Aprepitant Heumann 40 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Aprepitant Heumann 40 mg Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Kapsel enthält 40 mg Aprepitant.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Aprepitant Heumann 40 mg enthält 40 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel

Die 40 mg Hartkapsel ist eine opake Hartgelatinekapsel der Größe 4, mit einem gelben Oberteil und einem weißen Unterteil mit der Aufschrift „40 mg“ in schwarzer Tinte.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Aprepitant Heumann 40 mg ist indiziert zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (postoperative nausea and vomiting, PONV) bei Erwachsenen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

In Bezug auf die Notwendigkeit einer prophylaktischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV) sollten klinische Behandlungsrichtli­nien in Betracht gezogen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt eine 40-mg-Einzeldosis Aprepitant Heumann oral innerhalb 3 Stunden vor Einleitung der Narkose.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

Für Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung keine Daten zur Verfügung. Aprepitant sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aprepitant Heumann 40 mg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden.

Aprepitant Heumann kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung

Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung keine Daten zur Verfügung. Aprepitant Heumann sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A4-Interaktionen

Aprepitant Heumann 40 mg sollte mit Vorsicht bei Patienten, die gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid oder Mutterkornalka­loidderivaten behandelt werden, angewendet werden.

Die Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom-P450-Systems (CYP3A4) durch Aprepitant könnte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen dieser Wirkstoffe und möglicherweise zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung von Aprepitant Heumann vermindert sein. Daher sollten während der Behandlung mit Aprepitant Heumann sowie noch 2 Monate im Anschluss an die letzte Aprepitant Heumann Dosis alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Informationen über das Interaktionspo­tential von Aprepitant bei höheren oder mehrfachen Dosen finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Aprepitant Heumann 80 mg und Aprepitant Heumann 125 mg Hartkapseln.

Sonstige Bestandteile

Aprepitant Heumann Kapseln enthalten Sucrose

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Aprepitant Heumann Kapseln enthalten Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Aprepitant ist ein Substrat und ein dosisabhängiger Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4. Darüber hinaus induziert Aprepitant auch CYP2C9. Während der Behandlung wirkt die für PONV empfohlene 40-mg-Einzeldosis Aprepitant auf CYP3A4 schwach inhibitorisch. Nach der Behandlung verursacht Aprepitant vorübergehend eine leichte Induktion von CYP2C9, CYP3A4 und der Glucuronidierung. Aprepitant wurde in höheren Dosen untersucht. Bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie (CINV) wirkt das 3-Tages-Therapieschema 125 mg/80 mg Aprepitant moderat inhibitorisch auf CYP3A4. Eine Wechselwirkung zwischen Aprepitant und dem P-Glykoprotein-Transporter ist, in Anbetracht der fehlenden Wechselwirkung zwischen Aprepitant und Digoxin, nicht anzunehmen.

Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

CYP3A4-Hemmung

Durch die schwache CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant (40 mg) die Plasmakonzentra­tionen anderer gleichzeitig oral verabreichter, über CYP3A4 metabolisierter Wirkstoffe erhöhen. Die Gesamtexposition oral verabreichter CYP3A4-Substrate kann nach einer 40-mg-Einzeldosis Aprepitant bis zum 1,5Fachen ansteigen; die Wirkung von Aprepitant auf die Plasmakonzentra­tionen intravenös verabreichter CYP3A4-Substrate ist erwartungsgemäß geringer.

Aprepitant Heumann 40 mg sollte mit Vorsicht Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid oder Mutterkornalka­loidderivaten behandelt werden. Die CYP3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Wirkstoffe führen und möglicherweise nachfolgende schwerwiegende Reaktionen hervorrufen.

Corticosteroide

Dexamethason: Gleichzeitige Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis Aprepitant und einer 20-mg-Einzeldosis Dexamethason oral erhöht die AUC von Dexamethason um das 1,45-Fache. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Methylprednisolon: Obwohl die gleichzeitige Verabreichung von Methylprednisolon mit einer 40-mg-Einzeldosis Aprepitant nicht untersucht wurde, verursacht eine 40-mg-Einzeldosis Aprepitant eine schwache Inhibition von CYP3A4, eine klinisch signifikante Änderung der Plasmakonzentration von Methylprednisolon wird aber nicht erwartet. Deshalb wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Midazolam

Die AUC von oral verabreichtem Midazolam wurde um das 1,2-Fache erhöht, wenn eine Einzeldosis von 40 mg Aprepitant zusammen mit einer Einzeldosis von 2 mg Midazolam oral verabreicht wurde, dieser Effekt wurde nicht als klinisch relevant erachtet.

Induktion

Aprepitant kann als leichter Induktor von CYP2C9, CYP3A4 und der Glucuronidierung für zwei Wochen nach Therapiebeginn die Plasmakonzentra­tionen der Substrate, die über diese Stoffwechselwege eliminiert werden, verringern. Bei CYP2C9– und CYP3A4-Substraten ist die Induktion vorübergehend mit einem maximalen Effekt nach 3 – 5 Tagen. Der Effekt kann einige Tage anhalten und soll 2 Wochen nach Ende der Aprepitant Heumann Therapie klinisch unbedeutend sein. Es liegen keine Daten bezüglich CYP2C8– und CYP2C19-Effekten vor. Die gleichzeitige Verabreichung von Aprepitant Heumann mit Wirkstoffen, die bekannterweise über CYP2C9 (z. B. Phenytoin, Warfarin) metabolisiert

werden, kann zu niedrigeren Plasmakonzentra­tionen dieser Wirkstoffe führen. Basierend auf Wechselwirkun­gsstudien mit Tolbutamid und oralen Kontrazeptiva, kann die Gesamtexposition von gleichzeitig verabreichten, über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisierten Wirkstoffen um 15 – 30 % vermindert sein.

Hormonale Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach Einnahme von Aprepitant Heumann vermindert sein. Alternative, nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während der Behandlung mit Aprepitant Heumann und während der 2 Monate nach der letzten Dosis Aprepitant Heumann ergriffen werden.

5-HT 3 -Antagonisten

In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondasetron, Ganisetron oder Hydrodolasetron (aktiver Metabolit von Dolasetron).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Aprepitant

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aprepitant Heumann mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität inhibieren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Proteaseinhibi­toren) sollte man Vorsicht walten lassen, da durch die Kombination um das Mehrfache erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Aprepitant zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von Aprepitant Heumann mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität stark induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), sollte vermieden werden, da die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentra­tionen von Aprepitant führt und damit möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Aprepitant Heumann.

Eine gleichzeitige Einnahme von Aprepitant Heumann mit pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut ( ) enthalten, wird nicht empfohlen.

Ketoconazol

Die Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 5 eines 10-tägigen Therapieschemas mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4-Inhibitor) vergrößerte die AUC von Aprepitant um das ca. 5-Fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3Fache.

Rifampicin

Die Anwendung einer 375-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 9 eines 14-tägigen Therapieschemas von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4-Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant um 91 % und verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit um 68 %.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach Einnahme von Aprepitant Heumann vermindert sein. Alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während der Behandlung mit Aprepitant Heumann und während der 2 Monate nach der letzten Dosis Aprepitant Heumann ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Für Aprepitant liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Tierstudien zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Potentielle

Auswirkungen der Veränderungen der Neurokininregu­lation auf die Reproduktion sind unbekannt. Aprepitant Heumann darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit Aprepitant Heumann Stillen nicht empfohlen.

Fertilitätsstudien zeigten keinen direkt oder indirekt schädlichen Effekt bezüglich Paarungsverhalten, Fertilität, embryonaler/fetaler Entwicklung oder Anzahl und Beweglichkeit der Spermien (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Aprepitant Heumann kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Schwindel und Abgeschlagenheit können nach der Einnahme von Aprepitant Heumann auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 6.500 Erwachsenen untersucht.

Nebenwirkungen wurden bei ca. 4 % der Erwachsenen unter 40 mg Aprepitant im Vergleich zu 6 % der Patienten unter 4 mg Ondansetron intravenös berichtet. In kontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen, die eine Vollnarkose erhielten, bekamen 564 Patienten 40 mg Aprepitant oral und 538 Patienten 4 mg Ondansetron intravenös. Die meisten in diesen klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen wurden als leicht bis moderat beschrieben.

Die häufigste Nebenwirkung, die bei Erwachsenen unter 40 mg Aprepitant (1,1 %) öfter auftrat als unter Ondansetron (1,0 %) war eine Erhöhung der ALT.

Folgende Nebenwirkungen wurden in PONV-Studien bei Erwachsenen unter Aprepitant häufiger als unter Ondansetron oder nach Markteinführung beobachtet:

1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Bei Patienten unter höherer Aprepitant-Dosis beobachtet

Weitere Nebenwirkungen wurden bei Erwachsenen unter einem Aprepitant-Therapieschema (125 mg/80 mg) bei Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) häufiger als unter Standardtherapie beobachtet: Aufgetriebener Bauch, Abdominalschmerz, Akne, Anämie, Angstgefühl, erhöhte AST-Werte, Asthenie, erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Blut, erniedrigte Natriumwerte im Blut, Candidiasis, kardiovaskuläre Erkrankungen, Brustkorbbeschwer­den, kognitive Störung, Konjunktivitis, Husten, verminderter Appetit, Orientierungsstörun­g, Schwindelgefühl, Ulcus duodeni mit Perforation, Geschmacksstörung, Dyspepsie, Dysurie, Aufstoßen, euphorische Stimmung, harter Stuhl, Abgeschlagenheit, febrile Neutropenie, Flatulenz, Gangstörungen, gastroösophageale Refluxerkrankung, im Urin nachweisbare Glucose, Schluckauf, Hitzewallung, Hyperhidrose, Lethargie, Unwohlsein, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Übelkeit*, neutropenische Kolitis, erniedrigte Neutrophilenzahl, Ödeme, Schmerzen im Oropharynx, Palpitationen, Lichtempfindlichke­itsreaktion, Pollakisurie, Polydipsie, postnasale Schleimbildung, juckender Hautausschlag, im Urin nachweisbare Erythrozyten, Seborrhö, Hautläsion, Niesen, Somnolenz, Staphylokokke­ninfektion, Stomatitis, Rachenreizung, Tinnitus, vermehrte Urinausscheidung, Erbrechen*, Gewichtsabnahme.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten Aprepitant Heumann abgesetzt und die üblichen unterstützenden Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis möglicherweise nicht erfolgreich.

Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit

ATC-Code: A04AD12

Aprepitant ist ein selektiver hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin-1(NK1)-Rezeptor-Antagonist.

In zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktive-Vergleichssubstanz-kontrollierten klinischen Phase-III-Studien an Erwachsenen mit parallelen Gruppen wurde Aprepitant mit Ondansetron in der Prävention von PONV bei 1.658 Patienten, die sich einer offenen abdominalen Operation unterziehen mussten, verglichen. Die Mehrheit der Erwachsenen war Frauen (> 90 %), die sich vor allem gynäkologischen Operationen unterzogen. Die Patienten bekamen randomisiert 40 mg Aprepitant, 125 mg Aprepitant oder 4 mg Ondansetron. Aprepitant wurde 1 bis 3 Stunden vor der Narkose mit 50 ml Wasser oral verabreicht. Ondansetron wurde unmittelbar vor Einleiten der Narkose intravenös verabreicht. Die antiemetische Wirkung von Aprepitant wurde in einem Zeitraum zwischen 0 und 48 Stunden nach Ende der Operation bewertet.

Die Ergebnisse zeigen, dass ein höherer Prozentsatz postoperativer Erwachsener unter 40 mg Aprepitant vollständig ansprach (keine Emesis und keine zusätzliche antiemetische Therapie) als unter 4 mg Ondansetron (Untere Grenze [lower bound] des KI ist 0,0; dies bedeutet grenzwertige Signifikanz), wie in Tabelle 1 beschrieben:

Tabelle 1

Prozent der postoperativen Erwachsenen, die auf die Prophylaxe ansprachen (nach Behandlungsgruppe)

Kombinierte Ergebnisse von 2 Phase-III-Studien

† Vollständiges Ansprechen: keine Emesis und keine zusätzliche antiemetische Therapie

§ Differenz (%) kalkuliert aus Aprepitant 40 mg minus Ondansetron 4 mg

# Differenz (%) und 95 %-KI kalkuliert mit der geschichteten Miettinen-Nurminen Methode unter Verwendung der Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtung

In einer Analyse, die Patienten zum Zeitpunkt der Anwendung zusätzlicher antiemetischer Therapie begutachtete, betrug die Risikoreduktion für eine Emesisepisode in einem Zeitraum von 0 bis 24 Stunden mit Aprepitant 40 mg im Vergleich zu Ondansetron 4 mg 53,3 % (95 %-KI: 35,3 – 66,3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und exploratorische Wirksamkeit von Aprepitant wurden in einer klinischen Phase-I-Studie (n = 50) untersucht, in der ein 40 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Anwendung kam. Der Prozentsatz der Patienten, die nicht über ein Erbrechen innerhalb der ersten 24 Stunden berichteten, war unter Behandlung mit Aprepitant ähnlich wie unter Ondansetron. Es ergaben sich keine neuen Sicherheitsbe­denken. Aus den Daten dieser kleinen Studie lassen sich jedoch keine Schlussfolgerungen bezüglich des optimalen Dosierungsregimes ableiten.

Weitere Studien zur Bewertung der Anwendung von Aprepitant bei Kindern und Jugendlichen sind noch nicht abgeschlossen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Aprepitant zeigt eine nichtlineare Pharmakokinetik. Sowohl Clearance als auch absolute Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.

Resorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80 mg Kapsel und 59 % für die 125 mg Kapsel. Die mittlere Spitzenplasma­konzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (tmax) auf.

Nach oraler Gabe einer 40-mg-Einzeldosis Aprepitant Heumann im nüchternen Zustand betrug die AUC0– (Mittelwert ± SD) 8,0 ± h/ml und die Cmax 0,7 ± max betrug 3,0

Stunden.

Die gleichzeitige Einnahme einer 40-mg Dosis mit einem standardisierten Frühstück verringerte nur die Cmax von Aprepitant um 18 %, aber beeinflusste die AUC nicht. Dies wurde nicht als klinisch relevant erachtet.

Verteilung

Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.

Biotransformation

Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant zu ca. 19 % der Radioaktivität bei, die 72 Stunden nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg [14C]-markiertem Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, im Plasma auftritt, was für ein beträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden zwölf Aprepitant-Metaboliten identifiziert. Die Metabolisierung von Aprepitant erfolgt zum großen Teil über Oxidation am Morpholinring und an seinen Seitenketten, wobei die entstehenden Metaboliten nur schwach aktiv sind.

-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4 und möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert wird.

Elimination

Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem Urin und biliär über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer intravenösen 100-mg-Einzeldosis [14C]-markiertem Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, wurden bei gesunden Probanden ca. 57 % der Radioaktivität im Urin und 45 % in den Fäzes wiedergefunden.

Die Plasma-Clearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab und reichte von ca. 60 – 72 ml/min im therapeutischen Dosisbereich. Die terminale Halbwertszeit beträgt nach Verabreichung einer 40-mg-Einzeldosis ca. 9 Stunden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 1 und 80 mg an den Tagen 2 bis 5 war die AUC0–24 h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21 % und an Tag 5 ca. 36 % größer bei älteren ( 65 Jahre) als bei jüngeren Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren an Tag 1 um 10 % und an Tag 5 um 24 % höher als bei jüngeren Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung

beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von Aprepitant Heumann erforderlich.

Geschlecht

Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant ist die Cmax von Aprepitant bei Frauen um 16 % höher als bei Männern. Die Halbwertszeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25 % kürzer als bei Männern und tmax tritt in etwa gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für Aprepitant Heumann keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­sstörung

Leichte Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A) beeinflusst die Pharmakokinetik von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine Schlüsse auf den Einfluss von mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Aprepitant zu. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen derzeit weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde eine Einzeldosis von 240 mg Aprepitant angewendet.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung sank die AUC0– von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse sank die AUC0– von Gesamt-Aprepitant um 42 % und die Cmax um 32 %. Aufgrund mäßiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC des pharmakologisch aktiven ungebundenen Aprepitant von Patienten mit Nierenfunktion­sstörung gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.

Daher ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse keine Dosisanpassung von Aprepitant Heumann erforderlich.

Kinder und Jugendliche

In einer Studie, bei der als Darreichungsform ein Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Anwendung kam, führte eine Einzeldosis von 40 mg Aprepitant, die jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) gegeben wurde, zu einer mittleren AUC0–48 h von 6 g/ml bei einer mittleren Spitzenplasma­konzentration (Cmax) von 0,5 g/ml, welche nach etwa 4 Stunden auftrat. In einer der Körperoberfläche angepassten Dosierung führte die Anwendung bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren ( 6 Monate, < 12 Jahre) zu einer mittleren AUC0–48 h von über 4 g/ml bei einer mittleren Cmax von über 0,5 g/ml, welche nach etwa 3 Stunden auftrat.

Konzentrations-Wirkungsbeziehung

Positronen-Emissions-Tomographie(PET)-Untersuchungen unter Verwendung eines hochspezifischen NK1-Rezeptor-Tracers bei gesunden jungen Männern zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und dosis- und plasmakonzentra­tionsabhängig an NK1-Rezeptoren bindet. Man geht davon aus, dass die nach einer 3-Tages-Therapie mit Aprepitant Heumann erreichten Plasmakonzentra­tionen von Aprepitant dazu führen, dass mehr als 95 % der zerebralen NK1-Rezeptoren besetzt sind.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Hierbei sollte beachtet werden, dass die systemische Exposition bei adulten Rattenmännchen niedriger war als die therapeutische Exposition mit 40 mg beim Menschen. Deshalb können mögliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit der Rattenmännchen nicht angemessen beurteilt werden. Jedoch traten in einer 9monatigen Studie bei Hunden unter einer systemischen Exposition des 35-Fachen der therapeutischen Dosierung des Menschen unter 40 mg keine Gewichtsveränd­erungen oder grob- bzw. histomorpholo­gischen Befunde der männlichen Fortpflanzungsor­gane auf. Obwohl in Reproduktionsstu­dien bei adulten weiblichen Tieren keine schädlichen Effekte unter 3,5– bis 4-fachen Expositionswerten über der therapeutischen Exposition des Menschen unter 40 mg beobachtet wurden, sind die potentiellen Wirkungen einer Veränderung der Neurokinin-Regulation auf die Reproduktion unbekannt.

In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Ratten von Tag 10 nach der Geburt bis Tag 63 behandelt wurden, führte Aprepitant bei weiblichen Tieren ab einer Dosierung von 250 mg/kg zweimal täglich zu einer früheren Öffnung der Vagina und bei männlichen Tieren ab einer Dosierung von 10 mg/kg zweimal täglich zu einer verzögerten präputialen Trennung. Es gab keine Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten Exposition. Behandlungsbedingte Effekte auf Paarung, Fertilität, embryonales/fetales Überleben oder pathologische Veränderungen der Fortpflanzungsor­gane wurden nicht beobachtet. In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Hunde von Tag 14 nach der Geburt bis Tag 42 behandelt wurden, wurde bei männlichen Tieren bei einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag ein vermindertes Hodengewicht und eine verminderte Größe der Leydig-Zellen beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden ab einer Dosierung von 4 mg/kg/Tag eine Gewichtszunahme des Uterus, eine Hypertrophie von Uterus und Zervix sowie Ödeme in den Vaginalgeweben beobachtet. Es gab keine Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten Exposition gegenüber Aprepitant. Bei Kurzzeitbehandlung laut empfohlenem Dosisregime sind diese Befunde wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt:

Hypromellose

Poloxamer (407)

Sucrose

Mikrokristalline Cellulose

Kapselhülle:

Gelatine

Natriumdodecyl­sulfat

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Schellack (45 % in Ethanol, Veresterungsgrad 20 %)

Eisen(II,III)-oxid (E 172) Propylenglycol (

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

30 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5   art und inhalt des behältnisses

Aprepitant Heumann wird in einer Faltschachtel verpackt, die die entsprechende Anzahl von OPA/Aluminium/PVC-Aluminiumblistern und eine Packungsbeilage enthält.

Aprepitant Heumann 40 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Packungen mit 1 Aluminiumblister mit einer 40 mg Kapsel.

Packungen mit 5 Aluminiumblister mit jeweils einer 40 mg Kapsel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

E-Mail:

Mitvertrieb:

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

8.    zulassungsnummer

2201920.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Februar 2019