Atazam 150 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Atazam® 150 mg Hartkapseln

Atazam® 200 mg Hartkapseln

Atazam® 300 mg Hartkapseln

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATI

Atazam 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 79,43 mg LactoseMonohydrat.

Atazam 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 105,91 mg LactoseMonohydrat.

Atazam 300 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 300 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 158,86 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel (Kapsel)

Atazam 150 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 1. Weißes bis fast weißes Kapselunterteil mit bräunlichoran­gefarbigem Kapseloberteil. Das Kapseloberteil ist mit der schwarzen Prägung A150 bedruckt. Der Kapselinhalt ist ein gelblichweißes bis gelbweißes Pulver.

Atazam 200 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 0. Bräunlicho­rangefarbiges Kapselunterteil und Kapseloberteil. Das Kapseloberteil ist mit der schwarzen Prägung A200 bedruckt. Der Kapselinhalt ist ein gelblich-weißes bis gelbweißes Pulver.

Atazam 300 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 00. Weißes bis fast weißes Kapselunterteil mit dunkelbraunem Kapseloberteil. Das Kapseloberteil ist mit der weißen Prägung A300 bedruckt. Der Kapselinhalt ist ein gelblich-weißes bis gelbweißes Pulver.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Atazam Kapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥4 PI-

Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu erwarten.

Die Entscheidung für Atazam sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits antiretroviral vorbehandelt sind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist, begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene:

Die empfohlene Dosis von Atazam Kapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als ‚Booster‘ der Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg):

Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazam Kapseln müssen zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Möglicherweise reichen Atazam 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelre­sistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z.B. Tenofovirdisoproxil oder H2-Rezeptorantago­nisten).

– Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Atazam 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2).

– Die Anwendung von Atazam mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovir-disoproxil als auch einen H2-Rezeptoran-tagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Post partum:

Nach einem möglichen Abfall der Atazana-vir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft, könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

– Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen Dosierungsempfeh­lungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir-Expo-sition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monate)

Atazam sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesondere hinsichtlich des potentiellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Art der Anwendung :

Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atazam ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Atazam mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit Rifampicin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom-P450-Iso-form CYP3A4 sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Quetiapin, Lu-rasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), Lomitapid und Mutterkorn-Alkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbas-vir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecap-revir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung die gleichzeitige anwendung von atazana-vir mit ritonavir in höheren dosen als 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch geprüft. die anwendung von höheren ritonavir-dosen kann das sicherheitsprofil von atazanavir (kardiologische effekte, hyperbilirubinämie) verändern und wird daher nicht empfohlen. nur wenn atazanavir mit ritonavir in kombination mit efavirenz angewendet werden, könnte eine dosiserhöhung von ritonavir auf 200 mg einmal täglich in betracht gezogen werden. in diesem

Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme, die in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazam sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose und sofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt.

Wenn der Patient ein SJS oder DRESS entwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazam assoziiert ist, darf die Behandlung mit Atazam nicht wieder aufgenommen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die Kombination von Atazanavir mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die Erhöhung der Dosis von Atazam und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atazam und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Atazana-vir erhalten, sollte besondere Vorsicht angewendet werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazam mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z.B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, eine RisikoNutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 ver-stoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer korti-kosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol kann es zu vermehrtem Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magen vermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir mit Protonenpumpe­ninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpe­ninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von Atazam auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpe­ninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit

Asymptomatische PR-Intervallverlänge-rung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (zweiten Grades oder höherer atrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock), sollten Atazam mit Vorsicht anwenden und nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z.B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit

Atazanavir/Ri­tonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann einen starken Konzentration­sanstieg dieser Benzodiazepine auslösen. Es wurde keine Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie hinsichtlich der gemeinsamen Anwendung von Atazanavir mit Benzodiazepinen durchgeführt. Durch Extrapolation von Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren werden deutlich höhere Plasmakonzentra­tionen erwartet, wenn Midazolam oral angewendet wird. Daten zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen Proteaseinhibitoren deuten auf einen möglichen 3– bis 4-fachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin.

Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), während bei gleichzeitiger Anwendung von Atazam mit parenteral verabreichtem Midazolam Vorsicht geboten ist. Wenn Atazam gleichzeitig mit parenteralen Darreichungsformen von Midazolam angewendet wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder in einer ähnlichen Umgebung erfolgen, in der eine engmaschige Überwachung und entsprechende medizinische Betreuung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung gewährleistet ist. Eine Dosisanpassung für Midazolam sollte erwogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Thera-pieschema (siehe Abschnitt 4.4)

Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechsel­wirkungen anzuwenden mit Ausnahme von:

– Gleichzeitige Anwendung von Tenofo-vir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Protonenpumpe­ninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen.

– Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig, sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davor angewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden.

– Folgendes ist zu beachten:

– Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apix-aban, Dabigatran oder Rivaroxaban beeinflussen

– Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazam ohne Ritonavir kann die Atazanavirkon­zentrationen beeinflussen

– Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazam ohne Ritonavir kann die Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason alleine

– Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazam ohne Ritonavir angewendet wird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptivum nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiol enthält

– Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300–1000 Schwangerschaf­tsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazam mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt, dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424–182 wurde Atazanavir/Ri­tonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) zusammen mit Zidovu-din/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30%) Frauen unter Atazanavir/Ri­tonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 (62%) Frauen unter Atazana-vir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom Grad 3–4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424–182 beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie (welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen (15%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ri­tonavir 300/100 mg behandelt wurden und vier von 20 Säuglingen (20%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ri­tonavir 400/100 mg behandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3–4. Es gab keine Hinweise auf einen pathologischen Ikterus und sechs von 40

Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfeh­lungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Daten siehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazam mit Ritonavir während der Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte eine zusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Stillzeit

Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, das HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Fertilität

In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die Atazanavir enthalten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2321).

b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertabwe­ichungen

Die am häufigsten berichteten Laborwertabwe­ichungen bei Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87% Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37% (6% Grad 4). Unter den vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3–4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich

über einen mittleren Zeitraum von 96 Wochen behandelt wurden, hatten 48% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3–4 (siehe Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabwe­ichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2% der Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Kreatinkinase (7%), erhöhte Alaninaminotrans-ferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transa-minase (ALT/SGPT) (5%), niedrige Neutrophilenzahl (5%), erhöhte Aspartataminot-ransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3%) und erhöhte Lipase (3%).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3–4 ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3–4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

Kinder und Jugendliche

In der klinischen Studie AI424–020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazana-vir bei Kindern, die 3 Monate bis unter 18 Jahre alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmen oder Kapseln erhielten 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23%) als auch zweiten Grades (1%) berichtet. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazana-vir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins (≥ 2,6-fach ULN, Grad 3–4), die bei 45% der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424–397 und AI424–451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubin­spiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3–4; 16%) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3–4; 33%), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verursacht. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT-Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Andere spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-

und/oder Hepatitis C-Infektion

Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazana-vir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Leber-transaminase-Werten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische VirusHepatitis. Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transa-minase-Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von Vergleichspräpa­raten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Atazam. Da Atazanavir vornehmlich in der Leber meta-bolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: antivirale mittel zur systemischen anwendung, proteasehemmer, atc-code: j05ae08

Wirkmechanismus:

Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv das virusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1–

infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungebooster-tes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substi-tution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubsti­tution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5– bis 29-fachen ohne Hinweis auf

eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs. In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavir erhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen)

a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ri­tonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolate von Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir

entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30%) den zuvor bei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phäno-typ auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen)

a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml). b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change [FC]>5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet und spiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation von majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als

an der Proteasehemmer-Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen“ betrachtet wurden.

b Anzahl der auswertbaren Patienten.

c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn.

na = Nicht zutreffend.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Eingeschränkte Leberfunktion : Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer 400-mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC(0-∞) war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen

von mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazana-virkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktion­sstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Alter/Geschlecht: Eine Pharmakokinetik­studie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- oder geschlechtsbe­dingten klinisch signifikanten Unterschiede

im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit: Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationsphar­makokinetik aus klinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Schwangerschaft:

Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Kapseln zusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit

a Die Atazanavir-Spitzenkonzen­trationen und AUCs post partum (4–12 Wochen) waren ungefähr 26–40% höher als die historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir-Plasmakonzent-rationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten.

b Cmin ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche

Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren Clearance. Infolgedessen werden größere Quotienten zwischen Maximal-und Minimalwerten beobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kindern ähnliche geometrische Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstu­die gegeben wurde. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mg einmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselak­tivierung zu Chromosomen-Aberratio-nen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA-Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma-und Gewebekonzentra­tionen, die über diejenigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstu­dien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome bei weiblichen Ratten ist wahrscheinlich Folge der, in Form von Einzelzellnekrosen, auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile kapselinhalt

Lactose-Monohydrat

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich]

Kapselhülle von Atazam 150 mg Hartkapseln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen (III)-oxid (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Eisen (II,III)-oxid, schwarz (E 172)

Kaliumhydroxid

Kapselhülle von Atazam 200 mg Hartkapseln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen (III)-oxid (E 172)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen (III)-oxid (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Eisen (II,III)-oxid (E 172) Kaliumhydroxid

Kapselhülle von Atazam 300 mg Hartkapseln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen (III)-oxid (E 172)

Eisen (II,III)-oxid (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Titanoxid (E 171) Kaliumhydroxid

6.2    Inkompatibilitäten

6.2 Inkompati­bilitätenNicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 2 Monate, nicht über 25°C lagern.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses atazam 150 mg und 200 mg hartkapseln faltschachtel mit einem tablettenbehältnis aus hdpe mit kindergesichertem polypropylendeckel: 60 hartkapseln.

Atazam 300 mg Hartkapseln

Faltschachtel mit einem Tablettenbehältnis aus HDPE mit kindergesichertem Polypropylendeckel: 30 Hartkapseln und 90 (3 × 30) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail:

8.    zulassungsnummer(n)

150 mg Hartkapseln: 2200807.00.00

200 mg Hartkapseln: 2200808.00.00

300 mg Hartkapseln: 2200809.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Juli 2019

10.    stand der information

April 2023