Argatra Multidose 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Argatra Multidose 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Argatroban als 100 mg Argatrobanmono­hydrat.

1 Durchstechflasche mit 2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Argatroban als 250 mg Argatrobanmono­hydrat. Die empfohlene Endkonzentration nach Verdünnen beträgt 1 mg/ml (siehe Abschnitt 6.6).

Sonstige Bestandteile: 1 ml Lösung enthält 400 mg Ethanol (50 Vol.-%) und 300 mg Sorbitol (Ph. Eur.).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Antikoagulation bei erwachsenen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT II), die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen.

Die Diagnose sollte durch den HIPAA (“heparin induced platelet activation assay”, Test auf eine heparininduzierte Thrombozytenak­tivierung) oder einen entsprechenden Test bestätigt werden. Eine solche Bestätigung darf jedoch den Behandlungsbeginn nicht verzögern.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Anfangsdosierung

Die Behandlung mit Argatra Multidose sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Als Anfangsdosierung für HIT II bei lebergesunden, erwachsenen Patienten werden

2 Mikrogramm/kg/min als Dauerinfusion gegeben (siehe Art der Anwendung). Vor der Gabe von Argatra Multidose ist die Behandlung mit Heparin abzusetzen und ein Ausgangswert der aPTT zu erheben.

Standard-Empfehlungen

Überwachung:

Die Behandlung mit Argatra Multidose wird im Allgemeinen anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kontrolliert.

Gerinnungstests (einschließlich aPTT) erreichen in der Regel innerhalb von

1 bis 3 Stunden nach Erstanwendung von Argatra Multidose den Gleichgewichtszus­tand (Steady-state).

Der Zielbereich für den aPTT-Wert im Steady-state beträgt das 1,5– bis 3,0-fache des anfänglichen Basiswertes, soll jedoch 100 Sekunden nicht übersteigen.

Eine Dosisanpassung kann zur Erzielung der Ziel-aPTT erforderlich sein (siehe Dosisänderungen).

Zwei Stunden nach Infusionsbeginn ist die aPTT zur Kontrolle, dass sie innerhalb des erwünschten therapeutischen Bereichs liegt, zu bestimmen. Danach sollte die aPTT mindestens einmal täglich bestimmt werden.

Dosisänderungen:

Nach der Initialdosis von Argatra Multidose kann eine Dosisanpassung gemäß dem klinischen Verlauf zur Erzielung eines Steady-state-aPTT-Wertes, der innerhalb des erwünschten therapeutischen Bereichs (1,5– bis 3,0-fache des anfänglichen Basiswertes, jedoch nicht mehr als 100 Sekunden) liegt, erfolgen. Bei erhöhter aPTT (mehr als das 3,0-fache des anfänglichen Basiswertes bzw. 100 Sekunden) sollte die Infusion unterbrochen werden, bis die aPTT wieder im erwünschten Bereich des 1,5-bis 3,0-fachen des anfänglichen Basiswertes liegt (üblicherweise tritt dies innerhalb von 2 Stunden nach dem Abbruch der Infusion ein), und die Infusion sollte dann mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwin­digkeit neu gestartet werden. Die aPTT ist nach 2 Stunden nochmals zu prüfen.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 Mikrogramm/kg/min.

Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt maximal 14 Tage, wenngleich begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung über längere Zeiträume vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Verabreichung

Argatra Multidose wird als Konzentrat (250 mg/2,5 ml) dargereicht, das vor der Infusion 100-fach auf eine Endkonzentration von 1 mg/ml verdünnt werden muss (siehe Abschnitt 6.6).

Die Standardinfusi­onsraten für die empfohlene Anfangsdosierun­g von

2 Mikrogramm/kg/min (1 mg/ml Endkonzentration) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Standardinfusi­onsraten für Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child Pugh Klasse B), nach Herzoperationen und für kritisch kranke Patienten mit einer Anfangsinfusi­onsrate von 0,5 Mikrogram­m/kg/min sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Weitere Angaben für spezielle Patientenpopu­lationen:

Ältere Patienten

Die Empfehlungen für die standardmäßige Anfangsdosierung bei Erwachsenen gelten auch für ältere Patienten.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahren)

Die Datenlage aus einer prospektiven klinischen Studie an 18 Kindern (von Neugeborenen bis zum Alter von 16 Jahren) und aus veröffentlichten Daten ist beschränkt. Die sichere und wirksame Dosis oder der effektive Zielbereich für aPTT oder aktivierte Gerinnungszeit (ACT) von Argatra Multidose wurde in dieser Patientenpopulation nicht klar definiert (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Die Empfehlungen für die standardmäßige Anfangsdosierung bei Erwachsenen gelten auch für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Datenlage für die Verwendung von Argatra Multidose bei Hämodialysepa­tienten ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten könnte die Behandlung mit einer initialen Bolusgabe (250 Mikrogram­m/kg), gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 Mikrogramm/kg/min vorgenommen werden.

Die Infusion wird 1 Stunde vor dem Ende des Verfahrens gestoppt. Der ACTZielbereich liegt bei 170 bis 230 Sekunden (mit dem HemoTec-Gerät gemessen).

Bei Patienten, die bereits mit Argatra Multidose behandelt werden, ist keine Bolusgabe erforderlich.

Die Argatra Multidose Clearance durch bei der Hämodialyse eingesetzte Hochflussmembranen und kontinuierliche venovenöse Hämofiltration war klinisch unbedeutend.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen (Child Pugh Klasse B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,5 Mikrogram­m/kg/min (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Die aPTT ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend der klinischen Notwendigkeit anzupassen. Argatra Multidose ist für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert.

Patienten mit HIT II nach Herzoperation und kritisch kranke Patienten

Die Datenlage für die Verwendung von Argatra Multidose bei Patienten mit HIT II nach Herzoperation und kritisch kranken Patienten/Inten­sivpatienten mit (multiplem) Organversagen ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten könnte die Behandlung mit einer Infusionsrate von 0,5 Mikrogram­m/kg/min (Maximum 10 Mikrogramm/kg/min) begonnen und auf einen aPTT-Zielbereich vom 1,5– bis 3,0-fachen des Ausgangswertes (maximal 100 Sekunden) eingestellt werden.

Bei kritisch kranken Patienten/Inten­sivpatienten mit (multiplem) Organversagen (laut Beurteilung nach SOFA-II, APACHE-II oder vergleichbaren Scores) wird eine reduzierte Erhaltungsdosis empfohlen.

Der klinische Status des Patienten und insbesondere akute Veränderungen der Leberfunktion sollten berücksichtigt werden. Die Infusionsrate sollte vorsichtig angepasst werden, so dass die aPTT im gewünschten Bereich bleibt.

Es wird empfohlen, die Häufigkeit der Überwachung zu erhöhen, um zu gewährleisten, dass die aPTT-Zielwerte erreicht und erhalten werden.

Patienten mit HIT II unter perkutaner Koronarinterven­tion (PCI)

Die Datenlage für die Verwendung von Argatra Multidose bei Patienten mit HIT II, bei denen eine perkutane Koronarintervention vorgenommen wird, ist beschränkt. Auf der

Grundlage der Daten, und wenn keine Alternative besteht, könnte die Behandlung mit einer Bolusdosis von 350 Mikrogramm/kg über 3 bis 5 Minuten begonnen werden, gefolgt von einer Infusionsdosis von 25 Mikrogramm/kg/min. Die ACT sollte 5 bis 10 Minuten nach vollständiger Gabe der Bolusdosis überprüft werden.

Die Intervention kann fortgesetzt werden, wenn die ACT über 300 Sekunden liegt. Wenn die ACT unter 300 Sekunden liegt, sollte eine zusätzliche Bolusdosis von 150 Mikrogramm/kg gegeben, die Infusionsgeschwin­digkeit auf 30 Mikrogramm/kg/min erhöht und die ACT 5 bis 10 Minuten später überprüft werden. Wenn die ACT über 450 Sekunden liegt, sollte die Infusionsgeschwin­digkeit auf 15 Mikrogramm/kg/min gesenkt und die ACT nach 5 bis 10 Minuten überprüft werden.

Sobald eine therapeutische ACT zwischen 300 bis 450 Sekunden erreicht ist, sollte die Infusionsdosis für die Dauer der Behandlung beibehalten werden. Die ACTBestimmungen erfolgten mittels HemoTec- und Hemochron-Geräten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Argatra Multidose in Kombination mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren wurde nicht ermittelt.

BEMERKUNG: Argatra Multidose Konzentrat ist vor der Anwendung auf 1 mg/ml = 1000 Mikrogramm/ml zu verdünnen.

† Zusätzliche i.v. Bolusdosis von 150 Mikrogramm/kg sollte gegeben werden, wenn ACT <300 Sekunden.

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen unter PCI vor. Daher ist die Anwendung von Argatra Multidose zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktion­sstörungen, bei denen eine PCI erforderlich ist, nicht zu empfehlen.

Empfehlungen für die Anwendung bei Patienten bei geplanter Umstellung auf orale Antikoagulantien

Zur Vermeidung von Cumarin-bedingten mikrovaskulären Thrombosen und venöser Gliedmaßengangrän sollte mit der Anwendung von oralen Antikoagulantien (vom Cumarintyp) gewartet werden, bis die Thrombozytopenie deutlich zurückgegangen ist (z.B. Thrombozyten >100 × 109/l). Die geplante Erhaltungsdosis sollte ohne Gabe einer Initialdosis begonnen werden.

Für Quick- und Owren-Typ-PT-Assays:

Die gleichzeitige Behandlung mit Argatra Multidose und oralen Antikoagulantien (vom Cumarintyp) wird für mindestens 5 Tage empfohlen. Während der gleichzeitigen Gabe von Argatra Multidose und oralen Antikoagulantien sollte der INR-Wert täglich gemessen werden. Bei der Co-Therapie sollte der Zielwert für INR mindestens 2 Tage innerhalb des therapeutischen Bereichs des verwendeten Assaytyps liegen (siehe oben), bevor Argatra Multidose abgesetzt wird.

Die INR-Messung sollte 4 bis 6 Stunden nach Absetzen von Argatra Multidose wiederholt werden. Liegt dieser INR-Wert unter dem erwünschten therapeutischen Bereich, ist die Infusion von Argatra Multidose wiederaufzunehmen und diese Vorgehensweise täglich zu wiederholen, bis der erwünschte therapeutische Bereich mit oralen Antikoagulantien allein erreicht wird.

Bei Dosen über 2 Mikrogramm/kg/min lässt sich die Beziehung zwischen INR nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulantien bzw. INR nach Gabe oraler Antikoagulantien gemeinsam mit Argatra Multidose schwerer abschätzen. Bei derart hohen Dosen ist die Argatra Multidose Dosis vorübergehend auf 2 Mikrogramm/kg/min herabzusetzen, um den voraussichtlichen INR-Wert nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulantien leichter abschätzen zu können (siehe oben). Die Messung der INR für Argatra Multidose und orale Antikoagulantien sollte 4 bis 6 Stunden nach Reduzierung der Argatra Multidose Dosis erfolgen.

4.3    gegenanzeigen

Argatra Multidose ist bei Patienten mit unkontrollierbaren Blutungen kontraindiziert. Überempfindlichkeit gegen Argatroban oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Leberfunktion­sstörungen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Argatra Multidose erhöht allgemein die Blutungsneigung. Bei Auftreten eines unklaren Abfalls des Hämatokrits oder des Blutdruckes oder bei anderen unklaren Symptomen ist das Vorliegen eines Blutungsereignisses in Betracht zu ziehen.

Äußerste Vorsicht ist bei der Anwendung von Argatra Multidose bei Krankheitszuständen oder anderen Situationen, die mit erhöhter Blutungsgefahr einhergehen, geboten. Dazu gehören die Behandlung von schwerer Hypertonie, diabetische Retinopathie, unmittelbar vorausgegangene Lumbalpunktion, Spinalanästhesie, größere operative Eingriffe insbesondere am Gehirn, Rückenmark oder Auge, hämatologische Krankheitsbilder, die mit einer erhöhten Blutungsneigung verbunden sind, wie beispielsweise angeborene oder erworbene Blutungsstörungen oder gastrointestinale Läsionen wie Ulzera.

Parenterale Antikoagulantien: Alle parenteralen Antikoagulantien sind vor der Anwendung von ArgatraMultidose abzusetzen. Ist der Einsatz von Argatra Multidose nach Beendigung einer Heparintherapie vorgesehen, muss vor Beginn der Behandlung mit Argatra Multidose ein für das Abklingen der Wirkung des Heparins auf die aPTT ausreichend langer Zeitraum (etwa 1 bis 2 Stunden) verstrichen sein.

Leberfunktion­sstörung: Bei der Gabe von Argatra Multidose an Patienten mit einer Lebererkrankung ist Vorsicht geboten und zu Beginn eine niedrigere Dosis anzuwenden, die bis zum Erreichen des erwünschten Antikoagulati­onsniveaus sorgfältig titriert wird (siehe Abschnitt 4.2). Gleichfalls kann bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen die vollständige Aufhebung des Antikoagulati­onseffekts nach Beendigung der Argatra Multidose Infusion aufgrund der herabgesetzten Argatroban-Clearance länger als 4 Stunden dauern.

Laboruntersuchun­gen: Zur Kontrolle der Infusion wird die Durchführung von aPTT-Bestimmungen empfohlen. Obwohl andere Plasmagerinnun­gstests wie Prothrombinzeit (PT, z.B. ausgedrückt als INR (International Normalized Ratio)), aktivierte Gerinnungszeit (ACT) und Thrombinzeit (TT) von Argatra Multidose beeinflusst werden, wurden die therapeutischen Bereiche dieser Tests nicht definiert. Die Argatrobankon­zentrationen im Plasma korrelieren ebenfalls gut mit der Antikoagulati­onswirkung. Die gleichzeitige Anwendung von Argatra Multidose und oralen Antikoagulantien kann zu einer erhöhten Verlängerung der PT (INR) im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Antikoagulantien führen. Alternative Ansätze für die Kontrolle einer gleichzeitigen Therapie mit Argatra Multidose und oralen Antikoagulantien finden sich in Abschnitt 4.2.

Dieses Arzneimittel enthält Ethanol. Die empfohlene maximale Tagesdosis (10 μg/kg/min) dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 57,6 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 9,6 mg/100 ml führen kann. Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über mehrere Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Bei Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Argatra Multidose.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mit Thrombozytenag­gregationshem­mern, Thrombolytika oder anderen Antikoagulantien kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Orale Antikoagulantien : Pharmakokinetische Arzneimittelwechsel­wirkungen zwischen Argatra Multidose und Warfarin (orale Einzeldosis von 7,5 mg) haben sich nicht gezeigt. Allerdings führt die gleichzeitige Gabe von Argatra Multidose und Warfarin (orale Anfangsdosis von 5 bis 7,5 mg gefolgt von 2,5 bis 6 mg/Tag oral über 6 bis 10 Tage) zu einer Erhöhung der INR. Empfehlungen für die Vorgehensweise bei der Umstellung von Argatra Multidose auf orale Antikoagulantien finden sich in Abschnitt 4.2.

Thrombolytika, Thrombozytenag­gregationshem­mer und andere Arzneimittel: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Argatra Multidose in Kombination mit Thrombolytika wurden nicht belegt.

Die Risiken für Wechselwirkungen mit Argatroban wurden nicht evaluiert. Vorsicht ist bei der Erstanwendung von Begleitmedikationen geboten.

Da Argatra Multidose Ethanol enthält, kann eine Wechselwirkung mit Metronidazol oder Disulfiram nicht ausgeschlossen werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Argatra Multidose bei Schwangeren liegen nur unzureichende Daten vor. Die Wirkung von Argatroban auf die Fortpflanzung wurde in Tierexperimenten unvollständig untersucht, da die systemische Exposition aufgrund

technischer Gegebenheiten begrenzt war (siehe Abschnitt 5.3 zu den Ergebnissen der Tierexperimente). Ein erhöhtes Blutungsrisiko unter Argatra Multidose kann bei einer Behandlung während der Schwangerschaft ein Risiko darstellen.

Argatra Multidose enthält Ethanol. Ein 70 kg schwerer Patient, der die maximal empfohlene Tagesdosis (10 Mikrogram­m/kg/min) erhält, würde eine Dosis von ungefähr 4 g Ethanol pro Tag erhalten.

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Argatra während der Schwangerschaft nur anzuwenden, wenn es unumgänglich ist.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen über den Übergang von Argatroban/dessen Metaboliten in die Muttermilch vor. Tierstudien mit radioaktiv markiertem Argatroban haben gezeigt, dass sich die Radioaktivität in der Muttermilch stärker als im Blut der Mutter anreichert. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen oder die Therapie mit Argatra abgesetzt/nicht aufgenommen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau gegeneinander abgewogen werden müssen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die potenzielle Wirkung von Argatra auf die Fertilität vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Theoretisch könnte durch das Vorhandensein von Ethanol (1 g pro Durchstechflasche) in der Zusammensetzung die Verkehrstüchtigkeit des Patienten oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies ist bei Patienten, die Argatra Multidose erhalten, jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

4.8    nebenwirkungen

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften stellen Blutungskompli­kationen erwartungsgemäß die Hauptnebenwirkung dar. Im Rahmen klinischer Studien bei mit Argatra Multidose antikoagulierten Patienten mit HIT II lag die Häufigkeit schwerer Blutungen bei 31/568 (5,5 %) und leichter Blutungen bei 221/568 (38,9 %). Schwere Blutungen traten bei Patienten mit aPTT-Werten über dem 3,0-fachen des Basiswertes beinahe dreimal häufiger auf als bei Patienten mit aPTT-Werten innerhalb des therapeutischen Bereichs. Die Dosierung von Argatra Multidose ist so anzupassen, dass ein Wert zwischen dem 1,5– bis 3,0-fachen des Basiswertes der aPTT, jedoch nicht ein Wert über 100 Sekunden erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Die Häufigkeit von in klinischen Studien (568 Patienten mit HIT II) beobachteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Argatra Multidose in Zusammenhang stehen, ist nachstehend aufgeführt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Übermäßige Antikoagulation mit oder ohne Blutung kann durch Absetzen von Argatra Multidose oder durch Reduzierung der Infusionsgeschwin­digkeit beherrscht werden. Antikoagulati­onsparameter gingen in klinischen Studien innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Absetzen von Argatra Multidose auf den Basiswert zurück. Die Aufhebung des Antikoagulati­onseffekts kann bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen länger dauern.

Ein spezifisches Antidot für Argatra Multidose steht nicht zur Verfügung. Bei einer lebensbedrohlichen Blutung und Verdacht auf überhöhte Argatrobanspiegel im Plasma ist Argatra Multidose sofort abzusetzen und die aPTT zu bestimmen bzw. andere Gerinnungstests durchzuführen. Die Behandlung des Patienten sollte symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Maßnahmen erfolgen.

Intravenös verabreichte Einzeldosen von 200, 124, 150, und 200 mg/kg Argatroban führten bei Mäusen, Ratten, Kaninchen bzw. Hunden zum Tod. Akute Vergiftungser­scheinungen umfassten Verlust des Stellreflexes, Tremor, klonische Krämpfe, Lähmung der Hinterläufe und Koma.

Jede Durchstechflasche enthält 1 g Ethanol.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Thrombininhibi­toren.

ATC-Code: B01AE03.

Wirkmechanismus

Argatroban, ein synthetisches L-Arginin-Derivat, ist ein direkter Thrombininhibitor (Molekulargewicht Argatroban 1 H2O 526,65), der reversibel an Thrombin bindet. Argatroban entfaltet seinen Antikoagulati­onseffekt unabhängig von Antithrombin III und hemmt die Bildung von Fibrin, die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren V, VIII und XIII, die Aktivierung von Protein C und die Aktivierung der Thrombozytenag­gregation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Argatroban ist hochselektiv gegenüber Thrombin; im Rahmen von In-vitro -Studien lag die Hemmkonstante (Ki) bei synthetischen Tripeptiden zwischen 5 und 39 nM.

Argatroban ist in der Lage, die Wirkung sowohl von frei zirkulierendem als auch an Fibrin gebundenem Thrombin zu hemmen. Es interagiert nicht mit heparininduzierten Antikörpern. Es bestehen keine Hinweise darauf, dass Patienten nach mehrfacher Argatroban-Gabe Antikörper gegen Argatroban bilden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Argatroban bei HIT II wird anhand von Daten aus zwei Studien, in denen insgesamt 568 erwachsene Patienten mit Argatroban behandelt wurden, belegt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in diesen klinischen Studien betrug 6 Tage, die Maximaldauer 14 Tage. In der ersten prospektiven Studie wies der kombinierte Endpunkt (Tod, Amputation, Auftreten weiterer Thrombosen) am Tag 37 in der Argatroban-Gruppe im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe eine Verbesserung auf (n=46). Die verminderte Inzidenz des primären Endpunkts war sowohl in der PatientenUnter­gruppe mit HIT II ohne thromboembolische Komplikationen (25,6 % gegenüber 38,8 %, p=0,014 für die kategorische Analyse; p=0,007 für die Überlebenszei­tanalyse) als auch in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II mit thromboembolischen Komplikationen (43,8 % gegenüber 56,5 %, p=0,131 für die kategorische Analyse; p=0,018 für die Überlebenszei­tanalyse) evident.

Die statistische Power (Teststärke) für die einzelnen Endpunkte war zu klein. In der ersten prospektiven Studie wies die Verminderung der Inzidenz individueller Endpunkte für Patienten mit HIT II mit und ohne thromboembolische Komplikationen jedoch jeweils folgende Werte auf: Tod (16,9 % gegenüber 21,8 %, n.s. ) und (18,1 % gegenüber 28,3 %, n.s. ), Amputation (1,9 % gegenüber 2,0 %, n.s. ) und (11,1 % gegenüber 8,7 %, 12

n.s. ), neue Thrombosen (6,9 % gegenüber 15 %, p=0,027) und (14,6 % gegenüber 19,6 %, n.s. ).

In der zweiten als Nachfolgestudie durchgeführten Studie zeigten sich ähnliche Ergebnisse.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Argatra Multidose bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht ermittelt. Jedoch liegen beschränkte Daten aus einer prospektiven in den USA durchgeführten klinischen Studie an 18 schwer kranken pädiatrischen Patienten mit (Verdacht auf) HIT II vor, die eine Alternative zur Antikoagulation mit Heparin benötigten.

Der Altersbereich der an dieser Studie teilnehmenden Patienten war unter 6 Monaten (8 Patienten), sechs Monate bis unter 8 Jahre (6 Patienten) und 8 bis 16 Jahre (4 Patienten). Alle Patienten hatten schwerwiegende Grunderkrankungen und erhielten verschiedene Begleitmedika­tionen.

13 Patienten erhielten Argatroban nur als kontinuierliche Infusion (keine Bolusgabe). Bei der Mehrzahl dieser 13 Patienten wurde die Gabe mit 1 Mikrogramm/kg/min eingeleitet, um eine aPTT vom 1,5– bis 3,0-fachen des Ausgangswertes zu erhalten (Maximum 100 Sekunden). Die meisten Patienten benötigten mehrere Dosisanpassungen, um die Gerinnungsparameter im gewünschten Bereich zu halten.

Während der 30-tägigen Studienphase traten während der Gabe von Argatroban bei zwei Patienten thrombotische Ereignisse auf und nach Absetzen von Argatroban bei drei weiteren Patienten. Bei zwei Patienten kam es zu schwerwiegenden Blutungen; ein Patient hatte eine intrakraniale Blutung nach 4 Tagen Argatroban-Behandlung im Zusammenhang mit Sepsis und Thrombozytopenie. Ein weiterer Patient schloss die 14-tägige Behandlung ab, erlitt aber eine intrakraniale Blutung, als er Argatroban nach Abschluss der Studienbehandlun­gsphase erhielt.

Da nur beschränkte Daten zur Verfügung stehen, wurde bei kritisch kranken pädiatrischen Patienten mit normaler Leberfunktion eine initiale Dauerinfusionsrate von 0,75 Mikrogram­m/kg/min vorgeschlagen. Bei kritisch kranken pädiatrischen Patienten mit gestörter Leberfunktion wurde eine Anfangsdosis von 0,2 Mikrogram­m/kg/min vorgeschlagen (siehe Abschnitt 5.2). Die Dosis sollte so angepasst werden, dass eine Ziel-aPTT vom 1,5– bis 3,0-fachen des Ausgangswertes erreicht wird, Maximum 100 Sekunden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Steady-state-Spiegel sowohl hinsichtlich der Argatrobankon­zentration als auch des Antikoagulati­onseffekts werden in der Regel innerhalb von 1 bis 3 Stunden erreicht und bis zur Beendigung der Infusion bzw. einer Dosierungsanpassung aufrechterhalten. Die Plasmakonzentra­tionen von Argatroban im Steady-state steigen proportional zur Dosis (bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikrogramm/kg/min bei Gesunden) und korrelieren gut mit dem Antikoagulati­onseffekt im Steady-state. Bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikrogramm/kg/min führt Argatroban bei gesunden Probanden und Herzpatienten dosisabhängig zu einer Erhöhung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der aktivierten Gerinnungszeit (ACT), der INR und der Thrombinzeit (TT).

Verteilung

Argatroban verteilt sich hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit. Das Verteilungsvolumen (Vdβ) betrug 391 ± 155 ml/kg (Mittelwert ± SD). Argatroban wird zu

54 % an Humanserumproteine gebunden, wobei die Bindung an Albumin und α1-saures Glycoprotein 20 % bzw. 34 % beträgt.

Biotransformation

Der Metabolismus von Argatroban ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Die identifizierten Metaboliten (M-1, M-2 und M-3) werden in der Leber durch Hydroxylierung und Aromatisierung des 3-Methyltetrahy­drochinolinrin­gs gebildet. Die Bildung der Metaboliten wird in vitro durch Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4/5 katalysiert, in vivo ist dies jedoch nicht der Haupteliminati­onspfad. Der Antithrombineffekt des primären Metaboliten (M-1) ist 40-mal schwächer als der von Argatroban. Die Metaboliten M-1, M-2 und M-3 wurden im Urin, und M-1 auch in Plasma und Fäzes nachgewiesen.

Eine gegenseitige Umwandlung zwischen 21-®- und 21-(S)-Diastereoisomeren findet nicht statt. Das Verhältnis der Diastereoisomeren verändert sich nicht durch Metabolismus oder Leberfunktion­sstörungen und liegt konstant bei 65:35 (± 2 %).

Elimination

Nach Infusionsende nimmt die Argatrobankon­zentration rasch ab. Die apparente Eliminationshal­bwertszeit (Mittelwert ± SD) beträgt 52 ± 16 min, die Clearance (Mittelwert ± SD) 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.

Argatroban wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, vermutlich über biliäre Sekretion. Nach intravenöser Infusion von 14C-markiertem Argatroban wurden 21,8 ± 5,8 % der Dosis im Urin und 65,4 ± 7,1 % in den Fäzes ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Personen: Die Clearance ist etwa 15 % geringer als bei jungen Personen. Eine dem Alter entsprechende Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nierenfunktion­sstörung: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min), die eine terminale Halbwertszeit von 47 ± 22 min aufweisen, zeigte sich bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance ≤29 ml/min) nur eine geringe Verlängerung dieser Werte (65 ± 35 min). Zu Beginn ist eine Anpassung des Dosierungsschemas aufgrund der Nierenfunktion nicht erforderlich.

Leberfunktion­sstörung: Bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung (Child Pugh-Score 7 bis 11) beträgt die Clearance 26 % jener von gesunden Probanden. Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung bedürfen von Beginn an einer Dosisreduzierung. Argatra Multidose ist für Patienten mit schwerwiegender Leberfunktion­sstörung kontraindiziert.

Pädiatrische Patienten: Die Argatroban-Clearance ist bei schwer kranken pädiatrischen Patienten vermindert. Gemäß Populationsphar­makokinetik-Modell war die Clearance bei pädiatrischen Patienten (0,17 l/h/kg) 50 % niedriger als bei gesunden Erwachsenen (0,31 l/h/kg). Populationsphar­makokinetische Daten deuten außerdem darauf hin, dass die Infusionsrate nach dem Körpergewicht angepasst werden sollte.

Sonstige besondere Personengruppe: Gemäß Populationsphar­makokinetik-Modell hatten Patienten mit erhöhtem Bilirubin (aufgrund von kardialen Komplikationen oder Leberfunktion­sstörungen) im Durchschnitt eine um 80 % niedrigere Clearance (0,03 l/h/kg) als pädiatrische Patienten mit normalen Bilirubinspiegeln.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Daten liefern keinen Hinweis auf eine spezielle Gefährdung für Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und

Genotoxizität. In Toxizitätsstudien unter Anwendung intravenöser Dauerinfusionen und Studien zur Reproduktionsto­xizität unter Anwendung täglicher intravenöser Bolusinjektionen wurde nur eine begrenzte systemische Argatrobanexpo­sition (das 2fache der beim Menschen beobachteten Exposition) erzielt. Wenngleich diese Studien kein spezielles Risiko für Menschen erkennen lassen, ist ihre Aussagekraft aufgrund der geringen erzielten systemischen Exposition begrenzt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420i)

Ethanol

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

4 Jahre.

Nach dem Öffnen vor Verdünnen

Die chemische und physikalische Stabilität wurde nach Anbruch und mehrfachen Nadeleinführungen mit Produktentnahmen über 28 Tage bei 25 °C und bei 2 bis 8 °C nachgewiesen.

Nach Verdünnen

Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für bis zu 14 Tage bei 25 °C und 2 bis 8 °C in 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Glukose-Infusionslösung oder Natriumlactat-Lösung zur intravenösen Infusion (siehe Abschnitt 6.6) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Durchstechflasche vor dem Öffnen

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren.

Durchstechflasche nach dem ersten Öffnen

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren

Nach der Verdünnung

Verdünnte Lösungen sind vor direktem Sonnenlicht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche (5 ml) aus klarem Glas Typ-I, Verschluss: fluorpolymerbes­chichteter Chlorbutylgum­mistopfen und Aluminiumbördel­verschluss mit Polypropylen-Flip-off-Schnappdeckel. Jede Durchstechflasche enthält 2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die Durchstechflaschen werden in Kartons zu 1 Durchstechflasche bereitgestellt.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Argatra Multidose ist mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Glukose-Infusionslösung oder Natriumlactat-Lösung zur intravenösen Infusion auf eine Endkonzentration von 1 mg/ml zu verdünnen. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn die Lösung trübe ist oder unlösliche Ausflockungen enthält.

Nach mehrfachen Nadeleinführungen und Produktentnahmen behalten die Durchstechflaschen bis zu 28 Tage lang ihre mikrobielle, chemische und physikalische Stabilität bei 25 °C und bei 2 bis 8 °C. Abweichende Aufbewahrungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Das 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist durch Mischen mit einem Verdünnungsmittel um das 100-fache zu verdünnen. Um eine Anfangsinfusi­onsrate von 0,5 Mikrogram­m/kg/min herzustellen, verwenden Sie 50 mg (0,5 ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung pro 50 ml Verdünnungsmittel.

Das Durchmischen der hergestellten Lösung erfolgt durch einminütiges wiederholtes Umwenden des Lösungsmittel­beutels bzw. der -flasche.

Die verdünnte Lösung sollte klar und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Nach der Zubereitung kann die Lösung vorübergehend in Folge der Bildung von Mikropräzipitaten ein wenig trüb erscheinen, die sich rasch im Verlauf des Durchmischens auflösen. Der pH-Wert der, wie empfohlen zubereiteten intravenösen Lösung, beträgt 3,2 bis 7,5.

Mehrfachnutzung von Argatra Multidose bezieht sich auf das 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in seinem Originalbehältnis. Die verdünnte Lösung ist sofort zu verwenden; nicht verwendete Lösungen sind zu beseitigen.

Lichtschutzmaßnah­men wie Abdecken der intravenösen Schläuche mit Folie sind nicht erforderlich. Es traten keine signifikanten Aktivitätsverluste durch intravenöse Schläuche bei simulierten Infusionen der Lösung auf.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH

Schiessstraße 47

40549 Düsseldorf Deutschland

8.

81323.00.00

9.

Datum der Erteilung der Zulassung :20.09.2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung : 03.03 2016

10.

19–07–2023