reduziert sein, was die Lithiumtoxizität erhöhen kann. Die Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine sorgfältige Überwachung der Lithiumkonzen­tration empfohlen.

Ramipril

High-Flux-Membranen zur Dialyse oder Hämofiltration

Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Hämodialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. Polyacrylnitril-Membranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Sacubitril/Val­sartan

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Behandlung mit Ramipril darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer Sacubitril/Val­sartan-Therapie begonnen werden. Eine Sacubitril/Val­sartan-Therapie darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Appunto begonnen werden.

Amlodipin

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Ramipril und HCT

Lithiumsalze

Die Ausscheidung von Lithium kann durch ACE-Hemmer und Thiazide reduziert sein, was die Lithiumtoxizität erhöhen kann. Die Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine sorgfältige Überwachung der Lithiumkonzen­tration empfohlen.

Ramipril

High-Flux-Membranen zur Dialyse oder Hämofiltration

Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Hämodialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. Polyacrylnitril-Membranen) und LDL-Apherese mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Sacubitril/Val­sartan

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Behandlung mit Ramipril darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer Sacubitril/Val­sartan-Therapie begonnen werden. Eine Sacubitril/Val­sartan-Therapie darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Appunto begonnen werden.

Amlodipin

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Ramipril und HCT

Nicht-steroidale Antiphlogistika und

Acetylsalicylsäure

Eine Verminderung der antihypertensiven Wirkung von Ramipril und Hydrochlorothiazid ist zu erwarten. Außerdem kann die gleichzeitige Behandlung mit Appunto und NSARs das Risiko einer Nierenfunktion­sstörung und eines Anstiegs des Serumkaliumspiegels erhöhen. Daher wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung die Nierenfunktion zu überwachen sowie für eine ausreichende Hydration des Patienten zu sorgen.

Kaliumsparende Diuretika, KaliumErgänzun­gsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen (einschließlich Trimethoprim, Tacrolimus)

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Ramipril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzergänzungsmit­tel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Ramipril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Ramipril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin)

Mögliche Verstärkung des Risikos eines Blutdruckabfalls (siehe Abschnitt 4.2 über Diuretika).

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Ramipril und HCT

Vasopressorische Sympathomimetika und andere Wirkstoffe (z. B.

Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die antihypertensive Wirkung von Ramipril schwächen können

Eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks ist empfehlenswert. Außerdem kann die Wirkung der vasopressorischen Sympathomimetika durch Hydrochlorothiazid vermindert werden.

Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können

Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Antidiabetika, einschließlich Insulin

ACE-Hemmer können eine Insulinresistenz reduzieren. In einzelnen Fällen kann diese Reduktion bei Patienten, die gleichzeitig mit Antidiabetika behandelt werden, zu einer hypoglykämischen Reaktion führen. Daher muss der Blutzuckerspiegel insbesondere in der Anfangsphase der gleichzeitigen Verabreichung engmaschig überwacht werden.

Neprilysin-( NEP-) Inhibitoren (wie Racecadotril), mTOR-Inhibitoren (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder Vildagliptin

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit NEP (Neprilysin)-Inhibitoren, wie z. B. Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4). Zu Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Amlodipin

CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, AzolAntimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem)

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und starken oder mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipinexposition mit einem daraus resultierenden erhöhtem Hypotonierisiko führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren

(z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum])

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Amlodipin

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie­risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Simvastatin

Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatinex­position. Bei Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu beschränken.

Ciclosporin

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Ciclosporin und Amlodipin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplan­tation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkon­zentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplan­tation sollte unter Anwendung von Amlodipin eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Tacrolimus

Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Gabe mit Amlodipin. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei der Verabreichung von Amlodipin an einen Patienten unter Tacrolimusbehan­dlung der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und die Tacrolimusdosis gegebenenfalls angepasst werden.

HCT

Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können

Hypokaliämie ist ein prädisponierender Faktor für Herzrhythmusstörun­gen (insbesondere Torsade-de-Pointes) und erhöht die Toxizität von bestimmten Arzneimitteln, wie z. B. Digoxin. Daher sind Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können, an einer Vielzahl von Wechselwirkungen beteiligt. Dazu zählen kaliuretische Diuretika, allein oder in Kombination, stimulierende Laxanzien, Glucocorticoide, ACTH und Amphotericin B (i.v. Verabreichung).

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

HCT

Arzneimittel, die eine Hyponatriämie verursachen können

Einige Arzneimittel sind häufiger am Auftreten von Hyponatriämie beteiligt. Dazu zählen Diuretika, Desmopressin, Antidepressiva, die die Serotoninwiede­raufnahme inhibieren, Carbamazepin und Oxcarbazepin. Die Kombination dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyponatriämie.

Arzneimittel, die Torsade-de-Pointes verursachen können

Aufgrund des Hypokaliämie-Risikos sollte Hydrochlorothiazid zusammen mit Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes auslösen könnten, insbesondere Klasse-Ia- und Klasse-III-Antiarrhythmika und einige Antipsychotika, mit Vorsicht angewendet werden. Vor der Verabreichung des Arzneimittels sollte eine Hypokaliämie korrigiert werden und es sollte eine klinische und elektrokardio­grafische Überwachung sowie eine Überwachung der Elektrolyte durchgeführt werden.

Antidiabetika, einschließlich Insulin

Es können hypoglykämische Reaktionen auftreten. Hydrochlorothiazid kann die Wirkung von Antidiabetika abschwächen. Dies verlangt eine besonders engmaschige Kontrolle der Blutzuckerwerte in der Anfangsphase der gleichzeitigen Ga­be.

Orale Antikoagulanzien

Die gerinnungshemmende Wirkung wird durch gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid möglicherweise abgeschwächt.

Digitalisglykoside, Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, und

Antiarrhythmika

Bei Störungen des Elektrolythaushalts (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) kann es zu einer Verstärkung der proarrhythmischen oder einer Abschwächung der antiarrhythmischen Effekte kommen. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht und es sollte eine klinische und elektrokardio­grafische Überwachung sowie eine Überwachung der Elektrolyte durchgeführt werden.

Kaliumsparende Diuretika (allein oder in Kombination)

Die sinnvolle Kombination, die bei einigen Patienten von Nutzen ist, schließt das Auftreten einer Hypokaliämie oder, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Diabetes, einer Hyperkaliämie nicht aus.

Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht, ein Elektrokardiogramm sollte durchgeführt und ggf. sollte die Behandlung überdacht werden.

Kalziumsalze und den Serumkalziumspiegel erhöhende Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid ist ein Anstieg der Serumkalziumkon­zentration zu erwarten, weswegen eine engmaschige Kontrolle des Serumkalziums erforderlich ist.

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

HCT

Arzneimittel, die eine orthostatische Hypotonie verursachen

Antihypertensiva können eine orthostatische Hypotonie auslösen. Dies ist der Fall bei Nitraten, Inhibitoren der Phosphodiesterase Typ 5, Alphablockern, auch solchen zur urologischen Anwendung (Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Silodosin, Tamsulosin und Terazosin), trizyklischen Antidepressiva und neuroleptischen Phenothiazinen, Dopaminagonisten, Methyldopa, Baclofen und Amifostin.

Carbamazepin

Risiko einer Hyponatriämie aufgrund der verstärkenden Wirkung von Hydrochlorothiazid. Eine klinische und biologische Überwachung ist erforderlich.

Colestyramin oder andere enteral verabreichte Ionenaustauscher

Gallensäurebinder binden ThiazidDiuretika im Darm und verringern deren gastrointestinale Resorption um 4385 %. Die Verabreichung von Thiazid 4 Stunden nach einem Gallensäurebinder reduzierte die Resorption von Hydrochlorothiazid um 30–35 %. Thiazide sollten 2–4 Stunden vor oder 6 Stunden nach dem Gallensäurebinder gegeben werden. Bei der Verabreichung sollte eine gleichbleibende Reihenfolge eingehalten werden. Der Blutdruck sollte überwacht und die Thiazid-Dosis sollte ggf. erhöht werden.

Iod-haltige Kontrastmittel

Im Falle einer durch Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, induzierten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko einer akuten Nierenfunktion­sstörung, insbesondere bei beträchtlichen Dosen Iod-haltiger Kontrastmittel.

Vor der Gabe des Iod-haltigen Kontrastmittels ist eine Rehydratation erforderlich.

Ciclosporin

Es besteht das Risiko erhöhter Kreatininämie ohne Veränderung der Blutkonzentrationen von Ciclosporin, auch wenn keine Verringerung der Natriumkonzen­tration vorliegt. Das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen wird verstärkt.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit schwangerschaft

Die Anwendung von Appunto wird im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Appunto ist im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

In Bezug auf Ramipril

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern/AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

In Bezug auf Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht nachgewiesen werden.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealter­nativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Anwendung während des letzten Trimenons der Schwangerschaft zu einer fetoplazentaren Ischämie sowie zum Risiko einer Wachstumsverzöge­rung führen. Des Weiteren wurden bei einer Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie die uteroplazentare Blutversorgung vermindern.

Ramipril/Amlo­dipin/Hydrochlo­rothiazid

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Appunto bei Schwangeren vor. Auf Grundlage der vorhandenen Daten für die Einzelkomponenten wird die Anwendung von Appunto im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen. Im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester ist sie kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Appunto ist kontraindiziert während der Stillzeit. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Appunto verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Appunto zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Die Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Ramipril und Hydrochlorothiazid werden in solchen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, dass bei Anwendung von therapeutischen Dosen von Ramipril und Hydrochlorothiazid bei stillenden Frauen eine Wirkung auf das Stillkind wahrscheinlich ist

Ramipril

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, wird Appunto nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern wurde mit einer Verminderung oder sogar Unterdrückung des Milchflusses in Verbindung gebracht. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidderi­vaten, zu Hypokaliämie und Kernikterus kommen. Da die Anwendung beider Wirkstoffe bei Stillkindern zu schweren Nebenwirkungen führen kann, sollte entschieden werden, ob entweder das Stillen weitergeführt oder die Therapie – unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Therapie für die Mutter -abgebrochen wird.

Amlodipin

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

In Bezug auf Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Daten vom Menschen zur Fertilität für Hydrochlorothiazid vor. In Tierstudien hatte Hydrochlorothiazid keine Auswirkungen auf Fertilität und Empfängnis (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Einige Nebenwirkungen (etwa die Symptome einer Blutdrucksenkung, wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko dar.

Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats. Das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen ist mehrere Stunden nach der ersten Dosis und nach jeder Dosissteigerung nicht ratsam.

4.8    nebenwirkungen

Ramipril

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Ramipril sind Anstieg des Serumkaliums, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, orthostatischer Blutdruckabfall, Synkopen, trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe, Entzündungen des Magen-Darm-Traktes, Verdauungsstörun­gen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Exanthem (insbesondere makulopapulös), Muskelkrämpfe, Myalgie, Brustschmerzen, Müdigkeit.

Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Myokardinfarkt, Angioödem, Vaskulitis, Bronchospasmus, akute Pankreatitis, Leberversagen, akutes Nierenversagen, Hepatitis, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme.

Amlodipin

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Amlodipin sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellun­gen, Ödeme und Müdigkeit.

Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Vaskulitis, akute Pankreatitis, Hepatitis, Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom.

Hydrochlorothi­azid

Der Wirkstoff Hydrochlorothi­azid beeinträchtigt unter Umständen den Metabolismus von Glucose, Lipiden und Harnsäure und kann die Kaliumkonzentration im Plasma ungünstig beeinflussen.

Den Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit den Einzelwirkstoffen aufgetreten sind, werden folgende Häufigkeitska­tegorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* meistens in Zusammenhang mit Cholestase

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer

dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zu den Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, ist kaum dialysierbar.

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen sind begrenzt.

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24–48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebun­gsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüber­schuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Bei prädisponierten Patienten (z. B. Patienten mit Prostatahyper­plasie) kann eine Hydrochlorothiazid-Überdosis eine akute Harnretention induzieren.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einer Elektrolytdepletion (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydration durch übermäßige Harnausscheidung verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Somnolenz. Hypokaliämie kann zu Muskelspasmen führen und/oder Herzrhythmusstörun­gen akzentuieren bei gleichzeitiger Anwendung von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika.

Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehört eine primäre Detoxifikation, z. B. durch Gabe eines Adsorptionsmittels. Bei Hypotonie muss die Verabreichung eines Alpha-1-Sympathomimetikums (z. B. Noradrenalin, Dopamin) oder von Angiotensin II (Angiotensinamid) zusätzlich zu einer Volumen- und Salzsubstitution erwogen werden.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanalbloc­kade von Nutzen sein.

Was die Wirksamkeit einer forcierten Diurese, Veränderung des pH-Wertes des Urins, Hämodialyse oder Dialyse zur Elimination von Ramipril bzw. Ramiprilat betrifft, liegen nur begrenzte/keine Erfahrungen vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, ist das Risiko anaphylatktoider Reaktionen mit der High-Flux-Membran zu berücksichtigen.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend. Auch die Elimination von Thiazid-Diuretika durch Dialyse erfolgt nur in vernachlässigbarem Ausmaß.

Durch die Behandlung sollen das Flüssigkeits- und Elektrolytgle­ichgewicht im Körper wiederhergestellt werden. Die Korrektur einer Hyponatriämie sollte graduell erfolgen. Aktive Herzkreislaufun­terstützung einschließlich engmaschiger Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, Anheben der Gliedmaßen und Beobachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens sowie der Harnausscheidung sollten erfolgen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: ACE-Inhibitoren, andere Kombinationen ATC-Code: C09BX03

Wirkmechanismus

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcar­boxypeptidase I (auch als Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die aktive vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des aktiven Vasodilatators Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zu einer Vasodilatation.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron anregt, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekre­tion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), generell eine hypertensive Population mit niedriger Reninaktivität, geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Abnahme des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3–4 Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.

Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen und übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Amlodipin ist ein Calciumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle;

Calciumkanalbloc­ker).

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

1. Periphere Arteriolen werden erweitert. Damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

2. Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffver­sorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkeintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit einem akuten Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden, sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Wirkmechanismus

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig geklärt. Sie hemmen die Natrium- und Chloridreabsorption in den distalen Tubuli, was zu einer Exkretion von etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums und Chlorids führt. Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen wird (aufgrund der osmotischen Bindung von Wasser) von einer Erhöhung des Harnvolumens begleitet. Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium steigt ebenfalls an, die von Harnsäure hingegen nimmt ab. Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Bikarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird. Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst. Zu Beginn der Therapie sinkt die glomeruläre Filtrationsrate auf einen minimalen Wert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid verringert sich die renale Calciumaussche­idung. Dies kann zu Hyperkalzämie führen.

Mögliche Wirkmechanismen von Hydrochlorothiazid bei der Blutdrucksenkung sind eine Verschiebung des Natriumgleichge­wichts, eine Verringerung des extrazellulären Flüssigkeits- und Plasmavolumens, eine Veränderung des Widerstands der Nierengefäße sowie eine geringere Reaktion auf Norepinephrin und Angiotensin II. Diskutiert wird ebenfalls, dass die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzen­tration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis 12 Stunden an, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.

Die antihypertensive Wirkung beginnt nach 3 bis 4 Tagen und kann bis zu 1 Woche nach Therapieende anhalten. Bei kontinuierlicher Anwendung ist die antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid bei einer Dosierung von 12,5 mg/Tag bis 50–75 mg/Tag bei den meisten Patienten dosisabhängig.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird von einem leichten Anstieg der Filtrationsfrak­tion, des renalen Gefäßwiderstands und der Plasmareninak­tivität begleitet.

Ab dem Überschreiten einer bestimmten Dosis bleibt die therapeutische Wirkung von Thiazid-Diuretika gleich, während sich die Nebenwirkungen weiter verstärken. Bei Wirkungslosigkeit des Arzneimittels ist es daher nicht sinnvoll – und wird darüber hinaus oft schlecht vertragen – die Dosierung über die empfohlene Dosis hinaus zu steigern (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit nephrogenem Diabetes insipidus verringert Hydrochlorothiazid die Harnausscheidung und erhöht die Osmolalität des Urins.

Bei chronisch niereninsuffi­zienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe Hydrochlorothiazid -Dosierung (≥ 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative DosisWirkungsbe­ziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative DosisWirkungsbe­ziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Appunto hinsichtlich der Behandlung von Hypertonie eine produktspezifische Freistellung in allen pädiatrischen Altersklassen mit der Begründung gewährt, dass dieses spezielle Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen keinen signifikanten therapeutischen Nutzen zeigt, der über den Nutzen vorhandener Behandlungen für Kinder und Jugendliche hinausgeht (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale RamiprilPlasma­konzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt.

Unter Berücksichtigung der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % und wird durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 %.

Die maximalen Plasmakonzentra­tionen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, Ramiprilat, werden innerhalb von 2–4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat ungefähr 56 %.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazi­nester, der Diketopiperazin­säure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt größtenteils renal. Die Ramiprilat-Plasmakonzentra­tionen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentra­tionen eine verlängerte terminale Eliminationsphase. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 5–10 mg Ramipril 13–17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen (1,25–2,5 mg). Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ramipril wurden in der Muttermilch weder Ramipril noch dessen Metaboliten nachgewiesen. Die Wirkung von wiederholten Dosen ist jedoch nicht bekannt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentra­tionen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität der hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.

Resorption, Verteilung, Plasmaprotein­bindung

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentra­tionen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Resorption

Nach oraler Einnahme von Hydrochlorothiazid erfolgt eine schnelle Resorption (Tmax: etwa 2 Stunden). Der Anstieg der mittleren AUC ist linear und im therapeutischen Bereich proportional zur Dosis.

Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption von Hydrochlorothiazid hat nur geringe klinische Auswirkungen. Nach oraler Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid 70 %.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt.

Die Metabolisierung von Hydrochlorothiazid wird durch eine kontinuierliche Verabreichung nicht beeinträchtigt. Nach 3 Monaten der Behandlung mit einer Tagesdosis von 50 mg Hydrochlorothiazid zeigen die Resorption, Elimination und Exkretion ähnliche Werte wie bei einer kurzfristigen Behandlung.

Verteilung

Hydrochlorothiazid akkumuliert in Erythrozyten und erreicht seine Höchstkonzentration 4 Stunden nach oraler Verabreichung. Nach 10 Stunden ist die Konzentration in den Erythrozyten etwa 3-mal so hoch wie im Plasma. Die beobachtete Proteinbindung im Plasma beträgt 40–70 %, das Verteilungsvolumen 4–8 l/kg.

Die Halbwertszeit variiert stark von Person zu Person und liegt zwischen 6 und 25 Stunden.

Biotransformation

Hydrochlorothiazid wird nur zu einem vernachlässigbaren Teil in der Leber metabolisiert. Induktion und Inhibition von CYP450-Isoenzymen wurden nicht gezeigt.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich unverändert aus dem Plasma eliminiert, wobei die Halbwertszeit in der terminalen Eliminationsphase zwischen 6 und 15 Stunden beträgt. Innerhalb von 72 Stunden werden 60 bis 80 % einer oralen Einzeldosis in den Urin ausgeschieden, 95 % davon unverändert und 4 % als das Hydrolysat 2-Amino-4-chloro-m-benzoldisulfon­säureamid (ABCS). Bis zu 24 % der oralen Dosis finden sich im Stuhl wieder, und eine

vernachlässigbare Menge wird in die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit Nieren- und Herzinsuffizienz ist die renale Clearance von Hydrochlorothiazid reduziert und die Eliminationshal­bwertszeit ist erhöht. Dasselbe wird bei älteren Patienten beobachtet, wobei die Maximalkonzen­tration im Plasma noch weiter erhöht ist.

Kardiovaskuläre Insuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann die Clearance von Hydrochlorothiazid erniedrigt sein.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich verändert. Hydrochlorothiazid sollte bei Leberkoma oder -präkoma nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit fortschreitender Lebererkrankung sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Reproduktionsto­xizität

Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften.

Beeinträchtigung der Fertilität

Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an trächtige oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckener­weiterung). Bei sehr jungen Ratten wurde eine irreversible Nierenschädigung nach einmaliger Ramipril-Gabe beobachtet.

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogen­phosphat

Vorverkleisterte Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

Eisen(III)-oxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Titandioxid

Gelatine

Eisen(III)-oxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Titandioxid

Gelatine

Eisen(III)-oxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Eisen(II,III)-oxid

Titandioxid

Gelatine

Eisen(III)-oxid

Eisen(II,III)-oxid

Titandioxid

Gelatine

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

6.5   art und inhalt des behältnisses

10, 20, 30, 50, 60, 90 und 100 Hartkapseln in OPA/Aluminium/PVC//A­luminium-Blisterpackungen im Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

Appunto 5 mg/5 mg/12,5 mg Hartkapseln:

2200504.00.00

2200505.00.00

2200507.00.00

2200508.00.00

Appunto 5 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln:

Appunto 10 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln:

Appunto 10 mg/10 mg/25 mg Hartkapseln:

9.   datum der erteilung der zulassung

29. Juli 2019

10.    stand der information

Juli 2022