axidoxo 2 mg/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

axidoxo 2 mg/ml Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml enthält 2 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält insgesamt 10 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält insgesamt 20 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthält insgesamt 50 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 75 ml enthält insgesamt 150 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthält insgesamt 200 mg Doxorubicinhy­drochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriumchlorid (3,5 mg Natrium pro 1 ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Infusionslösung

Bei dem Arzneimittel handelt es sich um eine klare, rote, praktisch partikelfreie Lösung.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Doxorubicin ist ein Zytostatikum, das bei folgenden neoplastischen Erkrankungen angezeigt ist:

– Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

– Mammakarzinom

– Rezidivierendes Ovarialkarzinom

– Systemische Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms

– Intravesikale Rezidivprophylaxe beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom nach transurethraler

Resektion

– Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

– Fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen

– Ewing-Sarkom

– Morbus Hodgkin

– Non-Hodgkin-Lymphome

– Akute lymphatische Leukämie

– Akute myeloblastische Leukämie

– Fortgeschrittenes multiples Myelom

– Fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom

– Wilms-Tumor

– Fortgeschrittenes papilläres/fo­llikuläres Schilddrüsenkar­zinom

– Anaplastisches Schilddrüsenkar­zinom

– Fortgeschrittenes Neuroblastom

Doxorubicin wird in Kombinationsche­motherapiesche­mata häufig zusammen mit anderen Zytostatika angewendet.

4.2    dosierung und art der anwendung

axidoxo darf nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit umfangreicher Erfahrung in der zytotoxischen Therapie verabreicht werden. Die Patienten sind ferner während der Behandlung sorgfältig und häufig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Auf Grund des Risikos einer letal verlaufenden Kardiomyopathie sollten vor jeder Anwendung die Risiken und Vorteile für den einzelnen Patienten beurteilt werden.

axidoxo ist nur für die intravenöse oder intravesikale Verabreichung vorgesehen.

axidoxo kann intravenös als Bolus über mehrere Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde oder als kontinuierliche Infusion bis zu 24 Stunden verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 6.3). Als Monotherapie kann die Dosis auch aufgeteilt und über 2 bis 3 aufeinander folgende Tage verabreicht werden. Die Lösung wird über eine frei laufende intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glukose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung über 2 bis 15 Minuten gegeben. Diese Vorgehensweise minimiert das Risiko einer Thrombophlebitis oder einer perivenösen Extravasation, die zu schwerer lokaler Zellulitis, Blasenbildung und Gewebenekrose führen kann. Eine direkte intravenöse Injektion wird aufgrund des Risikos einer Extravasation, die selbst bei ausreichendem Blutrückfluss bei Nadelaspiration auftreten kann, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 6,6).

Die Dosierung von Doxorubicinhy­drochlorid ist abhängig von Behandlungsplan, Allgemeinzustand und vorangegangener Therapie des Patienten. Das Dosierungsschema der Verabreichung von Doxorubicinhy­drochlorid kann je nach Indikation (solide Tumoren oder akute Leukämie) und je nach seiner Anwendung in dem spezifischen Behandlungsregime (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln oder als Bestandteil von interdisziplinären Verfahren, die eine Kombination von Chemotherapie, chirurgischem Eingriff und Strahlentherapie sowie Hormontherapie einschließen) variieren.

Monotherapie

Die Dosierung wird in der Regel auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2 KOF) berechnet. Auf dieser Basis wird bei Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid als Monotherapie eine Dosis von 60 – 75 mg/m2 KOF alle drei Wochen empfohlen.

Kombinationsthe­rapie

Bei Verabreichung von Doxorubicinhy­drochlorid in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln mit überschneidender Toxizität, wie z.B. hoch dosierten i.v. Cyclophosphamid oder verwandten Anthrazyklinen wie Daunorubicin, Idarubicin und/oder Epirubicin, sollte die Dosierung von Doxorubicinhy­drochlorid auf 30 – 60 mg/m2 KOF alle 3 – 4 Wochen reduziert werden.

Bei Patienten, die nicht die volle Dosis erhalten können (z. B. in Fällen von Immunsuppression, hohem Alter), beträgt die alternative Dosis 15 – 20 mg/m² KOF Doxorubicinhy­drochlorid pro Woche.

Zur Vermeidung einer Kardiomyopathie wird empfohlen, dass die kumulative GesamtLebensze­itdosis von Doxorubicinhy­drochlorid (einschließlich verwandter Arzneimittel wie Daunorubicin) 450 – 550 mg/m2 KOF nicht überschritten werden sollte. Bei Patienten mit gleichzeitiger Herzerkrankung, die Strahlentherapie des Mediastinums und/oder Herzens erhalten, oder einer begleitenden Behandlung mit potenziell kardiotoxischen Substanzen, sowie HochrisikoPatienten (mit arterieller Hypertonie > 5 Jahre, mit vorbestehendem koronaren, valvulären oder myokardialen Herzschaden, Alter über 70 Jahre) sollte eine maximale Gesamtdosis von 400 mg/m2 KOF Doxorubicinhy­drochlorid nicht überschritten werden. Die Herzfunktion dieser Patienten sollte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei verminderter Leberfunktion ist die Dosis der folgenden Tabelle entsprechend zu reduzieren:

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (> 85 µmol/l) ist Doxorubicinhy­drochlorid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min) sollte nur 75 % der berechneten Dosis angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Angesichts des erheblichen Risikos einer Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität im Kindesalter sind bestimmte maximale kumulative Dosen, die vom Alter der Patienten abhängen, zu beachten. Bei Kindern (unter 12 Jahren) beträgt die maximale kumulative Dosis von Doxorubicinhy­drochlorid in der Regel 300 mg/m2KOF, wohingegen die maximale kumulative Dosis bei Jugendlichen (über 12 Jahre) auf 450 mg/m2 KOF festgelegt ist. Für Kleinkinder sind die maximalen kumulativen Dosen weiterhin unbestimmt, es wird jedoch eine noch geringere Verträglichkeit angenommen.

Die Dosierung bei Kindern ist zu reduzieren, da diese ein erhöhtes Kardiotoxizitätsri­siko, insbesondere für eine Spättoxizität, haben. Mit einer Myelotoxizität ist zu rechnen, wobei der Nadir 10 bis 14 Tage nach Behandlungsbeginn auftritt.

Übergewichtige Patienten

Bei adipösen Patienten muss gegebenenfalls eine verminderte Anfangsdosis oder ein verlängertes Dosisintervall in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

axidoxo kann als intravesikale Instillation zur Behandlung oberflächlicher Blasenkarzinome oder als Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion (T.U.R) angewendet werden. Die empfohlene Dosis Doxorubicinhy­drochlorid für die intravesikale Therapie eines oberflächlichen Harnblasentumors ist die Instillation von 30 – 50 mg in 25 – 50 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Instillation. Die optimale Konzentration beträgt 1 mg/ml. Die Lösung sollte für 1 – 2 Stunden in der Blase verbleiben. Während dieser Zeit sollte der Patient alle 15 Minuten um 90° gedreht werden. Um eine unerwünschte Verdünnung mit Urin zu vermeiden, sollte der Patient angewiesen werden, 12 Stunden vor der Instillation keine Flüssigkeiten zu sich nehmen (dies sollte die Urinproduktion auf ca. 50 ml/h

reduzieren). Abhängig davon, ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch ist, kann die Instillation gegebenenfalls im Abstand von 1 Woche bis zu 1 Monat wiederholt werden.

Hinweis:

Die Dosierung von S-liposomalem Doxorubicin und (konventionellem) Doxorubicinhy­drochlorid, wie es in axidoxo enthalten ist, ist unterschiedlich. Die beiden Formulierungen sind nicht austauschbar.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen andere Anthrazykline oder Anthrazendione.

Kontraindikationen bei intravenöser Verabreichung:

Herzerkrankung

Kontraindikationen bei intravesikaler Anwendung:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Doxorubicin darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika verabreicht werden.

Vor Behandlungsbeginn mit Doxorubicinhy­drochlorid sollten die Patienten sich von den akuten Toxizitäten vorausgegangener zytotoxischer Therapien (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und allgemeinen Infektionen) erholt haben.

Die folgenden Kontrollunter­suchungen werden vor und während der Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid empfohlen (wie oft diese durchgeführt werden, ist abhängig vom Allgemeinzustand, der Dosis und der Begleitmedikation):

Scan)

LDH, Bilirubin, Harnsäure.

Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mittels konventioneller Untersuchungen von AST, ALT, ALP und Bilirubin die Leber- und Nierenfunktion zu kontrollieren.

Um den Herzzustand des Patienten zu optimieren, sollte eine Analyse der LVEF mittels Ultraschall oder Herzszintigraphie durchgeführt werden. Diese Kontrolle sollte vor Behandlungsbeginn und nach jeder akkumulierten Dosis von ca. 100 mg/m2 KOF Doxorubicinhy­drochlorid ausgeführt werden.

Bei der Therapie mit Anthrazyklinen besteht das Risiko von Kardiotoxizität, die sich durch frühe (d.h. akute) oder späte (d.h. verzögerte) Ereignisse manifestieren kann.

Frühe (d.h. akute) Ereignisse: Die frühe Form der Kardiotoxizität von Doxorubicin besteht hauptsächlich in Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifischen ST-T-Veränderungen. Des Weiteren wurden Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen und Kammertachykardie, Bradykardie sowie AV- und Schenkelblock berichtet. Diese Symptome weisen im Allgemeinen auf eine akute vorübergehende Toxizität hin. Eine Abflachung und Verbreiterung des QRS-Komplexes über den Normalbereich hinaus kann auf eine durch Doxorubicin verursachte Kardiomyopathie hinweisen. Bei Patienten mit einem normalen LVEF-Ausgangswert (= 50 %) deutet eine 10%ige Verringerung des absoluten Wertes oder das Unterschreiten des 50 %-Schwellenwertes in der Regel auf kardiale Dysfunktion hin. In solchen Situationen sollte die Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid sorgfältig überdacht werden.

Späte (d.h. verzögerte) Ereignisse: Eine verzögerte Form der Kardiotoxizität tritt im Allgemeinen im späteren Verlauf der Therapie mit Doxorubicinhy­drochlorid oder 2 – 3 Monate nach Behandlungsende auf. Es wurden jedoch auch spätere Ereignisse, mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie, berichtet. Die spät auftretende Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome von kongestiver Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödem, lageabhängigem Ödem, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Weniger akute Auswirkungen wie Perikarditis/My­okarditis wurden ebenfalls berichtet. Eine lebensbedrohende kongestive Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der durch Anthrazykline verursachten Kardiomyopathie und repräsentiert die kumulative Dosis-beschränkende Toxizität des Arzneimittels.

Die Herzfunktion sollte vor Behandlungsbeginn mit Doxorubicinhy­drochlorid beurteilt, und während der gesamten Behandlungsdauer beobachtet werden, um das Risiko einer schweren Funktionsstörung des Herzens zu reduzieren. Das Risiko kann durch regelmäßige Kontrolle der LVEF während der Behandlung vermindert werden, mit sofortigem Abbruch der Doxorubicinhy­drochlorid-Gabe beim ersten Anzeichen einer eingeschränkten Funktion. Eine geeignete quantitative Methode zur wiederholten Überprüfung der Herzfunktion (LVEF-Bestimmung) stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar. Besonders bei Patienten mit Risikofaktoren einer erhöhten Kardiotoxizität wird die Ausgangsbewertung des Herzens mittels EKG und entweder MUGA oder ECHO empfohlen. Wiederholte LVEF-Bestimmungen durch MUGA oder ECHO sollten insbesondere bei höheren, kumulativen Anthrazyklin-Dosen durchgeführt werden. Das zur Bewertung eingesetzte Verfahren sollte während des gesamten Beobachtungsze­itraums verwendet werden.

Die Wahrscheinlichkeit einer kongestiven Herzinsuffizienz, die bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m2 KOF Doxorubicinhy­drochlorid auf etwa 1 % bis 2 % geschätzt wird, nimmt bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 450 – 550 mg/m2 KOF Doxorubicinhy­drochlorid langsam zu. Danach steigt das Risiko einer dekompensierten Herzinsuffizienz stark an und es wird empfohlen, eine kumulative Höchstdosis von 550 mg/m2KOF Doxorubicinhy­drochlorid nicht zu überschreiten. Wenn bei dem Patienten weitere potenzielle Risikofaktoren für Kardiotoxizität bestehen (Anamnese von Herz-Kreislauf-Erkrankung, vorangegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen, vorherige oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinal-/Perikardbereichs sowie Begleittherapie mit Arzneimitteln, welche die Kontraktilität des Herzens beeinträchtigen können, einschließlich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil), kann die durch Doxorubicin bewirkte Kardiotoxizität schon bei niedrigeren kumulativen Dosen eintreten. Daher sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Bei Kindern und Jugendlichen besteht ein erhöhtes Risiko einer verzögerten Kardiotoxizität nach der Verabreichung von Doxorubicin.

Bei Frauen könnte das Risiko höher sein als bei Männern. Zur Überwachung dieser Wirkung werden regelmäßige Nachuntersuchungen der Herzfunktion empfohlen.

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen additiv ist.

Leberfunktion

Doxorubicin wird hauptsächlich über das hepatobiläre System ausgeschieden. Vor und während der Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid sollte das Gesamtbilirubin im Serum überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhtem Bilirubin kann es zur langsameren Clearance des Arzneimittels zusammen mit einer Zunahme der Gesamttoxizität kommen. Für diese Patienten werden niedrigere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen Doxorubicinhy­drochlorid nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen.

Doxorubicinhy­drochlorid sollte bei Entzündungen, Geschwüren oder Diarrhö nicht verabreicht werden.

Extravasation

Eine perivenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Ein brennendes Gefühl im Bereich der Infusionskanüle lässt auf perivenöse Verabreichung schließen. Bei Auftreten einer Extravasation muss die Infusion oder Injektion umgehend abgebrochen werden; die Kanüle sollte erst nach einer Weile und nach kurzer Aspiration entfernt werden. Die intravenöse Infusion von Dexrazoxan nicht später als 6 Stunden nach der Extravasation einleiten (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Dexrazoxan bzgl. Dosierung und weiteren Informationen). Im Fall, dass Dexrazoxan kontraindiziert ist, wird die topische Applikation von 99%igem Dimethylsulfoxid (DMSO) auf einen Bereich zweimal so groß wie die betroffene Stelle empfohlen (4 Tropfen pro 10 cm² Hautoberfläche). Dies wird dreimal täglich für mindestens 14 Tage wiederholt. Falls erforderlich, sollte Debridement in Erwägung gezogen werden. Aufgrund der antagonistischen Wirkung sollte die Stelle nach der Anwendung von DMSO gekühlt werden (Vasokonstriktion gegenüber Vasodilatation), z. B. zur Schmerzlinderung. DMSO nicht bei Patienten anwenden, die Dexrazoxan zur Behandlung einer durch Anthrazykline verursachten Extravasation erhalten. Andere Maßnahmen sind in der Fachliteratur umstritten und haben keinen konkreten Nutzen.

Hämatologische Toxizität

Doxorubicin kann Myelosuppression verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine schwere Myelosuppression vorliegt, sollte Doxorubicinhy­drochlorid nicht angewendet werden; in diesem Fall ist eine Dosisreduktion oder Verschiebung der Verabreichung erforderlich. Es ist darauf zu achten, dass sichergestellt ist, dass eine schwerwiegende Infektion und/oder Blutungsepisode schnell und spc (DE) axidoxo 2 mg/ml Infusionslösung 6

wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Doxorubicinhy­drochlorid behandelt werden.

Vor und während eines jeden Behandlungszyklus mit Doxorubicinhy­drochlorid sollten hämatologische Profile erstellt werden, einschließlich des Differenzialblut­bilds. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die Hauptmanifestation einer durch Doxorubicin ausgelösten hämatologischen Toxizität und ist die häufigste akute dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie erreichen im Allgemeinen den Nadir zwischen Tag 10 und 14 nach Verabreichung des Arzneimittels; in den meisten Fällen erreicht die Leukozyten-/Neutrophilenzahl bis zum 21. Tag wieder den Normalwert. Falls sich die Blutwerte nicht normalisieren, sollte eine Dosisreduzierung oder Verlängerung des Dosisintervalls in Betracht gezogen werden. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten.

Die klinischen Auswirkungen einer schweren Myelosuppression umfassen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod.

Sekundäre Leukämie

Sekundäre Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde bei mit Anthrazyklinen behandelten Patienten festgestellt. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit anderen DNA-schädigenden Antineoplastika verabreicht werden, nach einer Vorbehandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln oder wenn die Dosis der Anthrazykline erhöht wurde. Diese Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.

Tumorlysesyndrom

Doxorubicin kann infolge des beträchtlichen Purinabbaus, der mit der medikamentenin­duzierten raschen Lyse der Tumorzellen einhergeht, eine Hyperurikämie verursachen (Tumorlysesyndrom) (siehe Abschnitt 4.8). Nach Therapiebeginn sollten Blutharnsäures­piegel, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin überprüft werden. Hydratation, Harn-Alkalisierung und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Verhinderung einer Hyperurikämie können potenzielle Komplikationen des Tumorlysesyndroms minimieren.

Karzinogenese, Mutagenese und Reproduktionsto­xizität

Doxorubicin erwies sich in In-vitro- und In-vivo Tests als genotoxisch und mutagen. Doxorubicin kann bei Frauen während der Behandlungsdauer zu Unfruchtbarkeit führen. Doxorubicin verursacht möglicherweise Amenorrhoe. Nach Beendigung der Therapie scheinen sich Ovulation und Menstruation wieder zu normalisieren, allerdings kann die Menopause vorzeitig eintreten.

Doxorubicin ist mutagen und kann bei menschlichen Spermatozoen zu Chromosomenschäden führen. Eine dauerhafte Oligospermie oder Azoospermie ist möglich, Berichten zufolge normalisiert sich die Spermienzahl aber in manchen Fällen. Dies kann mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie auftreten. Männliche Patienten, die sich einer Doxorubicin-Therapie unterziehen, sollten daher eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männlichen Patienten, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor einer Behandlung aufgrund 'der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Behandlung mit Doxorubicin hinsichtlich einer Kryokonservierung (bzw. Kryopräservation) von Sperma beraten zu lassen. Weibliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden (siehe auch Abschnitt 4.6 und Abschnitt 5.3).

Intravesikale Verabreichung

Die intravesikale Verabreichung von Doxorubicinhy­drochlorid kann Symptome einer chemisch induzierten Zystitis (d.h. Dysurie, Miktionshäufigkeit, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Nekrose der Harnblasenwand) verursachen.

Besondere Vorsicht ist im Fall von Problemen bei der Katheterisierung (d.h. urethrale Obstruktion, die durch Eindringen eines intravesikalen Tumors bedingt wird) erforderlich.

Bei Tumoren, welche die Harnblase durchdrungen haben (> T1), ist die intravesikale Verabreichung kontraindiziert.

Die intravesikale Applikation darf bei Patienten mit invasiven Tumoren, welche die Harnblasenwand durchdrungen haben, Harnwegsinfektionen und entzündlichen Erkrankungen der Harnblase nicht vorgenommen werden.

Strahlentherapie

Bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Strahlentherapie ist besondere Vorsicht geboten. Diese Patienten besitzen bei der Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid ein besonderes Risiko für lokale Reaktionen im Bestrahlungsbereich (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über schwere, teilweise tödliche Lebertoxizität (Leberschädigung) berichtet. Vorangegangene mediastinale Strahlentherapie verstärkt die Kardiotoxizität von Doxorubicinhy­drochlorid. Die kumulative Dosis von 400 mg/m2 KOF Doxorubicinhy­drochlorid darf vor allem in diesem Fall nicht überschritten werden.

Therapien zur Krebsbekämpfung

Doxorubicin kann die Toxizität anderer Therapien zur Krebsbekämpfung verstärken.

Die Verschlimmerung einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und erhöhte Lebertoxizität von 6-Mercaptopurin wurden berichtet.

Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln wurden auch für Doxorubicin Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse einschließlich Lungenembolie (in manchen Fällen tödlich) berichtet. (siehe auch Abschnitt 4.8).

Impfstoffe

Impfungen werden nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Während der Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid sollten Patienten den Kontakt mit Personen, die vor kurzem gegen Poliomyelitis geimpft wurden, vermeiden.

Sonstige:

Bei adipösen Patienten (d.h. > 130 % ideales Körpergewicht) ist die systemische Clearance von Doxorubicin vermindert (siehe Abschnitt 4.2).

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass der Urin, insbesondere beim ersten Wasserlassen nach der Anwendung, rötlich gefärbt sein kann und dass dies kein Grund zur Beunruhigung ist.

Ein Milliliter axidoxo-Infusionslösung enthält 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Doxorubicin ist ein wichtiges Substrat von Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP2D6 und P-Glykoprotein (P-gp). Es wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Inhibitoren von CYP3A4, CYP2D6 und/oder P-gp (z. B. Verapamil) berichtet, die zu einer erhöhten Konzentration und verstärkten klinischen Wirkungen von Doxorubicin geführt haben können. CYP3A4-lnduktoren (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) und P-gp-Induktoren können die Konzentration von Doxorubicin verringern.

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin wird durch eine vorherige oder gleichzeitige Anwendung anderer Anthrazykline oder potenziell kardiotoxischer Arzneimittel (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid oder Paclitaxel) oder Arzneimittel, welche die Herzfunktion beeinträchtigen (wie CalciumAntago­nisten), erhöht. Wenn Doxorubicin zusammen mit den oben erwähnten Arzneimitteln angewendet wird, muss die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicinhy­drochlorid) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Trastuzumab und Anthrazykline sollten vorerst nicht als Kombinationspräpa­rate eingesetzt werden, außer in gut

kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion. Die Anwendung von Anthrazyklinen nach Abschluss einer Therapie mit Trastuzumab kann ein erhöhtes Kardiotoxizitätsri­siko zur Folge haben. Die Halbwertzeit von Trastuzumab beträgt ungefähr 28 – 38 Tage, und das Arzneimittel kann bis zu 27 Wochen lang im Blut zirkulieren. Wenn möglich sollte zwischen dem Ende der Trastuzumab-Therapie und dem Beginn der Anthrazyklin-Therapie ein ausreichend langes Intervall (bis zu 27 Wochen) liegen. Die sorgfältige Überwachung der Herzfunktion ist unbedingt erforderlich.

Eine (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel}, kann zu schweren Störungen der Hämatopoese führen.

Die Dosierung von Doxorubicinhy­drochlorid ist gegebenenfalls anzupassen. Die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie können in Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) verstärkt sein.

Die Hepatotoxizität von Doxorubicin kann durch andere hepatotoxische Behandlungsmo­dalitäten (z. B. 6-Mercaptopurin) verstärkt werden.

Ciclosporin, ein Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, bewirkte die Zunahme der AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol um 55 % bzw. 350 %. Für diese Kombination wird eine 40 %ige Dosisreduktion für Doxorubicinhy­drochlorid empfohlen.

Für Cimetidin wurde ebenfalls gezeigt. dass es die Plasma-Clearance von Doxorubicin reduziert und die AUC erhöht.

Die Anwendung von Paclitaxel kurz vor der Gabe von Doxorubicinhy­drochlorid kann die Clearance vermindern und die Plasmakonzentra­tionen von Doxorubicin erhöhen.

Einige Daten deuten darauf hin, dass diese Wechselwirkung weniger ausgeprägt ist, wenn Doxorubicinhy­drochlorid vor Paclitaxel verabreicht wird.

Die Resorption von Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproat) ist nach gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid vermindert.

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid und Ritonavir wurden erhöhte Serumkonzentra­tionen von Doxorubicin berichtet.

In Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicin-Therapie verstärkt werden.

In Verbindung mit einer Kombinationsthe­rapie mit Cytarabin können Nekrosen des Dickdarms mit massiver Blutung und schweren Infektionen auftreten.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der hämatologischen Toxizität von Doxorubicin erhöhen.

Während der Doxorubicin-Therapie kann eine ausgeprägte Nephrotoxizität von Amphotericin B auftreten.

Da Doxorubicin metabolisiert und überwiegend über die Gallenwege ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von bekannten hepatotoxischen Chemotherapeutika (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat. Streptozocin) möglicherweise die Toxizität von Doxorubicin infolge der verminderten hepatischen Clearance des Arzneimittels steigern. Wenn die Begleittherapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln zwingend erforderlich ist, muss die Dosierung von Doxorubicinhy­drochlorid angepasst werden.

Doxorubicin ist eine hochwirksame, radiosensibili­sierende Substanz („Radiosensitizer“) und hierdurch verursachte Recall-Phänomene können lebensbedrohend sein. Jede vorausgehende. gleichzeitige oder anschließende Bestrahlungsthe­rapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin erhöhen. Dies gilt ebenfalls für gleichzeitige Behandlungen mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln.

Eine durch vorangegangene Behandlung mit Cyclophosphamid verursachte hämorrhagische Zystitis kann durch Doxorubicinhy­drochlorid verschlimmert werden.

Die Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid kann zu erhöhten Harnsäurewerten im Serum führen; daher kann eine Dosisanpassung harnsäuresenkender Wirkstoffe erforderlich sein.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin reduzieren.

Während der Doxorubicin-Behandlung sollten Patienten keine aktiven Impfungen erhalten und zudem den Kontakt mit Personen vermeiden, die kürzlich gegen Polio geimpft wurden.

Doxorubicin bindet an Heparin und 5-FU. Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Substanzen sind daher möglich. Für weitere Angaben siehe Abschnitt 6.2.

Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib 400 mg zweimal täglich ergab einen 21%igen Anstieg des AUC-Wertes von Doxorubicin.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Männer und Frauen sollen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt während der Behandlung eines der Partner eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Es gibt eine begrenzte Anzahl von Daten über die Verwendung von Doxorubicinhy­drochlorid bei schwangeren Frauen. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxorubicin embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Doxorubicinhy­drochlorid darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Im Allgemeinen sollten Zytostatika nur nach strenger Indikationsstellung verabreicht werden und der Nutzen für die Mutter muss gegen potenzielle Gefahren für den Fötus abgewogen werden.

Es wurde berichtet. dass Doxorubicin in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Da Doxorubicin während der Stillzeit kontraindiziert ist. muss für die Dauer der Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Frauen kann Doxorubicin während der Behandlung Amenorrhöe und Infertiliät verursachen. In der Regel normalisieren sich Ovulation und Menstruation nach Beendigung der Therapie, über vorzeitige Menopausen wurde jedoch ebenfalls berichtet.

Bei Tierversuchen hat man eine toxische Wirkung von Doxorubicin auf die männlichen Reproduktionsorgane (Hodenatrophie, diffuse Degeneration der Samenleitungen und Hypospermie) beobachtet.

Doxorubicin ist mutagen und kann im menschlichen Samen Chromosomenschäden induzieren. Oligospermie oder Azoospermie können irreversibel sein. In einigen Fällen wurde auch über

Normalisierung der Werte berichtet. Männern mit Kinderwunsch wird empfohlen, sich vor Behandlungsbeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Aufgrund des häufigen Vorkommens von Übelkeit und Erbrechen wird vom Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Behandlung mit Doxorubicinhy­drochlorid treten oft Nebenwirkungen auf, wobei einige davon so schwerwiegend sind, dass der Patient engmaschig beobachtet werden muss.

Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen werden von der Applikationsges­chwindigkeit und der Dosierung beeinflusst. Knochenmarksup­pression ist eine akute dosislimitierende jedoch zumeist vorübergehende Nebenwirkung. Als klinische Folgen einer Knochenmark-/hämatologischen Toxizität können Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebehypoxie oder Tod auftreten. Übelkeit und Erbrechen sowie Alopezie werden bei fast allen Patienten beobachtet.

Die intravesikale Anwendung kann folgende Nebenwirkungen verursachen: Hämaturie, Blasen- und Harnröhrenreizung, Strangurie und Pollakisurie. In der Regel sind diese von mittlerem Schweregrad und von kurzer Dauer.

Die intravesikale Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid kann mitunter eine hämorrhagische Zystitis verursachen; dies kann zu einer Abnahme der Blasenkapazität führen.

Eine Extravasation kann zu schwerer Cellulitis, Vesikation, Thrombophlebitis, Lymphangitis und lokaler Gewebsnekrose führen, die chirurgische Maßnahmen (einschließlich Hauttransplan­tation) erfordern können.

Weitere Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und kann schwerwiegend sein. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl. Eine Leukopenie wurde bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet. die alle 21 Tage mit 60 mg/m2 KOF Doxorubicinhy­drochlorid behandelt wurden.

Wenn auch weniger häufig, wurden ebenfalls Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Superinfektionen (sehr häufig) und Blutungen wurden ebenfalls im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarkde­pression beobachtet. Die Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Verabreichung von Doxorubicinhy­drochlorid ihren Höhepunkt und klingt in den meisten Fällen zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Thrombozytopenie oder Anämie treten – sofern sie auftreten – im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer. (siehe Abschnitt 4.4).

Doxorubicin ist kardiotoxisch. Das Risiko, dass sich die kardiotoxischen Nebenwirkungen manifestieren, ist während und nach einer Bestrahlungsthe­rapie der mediastinalen Region, nach Vorbehandlung mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen (z. B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und Patienten mit manifester arterieller Hypertonie erhöht. (siehe Abschnitt 4.4).

Die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin kann sich in zwei Varianten manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf. sind nicht dosisabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet: vorübergehende Arrhythmien (häufig). insbesondere Sinustachykardien (häufig) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Sie sind (sehr selten) durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen. Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) gekennzeichnet.

Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation für eine nochmalige Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid dar. Es können jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach Anwendung von Doxorubicinhy­drochlorid auftreten; in Einzelfällen wurde akutes linksventrikuläres Versagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp sind Manifestationen einer dosisabhängigen kumulativen Organtoxizität, die im Allgemeinen irreversibel und oft lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich oft als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuf­fizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Kardiotoxizität kann sich aber auch erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie manifestieren; ihre Inzidenz erhöht sich mit der kumulativen Gesamtdosis. (siehe Abschnitt 4.4).

Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch; relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung aber auch danach auf. (Siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Akute Überdosierung von Doxorubicinhy­drochlorid kann im Allgemeinen 10 bis 15 Tage nach der Überdosierung zu einer Myelosuppression (besonders Leukopenie und Thrombozytopenie) und akuten kardialen Veränderungen führen, die innerhalb von 24 Stunden auftreten können. Die Behandlung umfasst intravenöse Gaben von Antibiotika, Transfusion von Granulozyten und Thrombozyten und die Behandlung der gastrointestinalen Symptome und kardiologischen Effekte. Die Verlegung des Patienten in einen sterilen Raum sowie die Gabe eines hämopoetischen Wachstumsfaktors sollten in Erwägung gezogen werden.

Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicinhy­drochlorid haben sich als tödlich erwiesen.

Akute Überdosierung mit Doxirubicinhy­drochlorid führt außerdem zu toxischen Effekten auf den Gastrointesti­naltrakt (insbesondere Mukositis). Diese treten im Allgemeinen schon früh nach der Gabe des Arzneimittels auf, aber die meisten Patienten erholen sich innerhalb von drei Wochen wieder davon.

Chronische Überdosierung mit einer kumulativen Dosis von mehr als 550 mg/m2 KOF Doxorubicinhy­drochlorid erhöht das Risiko einer Kardiomyopathie und kann zu einer Herzinsuffizienz führen, die konventionell behandelt werden sollte. Die Herzinsuffizienz kann verzögert bis zu sechs Monate nach der Überdosierung auftreten.

Eine Hämodialysebe­handlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur 5 % der Dosis über die Nieren ausgeschieden werden.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anthrazycline und verwandte Substanzen ATC-Code: L01DB01

Die Spezifität der Doxorubicin-Toxizität scheint primär mit der proliferativen Aktivität des normalen Gewebes zusammenzuhängen. Daher werden von den normalen Geweben hauptsächlich Knochenmark, Gastrointesti­naltrakt und Keimdrüsen geschädigt.

Eine wichtige Ursache für Therapieversagen ist bei Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen die Entwicklung von Resistenzen. Um die zelluläre Resistenz gegen Doxorubicin zu überwinden, wurde die Anwendung von Calciumantagonisten wie Verapamil in Betracht gezogen, da die Zellmembran die primäre Zielstruktur ist. Verapamil hemmt den langsamen Calcium-Kanal und kann die zelluläre Aufnahme von Doxorubicin erhöhen. Eine Kombination von Doxorubicin und Verapamil ist mit schweren kardiotoxischen Effekten verbunden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Injektion wird Doxorubicin rasch aus dem Blut eliminiert und weitgehend in die Gewebe einschließlich Lungen, Leber, Herz, Milz, Lymphknoten, Knochenmark und Nieren verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 25 I/kg.

Der Grad der Proteinbindung beträgt 60 – 70 %.

Doxorubicin passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke, obwohl bei Vorliegen von Gehirnmetastasen oder leukämischer zerebraler Dissemination höhere Werte im Liquor erreicht werden können. Doxorubicin wird rasch in den Aszites verbreitet, wo höhere Konzentrationen erreicht werden als im Plasma.

Doxorubicin geht in die Muttermilch über.

Elimination

Die Elimination von Doxorubicin aus dem Blut verläuft triphasisch mit mittleren Halbwertzeiten von 12 Minuten (Verteilung), 3,3 Stunden und ca. 30 Stunden. Doxorubicin wird in der Leber rasch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist das pharmakologisch aktive Doxorubicinol. Andere Metaboliten

sind Deoxyrubicin-Aglycon, -Glucuronid und -Sulfatkonjugat. Etwa 40 bis 50 % der Dosis werden innerhalb von 7 Tagen mit der Galle ausgeschieden, wobei etwa die Hälfte als unverändertes Arzneimittel und der Rest als Metaboliten ausgeschieden wird.

Nur 5 – 15 % der verabreichten Dosis werden über den Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Da die Eliminierung von Doxorubicin hauptsächlich hepatisch erfolgt, führt eine Leberfunktion­sstörung zu einer verlangsamten Ausscheidung und infolgedessen zu einer erhöhten Retention und Akkumulation in Plasma und Gewebe.

Obwohl die renale Ausscheidung bei Doxorubicin ein unbedeutender Eliminationsweg ist, kann eine schwere Nierenfunktion­sstörung die Gesamtausscheidung beeinträchtigen.

In einer Studie mit adipösen Patienten (> 130 % des Idealgewichts) war im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Normalgewicht die Doxorubicin-Clearance reduziert und die Halbwertszeit erhöht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Aus der Literatur bekannte tierexperimentelle Studien zeigen, dass Doxorubicin die Fertilität beeinflusst und embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen ist. Andere Daten weisen darauf hin, dass Doxorubicin mutagen ist.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

Natriumchlorid

Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Werts)

6.2    inkompatibilitäten

Doxorubicinhy­drochlorid darf nicht mit Heparin gemischt werden, da es sonst zur Präzipitatbildung kommen kann. Es darf nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden, da es sonst zum Abbau der Substanz kommen kann. Jeder längere Kontakt mit einer Lösung mit basischem pH-Wert ist zu vermeiden, da es sonst zur Hydrolyse des Wirkstoffs kommt.

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 2 Jahre.

Geöffnete Durchstechflaschen: Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Öffnen der Durchstechflasche zu verwenden.

Hergestellte Infusionslösungen:

Die chemische und physikalische in-use Stabilität der mit 0,9 %iger Kochsalzlösung bzw. 5 %iger Glucoselösung hergestellten gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei 2 –8 °C für bis zu 48 Stunden und bei 25 °C für bis zu 24 Stunden lang nachgewiesen, sofern die Zubereitung in lichtgeschützten Glasbehältnissen erfolgt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 –8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedin­gungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ I) mit Nennvolumina von 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml oder 100 ml. Stopfen aus Chlorbutylkautschuk mit ETFE-Beschichtung.

Originalpackung mit 1 oder 5 Durchstechflas­che(n) zu (jeweils) 5 ml / 10 ml / 25 ml / 75 ml / 100 ml.

Originalpackung mit 1 Durchstechflasche zu 25 ml + BIS.

Blaseninstalla­tionssystem (BIS) bestehend aus Protector, Einmalspritze, Injector, Connector, Stufenkegeladapter, Gebrauchsinfor­mation

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Leitlinien zum Umgang mit Zytostatika beachten.

Aufgrund der toxischen Natur dieser Substanz werden folgende Schutzmaßnahmen empfohlen:

Schutzkittel, Einmalhandschuhe und Schutzmaske.

auszuweisen. Die Arbeitsfläche ist mit saugfähigem Folienschutzpapier zu schützen.

Handschuhe, sind in Sondermüllbeuteln zu sammeln und der Hochtemperatur­verbrennung (700 °C) zuzuführen.

Lösung abwaschen. Dabei darf die Haut aber nicht mit einer Nagelbürste (auf)gescheuert werden.

reichlich Wasser ausspülen. Anschließend Arzt aufsuchen.

mit verdünnter Natriumhypochlorit-Lösung (1 % verfügbares Chlor) zu behandeln, wobei die Lösung vorzugsweise über Nacht einwirken sollte. Anschließend ist mit Wasser abzuspülen.

7.    inhaber der zulassung

AxioNovo GmbH

Kammerichstraße 39

33647 Bielefeld

Tel.: 0521 98835 – 0

Fax: 0521 98835 – 18

E-Mail:

8.  zulassungsnummer

68218.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Februar 2011

Datum der Verlängerung der Zulassung: 04. November 2015

10.    stand der information

Mai/2020