Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorothiazid Adamed 5 mg + 5 mg + 12,5 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg/5 mg /12,5 mg Hartkapseln

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg /5 mg /25 mg Hartkapseln

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg /5 mg /25 mg Hartkapseln

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg /10 mg /25 mg Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg /5 mg /12,5 mg Hartkapseln

Eine Kapsel enthält 5 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (6,934 mg Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg /5 mg /25 mg Hartkapseln

Eine Kapsel enthält 5 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (6,934 mg Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg /5 mg /25 mg Hartkapseln

Eine Kapsel enthält 10 mg Ramipril, 5 mg Amlodipin (6,934 mg Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg/ 10 mg / 25 mg Hartkapseln

Eine Kapsel enthält 5 mg Ramipril, 10 mg Amlodipin (13,868 mg Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3.    darreichungsform

Hartkapseln

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg /5 mg /12,5 mg Hartkapseln

Kapseln mit rosafarbenem Kapseloberteil und hellgrauem undurchsichtigem Kapselunterteil

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg / 5 mg / 25 mg Hartkapseln

Kapseln mit rosafarbenem Kapseloberteil und cremeweißem undurchsichtigem Kapselunterteil

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg / 5 mg / 25 mg Hartkapseln

Kapseln mit dunkelrosafarbenem Kapseloberteil und gelbem undurchsichtigem Kapselunterteil

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg / 10 mg / 25 mg Hartkapseln Kapseln mit braunem Kapseloberteil und karamellfarbenem undurchsichtigem Kapselunterteil

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed ist angezeigt als Substitutionsthe­rapie zur Behandlung der Hypertonie bei Erwachsenen, deren Blutdruck ausreichend durch gleichzeitige Einnahme der Einzelpräparate in der gleichen Dosisstärke wie in der Kombination kontrolliert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Die empfohlene Tagesdosis ist eine Kapsel in der verordneten Stärke.

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed kann vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da die Aufnahme von Nahrung seine Bioverfügbarkeit nicht verändert (siehe Abschnitt 5.2).

Die Einnahme des Kombinationspräpa­rates eignet sich nicht zur Initialtherapie.

Patienten, bei denen eine Behandlung mit Ramipril, Amlodipin und einem Diuretikum gleichzeitig eingeleitet wird, können eine symptomatische Hypotonie entwickeln.

Ist eine Dosisanpassung erforderlich, sollte diese ausschließlich mit den Monokomponenten vorgenommen werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf ein neues Kombinationspräpa­rat möglich.

Besondere Patientengruppen

Mit Diuretika behandelte Patienten

Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, ist Vorsicht geboten, da es bei diesen Patienten zu Flüssigkeits- und/oder Salzmangel kommen kann. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sollten kontrolliert werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2)

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden, da die Menge der Komponente Ramipril die bei dieser Erkrankung zulässige Höchstdosis übersteigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Um die optimale Anfangs- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu finden, sollte die für den Patienten geeignete Dosis durch separate Titration der Dosis der einzelnen Komponenten Ramipril, Amlodipin und Hydrochlorothiazid angepasst werden (bezüglich der Details, siehe die Fachinformation für das jeweilige Monokomponenten­präparat).

Die tägliche Dosis von Ramipril + Amlodipine + Hydrochlorotiazide Adamed bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte sich an der Kreatinin-Clearance orientieren.

– Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von Ramipril +

Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg/10 mg/25 mg.

– Bei einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von Ramipril

+ Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg/10 mg/25 mg.

– Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed darf bei Patienten mit Anurie oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

– Bei Hämodialysepa­tienten beträgt die Tageshöchstdosis 5 mg/10 mg/25 mg. Das Arzneimittel

sollte einige Stunden nach Durchführung der Hämodialyse verabreicht werden.

Während der Behandlung mit Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed sollte eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion und der Serumkaliumkon­zentration erfolgen. Falls sich die Nierenfunktion verschlechtert, ist die Behandlung mit Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed abzubrechen und stattdessen sind die Einzelkomponenten in entsprechend angepasster Dosierung zu verabreichen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist Vorsicht einschließlich häufiger Blutdruckkontrollen geboten, dies gilt insbesondere bei Verabreichung der Höchstdosis von Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed von 10 mg/10 mg/25 mg, da die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen höher ist, vor allem bei sehr alten und gebrechlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Die Hardkapseln sollten einmal täglich zur selben Tageszeit zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Hartkapseln dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Die Hartkapseln sollten nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Amlodipin oder andere Dihydropyridin-Calciumkanalbloc­ker, Ramipril oder andere ACE-Hemmer, Hydrochlorothiazid oder andere Thiazid-Diuretika, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Angioödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten)

– Schock (einschließlich kardiogenem Schock)

– zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

– extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ

geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)

– signifikante beidseitige Nierenarterien­stenose oder einseitige Nierenarterien­stenose bei nur einer funktionsfähi­gen Niere

– schwere Einschränkung der Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min

– Hypotonie oder hämodynamisch instabiler Zustand

– hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt

– Anurie

– Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose)

– gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Val­sartan. Die Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

– Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

– Einschränkung der Leberfunktion

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Besondere Patientengruppen

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit hohem Hypotonierisiko

- Patienten mit stark erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko eines plötzlichen, ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der ersten Dosissteigerung.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

- Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte sie nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

– Patienten mit dem Risiko einer Myokard- oder Zerebralischämie bei akuter Hypotonie

In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer plazebokontro­llierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden, da die Menge der Komponente Ramipril die bei dieser Erkrankung zulässige Tageshöchstdosis (2,5 mg) übersteigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung mit Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed überwacht und eine entsprechende Dosisanpassung sollte insbesondere während der ersten Behandlungswochen vorgenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedürfen einer besonders engmaschigen Überwachung (siehe Abschnitt 4.2).

Thiazid-Diuretika entfalten die volle Wirksamkeit nur bei normaler oder mäßig beeinträchtigter renaler Funktion (Einstufung durch Berechnung der Clcr durch Serumkreatinin).

Bei älteren Patienten wird der Clcr-Wert entsprechend Alter, Gewicht und Geschlecht nach der Cockcroft-Formel angepasst:

Clcr = (140 – Alter) × Gewicht / 0,814 × Serumkreatinin

Mit:

– Alter (in Jahren)

– Gewicht (in kg)

– Serumkreatinin (in µmol/l).

Diese Formel ist gültig für ältere, männliche Patienten, das Ergebnis muss für Frauen mit dem Faktor 0,85 multipliziert werden.

Hypovolämie, neben dem Verlust von Wasser und Natrium, ausgelöst durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung, führt zu einer verringerten glomerulären Filtrationsrate. Dies kann zu einem Anstieg des Serumharnstoffes und des Serumkreatinins führen. Dieses transiente funktionale Nierenversagen kann eine bestehende Niereninsuffizienz verschlimmern.

Thiazid-Diuretika können bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz eine Azotämie auslösen. Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet, empfiehlt sich eine regelmäßige Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium) sowie des Kreatinin- und des Harnsäurespiegels im Serum. Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, bei einer beidseitigen Nierenarterien­stenose oder einer einseitigen Nierenarterien­stenose bei nur einer funktionsfähigen Niere. Dieses Arzneimittel wird auch im Fall einer einzelnen funktionsfähigen Niere oder bei Hypokaliämie nicht empfohlen. Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplan­tation besteht das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Siehe Abschnitt 4.2.

Operationen

Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern, wie Ramipril, möglichst einen Tag vor einer Operation abzubrechen.

Überempfindlichke­it/Angioödeme

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko für ein Angioödem (zum Beispiel Schwellungen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne der Beeinträchtigung der Atemwege) kann bei Patienten erhöht sein, die eine gleichzeitige Medikation einnehmen, die ein Angioödem verursachen kann, wie die sogenannten mTOR-(mammalian Target of Rapamycin-)Inhibitoren (z.B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus), Vildagliptin oder Neprilysin-(NEP-)Inhibitoren (wie z.B. Racecadotril).

Die Kombination von Ramipril mit Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos für ein Angioödem kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung abzubrechen.

Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist für mindestens 12–24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.

Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde das Auftreten von intestinalen Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibili­sierung

Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibili­sierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril erwogen werden.

Störungen des Elektrolythau­shalts: Kalium

Die Behandlung mit Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed sollte erst nach Normalisierung der Kalium- und Magnesiumkonzen­tration im Serum begonnen werden.

Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie auslösen oder eine bestehende Hypokaliämie verstärken. Thiazid-Diuretika sollten mit Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen, die einen verstärkten Kaliumverlust bedingen wie z. B. Nephropathien mit Salzausscheidung und eine prärenale (kardiogene) Verschlechterung der Nierenfunktion, angewendet werden.

Bei einigen Risikogruppen muss der Gefahr des Auftretens einer Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) vorgebeugt werden. Hierzu zählen z. B. ältere und/oder mangelernährte und/oder polymedikamentös behandelte Patienten, zirrhotische Patienten mit Ödem und Aszites sowie Patienten mit koronarer und kardialer Insuffizienz. Eine Hypokaliämie erhöht die kardiale Toxizität von Digitalis und damit das Risiko für Herzrhythmusstörun­gen.

Patienten mit einem verlängertem QT-Intervall im EKG, gleichgültig ob genetischen oder medikamentösen Ursprungs, sind ebenfalls gefährdet. Hypokaliämie (sowie Bradykardie) wirkt dann als ein Faktor, der schwere Arrhythmien begünstigt, insbesondere Torsade-de-Pointes mit potenziell tödlichem Verlauf. Dies gilt vor allem bei vorliegender Bradykardie.

Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. Zu Patienten, bei denen das Risiko für eine Hyperkaliämie besteht, gehören Patienten mit Niereninsuffizienz, Ältere (> 70 Jahre), nicht oder unzureichend behandelte Diabetiker oder Patienten, die Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen, anwenden, oder Patienten mit Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation oder metabolischer Acidose (siehe Abschnitt 4.5).

Der Ausgleich einer Hypokaliämie und einer möglichen begleitenden Hypomagnesiämie vor Beginn der Behandlung mit Thiaziden wird empfohlen.

Die erste Kontrolle des Plasmakaliumspi­egels muss während der ersten Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen. Danach wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen. Der Elektrolythaushalt, insbesondere der Kaliumspiegel, sollte bei allen Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, überwacht werden. Bei chronischer Behandlung sollte bei Behandlungsbeginn der Kaliumspiegel bestimmt werden. Abhängig von den Risikofaktoren kann eine Kontrolle nach 3–4 Wochen erwogen werden. Anschließend sind regelmäßige Kontrollen empfehlenswert, insbesondere bei Risikopatienten.

Störungen des Elektrolythau­shalts: Natrium

Der Serumnatriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Zeitabständen überwacht werden. Thiazid-Diuretika können eine Hyponatriämie auslösen oder eine bestehende Hyponatriämie verstärken. Bei Patienten mit schwerem Natrium- oder Volumenmangel wie solchen, die hohe Diuretikadosen erhalten, kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit Hydrochlorothiazid eine symptomatische Hypotonie auftreten.

Die Abnahme des Plasmanatriums kann anfangs asymptomatisch sein, weshalb eine regelmäßige Überwachung essenziell ist. Bei Risikogruppen sollte sie noch häufiger durchgeführt werden, insbesondere bei älteren, unterernährten und Patienten mit Aszites aufgrund einer Leberzirrhose, sowie auch bei Patienten mit Ödemen aufgrund des nephrotischen Syndroms (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Nach der Behandlung mit Thiaziddiuretika wurden vereinzelte Fälle von Hyponatriämie mit neurologischen Begleitsymptomen (Übelkeit, progressive Desorientierung und Apathie) beobachtet.

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet.

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed ist nur zu verwenden, nachdem das Volumen und/oder das vorhandene Blutvolumen normalisiert wurden. Ansonsten sollte die Behandlung nur unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Alle mit Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed behandelte Patienten sollten regelmäßig auf ein Ungleichgewicht der Elektrolyte, insbesondere Kalium, Natrium und Magnesium, untersucht werden.

Serumkalzium

Thiazide reduzieren die Kalziumausscheidung über den Harn und können so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums bewirken, ohne dass bekannte Störungen des Kalziumstoffwechsels vorliegen. Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit Hyperkalzämie mit Vorsicht anzuwenden und soll nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalzämie eingesetzt werden. Hydrochlorothiazid ist abzusetzen, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt. Kalziumwerte im Serum sind während einer Behandlung mit Thiaziden regelmäßig zu überwachen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden, verdeckten Hyperparathyre­oidismus sein. Thiazide sind vor der Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abzusetzen.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters haben ein erhöhtes Risiko für nichtmelanozytären Hautkrebs (NMSC = non-melanoma skin cancer) [Basalzellkarzinom (Basaliom), Plattenepithel­karzinom der Haut (Spinaliom)] bei Exposition mit steigenden kumulativen Dosen von Hydrochlorothiazid (HCT) gezeigt. Die photosensibili­sierende Wirkung von HCT könnte als möglicher Mechanismus für die Entstehung von NMSC verantwortlich se­in.

Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das Risiko von NMSC informiert werden und ihre Haut regelmäßig auf neue Hautveränderungen sowie Veränderungen an bestehenden Läsionen untersuchen und verdächtige Hautveränderungen melden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlen einzuschränken. Sie sollten einen angemessenen Schutz verwenden, wenn sie dem Sonnenlicht und UV-Strahlen ausgesetzt sind, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sollten untersucht werden, gegebenenfalls einschließlich einer histologischen Untersuchung von Biopsien. Bei Patienten, die bereits an NMSC erkrankt waren, kann es notwendig sein, den Einsatz von HCT erneut sorgfältig abzuwägen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Neutropenie/A­granulozytose

Neutropenie/A­granulozytose wurde selten beobachtet, auch über Knochenmarkde­pression wurde

nach der Behandlung mit ACE-Inhibitoren berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Häufigere Kontrollen sind zu Beginn der Behandlung ratsam sowie bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, Patienten mit gleichzeitiger Kollagenose (z. B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe. Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz von Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und geht nach dem Absetzen der Behandlung zurück. Durch ACEHemmer verursachter Husten sollte bei der Differenzialdi­agnose von Husten als eine Möglichkeit in Betracht gezogen werden.

Photosensibilität

Es wurde über Fälle von Lichtempfindlichke­itsreaktionen während der Anwendung von ThiazidDiuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Treten während der Behandlung Lichtempfindlichke­itsreaktionen auf, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine erneute Verabreichung des Arzneimittels unerlässlich ist, wird empfohlen, der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlen ausgesetzte Hautareale zu schützen.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Kurzsichtigkeit und Engwinkelglaukom

Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, einer akuten vorübergehenden Myopie, akuter transienter Kurzsichtigkeit und akutem Engwinkelglaukom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillinen in der Krankengeschichte e­in.

Glykämie und Lipidämie

Thiazid-Diuretika können die Glukosetoleranz erniedrigen und die Plasmakonzentration von Cholesterin und Triglyzeriden erhöhen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen erforderlich.

Harnsäure

Hydrochlorothiazid kann wie andere Diuretika aufgrund der Abnahme seiner Ausscheidung im Urin zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Harnsäure führen und folglich die Entwicklung von Hyperurikämie fördern, oder eine bereits bestehende Hyperurikämie verschlimmern, die bei anfälligen Patienten Gichtanfälle auslösen kann. Die Dosis sollte entsprechend dem Harnsäurespiegel im Plasma angepasst werden.

Kombination antihypertensiver Arzneimittel

Bei einer Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen ist es ratsam, zumindest anfangs die Dosis zu verringern.

Die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Renin-Hemmern wird besonders durch Arzneimittel verstärkt, die die Plasma-Renin-Aktivität erhöhen (z.

B. Diuretika). Bei Gabe eines ACE-Hemmers (oder Angiotensin-II-Antagonisten oder direkte Renin-Hemmer) zusätzlich zu Hydrochlorothiazid ist Vorsicht angezeigt, insbesondere bei Patienten mit starkem Natrium- und/oder Volumenmangel.

Sportler

Sportler sollten besonders darauf achten, dass diese Spezialität einen Wirkstoff enthält, der bei den während der Anti-Doping-Kontrollen durchgeführten Tests eine positive Reaktion hervorrufen kann.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Sonstige

Lupus: Eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid wurde berichtet.

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit Allergien und Asthma wahrscheinlicher.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro kapseln, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mit Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Daher können in diesem Abschnitt nur Informationen über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgeführt werden, die für die einzelnen Wirkstoffe bekannt sind.

Es muss jedoch unbedingt berücksichtigt werden, dass Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed den blutdrucksenkenden Effekt anderer antihypertensiver Wirkstoffe (z. B. Diuretika) verstärken kann.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Wirkstoffen

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Ramipril und HCT

Lithiumsalze

Die Ausscheidung von Lithium kann durch ACEHemmer und Thiazide reduziert sein, was die Lithiumtoxizität erhöhen kann. Die Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine sorgfältige Überwachung der Lithiumkonzen­tration empfohlen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Wirkstoffen

Effekt der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Ramipril

Nicht-steroidale Antiphlogistika und Acetylsalicylsäure

Eine Verminderung der antihypertensiven Wirkung von Ramipril ist zu erwarten. Außerdem kann die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktion­sstörung und eines Anstiegs des Serumkaliumspiegels erhöhen.

In klinischen Wechselwirkun­gsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-AngiotensinAl­dosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed wird im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und ist im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

In Bezug auf Ramipril

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern/AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4.).

In Bezug auf Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht nachgewiesen werden.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealter­nativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Daten aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke. Hydrochlorothiazid kann bei längerer Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters eine foeto-plazentare Ischämie und das Risiko für eine Wachstumsverzöge­rung, Ikterus oder Störung des Elektrolythaushalts verursachen. Des Weiteren wurden bei einer Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie die uteroplazentare Blutversorgung vermindern.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, soll Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen ist Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, anzuwenden.

Ramipril +Amlodipin + Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed bei Schwangeren vor. Auf Grundlage der vorhandenen Daten für die Einzelkomponenten wird die Anwendung von Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen. Im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester ist sie kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed wird während der Stillzeit nicht empfohlen und alternative Behandlungen mit einem etablierten Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Stillzeit sind zu bevorzugen, vor allem beim Stillen eines Neugeborenen oder eines Frühgeborenen.

Ramipril und Hydrochlorothiazid werden in solchen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, dass bei Anwendung von therapeutischen Dosen von Ramipril und Hydrochlorothiazid bei stillenden Frauen eine Wirkung auf das Stillkind wahrscheinlich ist.

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, wird Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern wurde mit einer Verminderung oder sogar Unterdrückung des Milchflusses in Verbindung gebracht. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidderi­vaten, zu Hypokaliämie und Kernikterus kommen. Da die Anwendung beider Wirkstoffe bei Stillkindern zu schweren Nebenwirkungen führen kann, sollte entschieden werden, ob entweder das Stillen weitergeführt oder die Therapie – unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Therapie für die Mutter – abgebrochen wird.

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Bei der Entscheidung, entweder weiterzustillen/ab­zustillen oder die Behandlung mit Amlodipin fortzusetzen/ab­zusetzen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Amlodipin für die Mutter zu berücksichtigen.

In Bezug auf Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Daten vom Menschen zur Fertilität für Hydrochlorothiazid vor. In Tierstudien hatte Hydrochlorothiazid keine Auswirkungen auf Fertilität und Empfängnis (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Einige Nebenwirkungen (etwa die Symptome einer Blutdrucksenkung, wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko dar.

Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats. Das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen ist mehrere Stunden nach der ersten Dosis und nach jeder Dosissteigerung nicht ratsam.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ramipril

Im Sicherheitsprofil von Ramipril sind anhaltender trockener Husten und Reaktionen aufgrund eines Blutdruckabfalls genannt. Zu schweren Nebenwirkungen gehören Angioödeme, Hyperkaliämie, Nieren- oder Leberschädigung, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen und

Neutropenie/A­granulozytose.

Amlodipin

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Amlodipin sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellun­gen, Ödeme und Müdigkeit.

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Vaskulitis, akute Pankreatitis, Hepatitis, Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom.

Hydrochlorothi­azid

Der Wirkstoff Hydrochlorothi­azid beeinträchtigt unter Umständen den Metabolismus von Glucose, Lipiden und Harnsäure und kann die Kaliumkonzentration im Plasma ungünstig beeinflussen.

Schwere Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie, Knochenmarksde­pression, Arrhythmien, Atemschwierig­keiten, Pankreatitis, schwere Hautreaktionen, akutes Nierenversagen, nicht-melanozytärer Hautkrebs.

Den Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit den Einzelwirkstoffen aufgetreten sind, werden folgende Häufigkeitska­tegorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* meistens in Zusammenhang mit Cholestase

nichtmelanozytärer Hautkrebs: Pharmakoepide­miologische Studien haben ein erhöhtes Risiko für nichtmelanozytären Hautkrebs (NMSC = non-melanoma skin cancer) bei Exposition mit steigenden kumulativen Dosen von Hydrochlorothiazid gezeigt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zu den Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

In Bezug auf Amlodipin

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen sind begrenzt.

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24–48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebun­gsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüber­schuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Bei prädisponierten Patienten (z. B. Patienten mit Prostatahyper­plasie) kann eine Hydrochlorothiazid-Überdosis eine akute Harnretention induzieren.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einer Elektrolytdepletion (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydration durch übermäßige Harnausscheidung verbunden. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Benommenheit. Hypokaliämie kann zu Muskelspasmen führen und/oder Herzrhythmusstörun­gen akzentuieren bei gleichzeitiger Anwendung von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika.

Therapiemaßnahmen

Im Falle einer Überdosierung von Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed ist die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Die Art der Behandlung richtet sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme und dem Schweregrad der Symptome. Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Zu hilfreichen Maßnahmen gehört eine primäre Detoxifikation, z. B. durch Gabe eines Adsorptionsmittels. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.

Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz-und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Kontrolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung.

Bei Hypotonie muss die Verabreichung eines Alpha-1-Sympathomimetikums (z. B. Noradrenalin, Dopamin) oder von Angiotensin II (Angiotensinamid) zusätzlich zu einer Volumen- und Salzsubstitution erwogen werden.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanalbloc­kade von Nutzen sein.

Bei dem Versuch, Ramipril oder Ramiprilat, dem aktiven Metaboliten von Ramipril, zu eliminieren, liegen begrenzte/keine Erfahrungen zur Wirksamkeit der erzwungenen Diurese oder zur Veränderung des pH-Werts im Urin vor. Ramiprilat wird nur in geringem Ausmaß durch Hämodialyse entfernt. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, ist das Risiko anaphylatktoider Reaktionen mit der High-Flux-Membran zu berücksichtigen.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend. Auch die Elimination von Thiazid-Diuretika durch Dialyse erfolgt nur in vernachlässigbarem Ausmaß.

Durch die Behandlung sollen das Flüssigkeits- und Elektrolytgle­ichgewicht im Körper wiederhergestellt werden. Die Korrektur einer Hyponatriämie sollte graduell erfolgen. Aktive Herzkreislaufun­terstützung einschließlich engmaschiger Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, Anheben der Gliedmaßen und Beobachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens sowie der Harnausscheidung sollten erfolgen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: ACE-Inhibitoren, andere Kombinationen ATC-Code: C09BX03

Wirkmechanismus von Ramipril

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcar­boxypeptidase I (auch als Angiotensin-Converting-Enzyme oder Kininase II bekannt). Dieses Enzym katalysiert in Plasma und Gewebe die Umwandlung von Angiotensin I in die aktive vasokonstriktorisch wirkende Substanz Angiotensin II und den Abbau des aktiven Vasodilatators Bradykinin. Eine verminderte Bildung von Angiotensin II und die Hemmung des Bradykininabbaus führen zu einer Vasodilatation.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron anregt, verursacht Ramiprilat eine Verminderung der Aldosteronsekre­tion. Im Durchschnitt sprachen Hypertoniker schwarzer Hautfarbe (afrokaribische Patienten), (generell eine hypertensive Population mit niedriger Reninaktivität), geringer auf eine Monotherapie mit ACE-Hemmern an als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Pharmakodynamische Wirkungen

Antihypertensive Eigenschaften

Die Gabe von Ramipril bewirkt eine deutliche Abnahme des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kommt es zu keinen wesentlichen Veränderungen des renalen Plasmaflusses und der glomerulären Filtrationsrate. Die Gabe von Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei den meisten Patienten zeigt sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung einer Einzeldosis ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird gewöhnlich 3 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hält normalerweise 24 Stunden an.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung einer kontinuierlichen Behandlung mit Ramipril wird in der Regel nach 3–4 Wochen erreicht. Es wurde belegt, dass die antihypertensive Wirkung über eine 2-jährige Langzeittherapie erhalten bleibt.

Plötzliches Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen und übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Herzinsuffizienz

Das Arzneimittel hat eine positive Wirkung auf die kardiale Hämodynamik (Abnahme des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks, Verringerung des Gesamtwiderstands peripherer Gefäße, Zunahme des Herzminutenvolumens und Verbesserung des Herzindexes). Es verminderte auch die neuroendokrine Aktivierung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Ramipril

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Wirkmechanismus von Amlodipin

Amlodipin ist ein Calciumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle; Calciumkanalbloc­ker).

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

1) Periphere Arteriolen werden erweitert. Damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

2) Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffver­sorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkeintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit einem akuten Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden, sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Diuretikum. Thiazid-Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus, wo sie die Natrium- und Chloridreabsorption im distalen Tubuli hemmen, was zu einer Exkretion von etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums und Chlorids führt (durch Hemmung des NaCl-Co-Transporters). Die erhöhte renale Ausscheidung dieser Ionen wird (aufgrund der osmotischen Bindung von Wasser) von einer Erhöhung des Harnvolumens begleitet.

Dadurch, dass vermehrt Na+ und Wasser in die kortikalen Sammelrohre gelangen und/oder das Filtratvolumen erhöht wird, verstärkt sich die Sekretion und die Exkretion von K+ und H+. Hemmung der NaCl-Reabsorption resultiert in einer indirekten Stimulation der Ca2±Reabsorption. Der diuretische und natriuretische Effekt tritt 1–2 h nach oraler Verabreichung ein, erreicht nach 4–6 h sein Maximum und kann 10–12 h lang andauern.

Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid verringert sich die renale Calciumaussche­idung. Dies kann zu Hypercalcämie führen.

Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium steigt ebenfalls an, die von Harnsäure hingegen nimmt ab. Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Bikarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird. Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst. Zu Beginn der Therapie sinkt die glomeruläre Filtrationsrate auf einen minimalen Wert.

Mögliche Wirkmechanismen von Hydrochlorothiazid bei der Blutdrucksenkung sind eine Verschiebung des Natriumgleichge­wichts, eine Verringerung des extrazellulären Flüssigkeits- und Plasmavolumens, eine Veränderung des Widerstands der Nierengefäße sowie eine geringere Reaktion auf Norepinephrin und Angiotensin II. Diskutiert wird ebenfalls, dass die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzen­tration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist. Anfänglich führt die durch Thiazide bewirkte Diurese zu einer Abnahme des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert. Die Beibehaltung des blutdrucksenkenden Effektes bei kontinuierlicher Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Senkung des peripheren Widerstands zurückzuführen; das Herzminutenvolumen erhöht sich wieder auf den Wert vor der Behandlung, das Plasmavolumen bleibt manchmal erniedrigt und die Plasmareninak­tivität kann erhöht sein.

Pharmakodynamische Wirkungen

Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis 12 Stunden an, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.

Die antihypertensive Wirkung beginnt nach 3 bis 4 Tagen und kann bis zu 1 Woche nach Therapieende anhalten.

Bei kontinuierlicher Anwendung ist die antihypertensive Wirkung von Hydrochlorothiazid bei einer Dosierung von 12,5 mg/Tag bis 50–75 mg/Tag bei den meisten Patienten dosisabhängig.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird von einem leichten Anstieg der Filtrationsfrak­tion, des renalen Gefäßwiderstands und der Plasmareninak­tivität begleitet.

Ab dem Überschreiten einer bestimmten Dosis bleibt die therapeutische Wirkung von ThiazidDiuretika gleich, während sich die Nebenwirkungen weiter verstärken. Bei Wirkungslosigkeit des Arzneimittels ist es daher nicht sinnvoll – und wird darüber hinaus oft schlecht vertragen – die Dosierung über die empfohlene Dosis hinaus zu steigern (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit nephrogenem Diabetes insipidus verringert Hydrochlorothiazid die Harnausscheidung und erhöht die Osmolalität des Urins.

Bei chronisch niereninsuffi­zienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder SerumKreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Pharmakoepide­miologische Studien haben ein erhöhtes Risiko für nichtmelanozytären Hautkrebs (NMSC = non-melanoma skin cancer) bei Exposition mit steigenden kumulativen Dosen von Hydrochlorothiazid (HCT) gezeigt. Eine der Studien umfasste 71.553 Fälle von Basalzellkarzinomen (BCC =Basal Cell Carcinoma, Basaliom) und 8.629 Fälle von Plattenepithel­karzinomen der Haut (SCC =Squamous Cell Carcinoma, Spinaliom), bezogen auf eine Vergleichspopu­lation von 1.430.883 bzw. 172.462 Personen. Ein hoher Gebrauch an HCT (≥ 50.000 mg kumulativ) war mit einem adjustierten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95% Konfidenzintervall (KI): 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95% KI: 3,68–4,31) für SCC verbunden. Eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet.

Eine weitere Studie zeigte einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid: Unter Verwendung einer risikobasierten Stichprobenstra­tegie traten in einer Vergleichspopu­lation von 63.067 Personen 633 Fälle von Lippenkrebs (SCC} auf. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einem adjustiertem OR von 2,1 (95% KI: 1,7 –2,6) für eine dauerhafte Anwendung gezeigt. Die DosisWirkungsbe­ziehung erhöhte sich auf ein OR von 3,9 (3,0 –4,9) bei hohem Gebrauch (~25.000 mg) und auf ein OR von 7,7 (5,7 –10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahre)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid hinsichtlich der Behandlung von Hypertonie eine produktspezifische Freistellung in allen pädiatrischen Altersklassen mit der Begründung gewährt, dass dieses spezielle Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen keinen signifikanten therapeutischen Nutzen zeigt, der über den Nutzen vorhandener Behandlungen für Kinder und Jugendliche hinausgeht (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Ramipril-Plasmakonzentra­tionen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt.

Unter Berücksichtigung der Recovery im Urin beträgt die Resorption mindestens 56 % und wird

durch die Gegenwart von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 %.

Die maximalen Plasmakonzentra­tionen des einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril, werden innerhalb von 2–4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher RamiprilDosen nach etwa 4 Behandlungstagen erreicht.Verte­ilung

Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat ungefähr 56 %.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie dem Diketopiperazi­nester, der Diketopiperazin­säure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt größtenteils renal.

Die Ramiprilat-Plasmakonzentra­tionen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentra­tionen eine verlängerte terminale Eliminationsphase.

Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 510 mg Ramipril 13–17 Stunden und länger bei der Gabe der niedrigeren Dosen 1,25–2,5 mg. Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentra­tionen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität der hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte Ramipril-Serumspiegel auf. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat ist bei diesen Patienten jedoch mit der von Lebergesunden identisch.

Stillzeit

Eine orale Einzeldosis von 10 mg Ramipril führte zu einem nicht nachweisbaren Spiegel in der Muttermilch. Die Wirkung von wiederholten Dosen ist jedoch nicht bekannt.

Amlodipin

Resorption, Verteilung, Plasmaprotein­bindung

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte

Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentra­tionen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Hydrochlorothi­azid

Resorption

Nach oraler Einnahme von Hydrochlorothiazid erfolgt eine schnelle Resorption (Tmax: etwa 2 Stunden). Der Anstieg der mittleren AUC ist linear und im therapeutischen Bereich proportional zur Dosis.

Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption von Hydrochlorothiazid hat nur geringe klinische Auswirkungen. Nach oraler Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid 70 %.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt.

Die Metabolisierung von Hydrochlorothiazid wird durch eine kontinuierliche Verabreichung nicht beeinträchtigt. Nach 3 Monaten der Behandlung mit einer Tagesdosis von 50 mg Hydrochlorothiazid zeigen die Resorption, Elimination und Exkretion ähnliche Werte wie bei einer kurzfristigen Behandlung.

Verteilung

Hydrochlorothiazid akkumuliert in Erythrozyten und erreicht seine Höchstkonzentration 4 Stunden nach oraler Verabreichung. Nach 10 Stunden ist die Konzentration in den Erythrozyten etwa 3-mal so hoch wie im Plasma. Die beobachtete Proteinbindung im Plasma beträgt 40–70 %, das Verteilungsvolumen 4–8 l/kg.

Die Halbwertszeit variiert stark von Person zu Person und liegt zwischen 6 und 25 Stunden.

Biotransformation

Hydrochlorothiazid wird nur zu einem vernachlässigbaren Teil in der Leber metabolisiert. Induktion und Inhibition von CYP450-Isoenzymen wurden nicht gezeigt.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird hauptsächlich unverändert aus dem Plasma eliminiert, wobei die Halbwertszeit in der terminalen Eliminationsphase zwischen 6 und 15 Stunden beträgt. Innerhalb von 72 Stunden werden 60 bis 80 % einer oralen Einzeldosis in den Urin ausgeschieden, 95 % davon unverändert und 4 % als das Hydrolysat 2-Amino-4-chloro-m-benzoldisulfon­säureamid (ABCS). Bis zu 24 % der oralen Dosis finden sich im Stuhl wieder, und eine vernachlässigbare Menge wird in die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit Nieren- und Herzinsuffizienz ist die renale Clearance von Hydrochlorothiazid reduziert und die Eliminationshal­bwertszeit ist erhöht. Dasselbe wird bei älteren Patienten beobachtet, wobei die Maximalkonzen­tration im Plasma noch weiter erhöht ist.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich verändert.

Hydrochlorothiazid sollte bei Leberkoma oder -präkoma nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit fortschreitender Lebererkrankung sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Bezug auf Ramipril

Reproduktionsto­xizität

Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine teratogenen Eigenschaften.

Beeinträchtigung der Fertilität

Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt.

Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten führte bei den Nachkommen zu irreversiblen Nierenschädigungen (Nierenbeckener­weiterung).

Bei sehr jungen Ratten wurde eine irreversible Nierenschädigung nach einmaliger Ramipril-Gabe beobachtet.

In Bezug auf Amlodipin

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogen­phosphat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

Kapselhülle (5 mg/5 mg/12,5 mg)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselhülle (5 mg/5 mg/25 mg)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselhülle (10 mg/5 mg/25 mg)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselhülle (10 mg/10 mg/25 mg)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 mg + 5 mg + 25 mg : 30 Monate

10 mg + 10 mg + 25 mg, 10 mg + 5 mg + 25 mg, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg: 36 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern

6.5    art und inhalt des behältnises

10, 28, 30, 60 und 100 Hartkapseln in PA-Aluminium-PVC (Laminat) und Blisterverpackungen aus Aluminiumfolie in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallstoffe sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A

05–152 Czosnów

Polen

8.  zulassungsnummern

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg + 5 mg + 12,5 mg Hartkapseln 2200492.00.00

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg + 5 mg + 25 mg Hartkapseln 2200493.00.00

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg + 5 mg + 25 mg Hartkapseln 2200495.00.00

Ramipril + Amlodipin + Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg + 10 mg + 25 mg Hartkapseln 2200496.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

09.10.2019

10.    stand der information

08/2023