Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 0,05 mg Baclofen.

Jede 1-ml-Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 0,05 mg Baclofen.

Jede 2-ml-Durchstechflasche mit 1 ml Injektionslösung enthält 0,05 mg Baclofen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung.

Klare, farblose Injektionslösung mit pH 5,0–7,0 und einer Osmolarität von 260–320 mOsmol/l.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Erwachsene

Zum Testen des Ansprechens auf eine intrathekale Baclofen-Anwendung bei schwerer chronischer Spastizität bei Multipler Sklerose, nach Verletzungen des Rückenmarks oder zerebraler Genese, die mit einer Standardtherapie nicht erfolgreich behandelt werden kann.

Kinder und Jugendliche (4 bis < 18 Jahre)

Baclofen SUN ist angezeigt für Patienten im Alter von 4 bis < 18 Jahren mit schwerer chronischer Spastizität zerebraler oder spinaler Genese (die mit Verletzungen, Multipler Sklerose oder anderen Rückenmarkser­krankungen einhergeht), die auf ein oral verabreichtes Antispastikum (einschließlich oral verabreichtem Baclofen) nicht ansprechen und/oder bei denen bei Einnahme der effektiven oralen Dosis inakzeptable Nebenwirkungen auftreten.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Die Wirksamkeit von Baclofen SUN wurde in klinischen Studien nachgewiesen, die unter Verwendung des SynchroMed®-Infusionssystems durchgeführt wurden. Dabei handelt es sich um ein Verabreichungssys­tem mit einem nachfüllbaren Reservoir, das subkutan – in der Regel in die Bauchdecke – implantiert wird. Das Gerät ist durch einen intrathekalen Katheter, der ebenfalls subkutan verläuft, mit dem Subarachnoidalraum verbunden. Gesicherte Erfahrungen mit anderen implantierbaren Pumpensystemen liegen bisher nicht vor.

Die intrathekale Verabreichung von Baclofen über ein implantiertes Verabreichungssys­tem ist nur durch entsprechend fachlich qualifizierte Ärzte mit spezieller Erfahrung durchzuführen. Die Hersteller der Pumpen geben spezifische Anweisungen für die Implantation, die Programmierung bzw. das Nachfüllen der implantier-baren Pumpen, denen genau Folge zu leisten ist.

Dosierung

Baclofen SUN wird als Bolusinjektion (über Spinalkatheter oder Lumbalpunktion) während einer anfänglichen Testphase sowie für die Langzeitbehandlung mittels implantierbarer Pumpen, die für die kontinuierliche intrathekale Infusion von Baclofen geeignet sind (EU zertifizierte Pumpen), angewendet. Um das optimale Dosierungsschema festzulegen, ist es erforderlich, dass jeder Patient vor der Dauerbehandlung während einer anfänglichen Testphase eine intrathekale Bolusinjektion erhält, gefolgt von einer sehr vorsichtigen individuellen Dosisanpassung.

Bolusinjektion mit 0,05 mg/1 ml Baclofen SUN, gefolgt von einer sehr vorsichtigen individuellen Dosisanpassung. Die großen Unterschiede zwischen den Patienten in der therapeutisch wirksamen Dosierung machen dieses Vorgehen erforderlich. Im Rahmen der Langzeitbehandlung kann Baclofen dem Liquor mittels einer implantierbaren Pumpe zur kontinuierlichen Abgabe von Baclofen SUN 10 mg/20 ml oder Baclofen SUN 10 mg/ 5 ml Infusionslösung zugeführt werden.

Vor der Anwendung von Baclofen SUN bei Patienten mit posttraumatischer Spastizität ist der Subarachnoidal-raum mittels Myelographie zu untersuchen. Sollten sich hier radiologische Anzeichen einer Arachnoiditis darstellen, ist von einer Behandlung mit Baclofen SUN abzusehen.

Vor der Anwendung von Baclofen SUN soll die jeweilige Lösung auf Klarheit und Farblosigkeit überprüft werden. Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden, die praktisch partikelfrei sind. Treten Ausflockungen oder Verfärbungen auf, darf die Lösung nicht verwendet werden; sie ist zu verwerfen.

Die in der Ampulle/Durchstechflas­che enthaltene Lösung ist stabil, isotonisch, pyrogen- und antioxidansfrei, und hat einen pH von 5,0–7,0.

Jede Ampulle/Durchstechflas­che ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen.

Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Infusionslösung

Testphase (unter stationären Bedingungen)

Vor Beginn der Dauerinfusion mit Baclofen SUN muss die Reaktion des Patienten auf Baclofen in einer Testphase geprüft werden. Dazu wird Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung verwendet. Die Testdosis wird in der Regel über einen intrathekalen Katheter oder mittels Lumbalpunktion unverdünnt verabreicht. Die übliche Testdosis beträgt anfangs 25 Mikrogramm bis 50 Mikrogramm Baclofen, entsprechend ½ –1 Ampulle/Durchstechflas­che Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml. Bei Kindern wird eine Testdosis von 25 Mikrogramm empfohlen. Die Dosis sollte unter Vermischung mit dem Liquor (Barbotage) innerhalb von 1 Minute (oder länger) verabreicht werden. In Abständen von jeweils 24 Stunden kann die Dosis um 25 Mikrogramm bis zu einer maximalen Testdosis von 100 Mikrogrammm wie folgt gesteigert werden:

Nach jeder Bolusinjektion muss der Patient 4–8 Stunden überwacht werden.

Die Wirkung einer intrathekalen Einzeldosis setzt im Allgemeinen ½-1 Stunde nach Verabreichung ein. Der maximale spasmolytische Effekt tritt ungefähr 4 Stunden nach Verabreichung ein und hält 4–8 Stunden an. Wirkungseintritt, Wirkungsmaximum und die Wirkungsdauer sind von Patient zu Patient verschieden und abhängig von der Dosis, der Schwere der Symptome und der Art und der Geschwindigkeit der Verabreichung. Es muss eine klinisch bedeutsame Verminderung der Muskelspannung bzw. der Häufigkeit oder des Schweregrades von Spasmen nachweisbar sein, um die Reaktion als Ansprechen auf die Behandlung zu werten. Wenn eine Testdosis von 2 Ampullen/Dur­chstechflaschen Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml (entsprechend 100 Mikrogramm Baclofen) nicht wirkt, sollte die Dosis nicht weiter erhöht und auf die kontinuierliche intrathekale Infusion verzichtet werden.

Die Verträglichkeit der Testdosis kann individuell schwanken. Da bereits bei einer Test-Einzeldosis von 25 Mikrogramm Baclofen bei einem Patienten Überdosierungser­scheinungen (Koma) aufgetreten sind, sollte die Einleitung der Behandlung nur unter stationären Bedingungen bei unmittelbarer Verfügbarkeit intensivmedizi­nischer Maßnahmen erfolgen.

Spezielle Patientengruppen

PHARMA

Bei Patienten mit verlangsamter Liquorzirkulation, z.B. entzündlich oder traumatisch bedingte Passagebehinde­rungen, kann die verlangsamte Ausbreitung von Baclofen SUN die antispastische Wirksamkeit vermindern und unerwünschte Wirkungen verstärken (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörungen

Es wurden keine Studien mit Baclofen zur Behandlung von Patienten mit Nierenfunktion­sstörung durchgeführt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss unter Umständen die Dosierung entsprechend der klinischen Situation bzw. dem Grad der verminderten renalen Clearance verringert werden.

Leberfunktion­sstörungen

Es wurden keine Studien mit Baclofen zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, da die Leber bei der Verstoffwechselung von Baclofen nach intrathekaler Verabreichung von Baclofen keine signifikante Rolle spielt. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktion­sstörung die systemische Exposition gegenüber dem Arzneimittel beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren ist begrenzt.

Baclofen wird zur Anwendung bei Kindern unter 4 Jahren nicht empfohlen, da die Sicherheit nicht ausreichend belegt ist.

Die initiale Testdosis für die Lumbalpunktion bei Patienten im Alter von 4 bis < 18 Jahren beträgt 2550 Mikrogram­m/Tag, abhängig von Alter und Größe des Kindes bzw. Jugendlichen. Bei Patienten, die auf diese Testdosis nicht ansprechen, kann die Dosis in Abständen von jeweils 24 Stunden um 25 Mikrogramm/Tag gesteigert werden. Die maximale Testdosis sollte bei 100 Mikrogramm/Tag Kindern und Jugendlichen nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Im Rahmen klinischer Studien wurden einige Patienten über 65 Jahre mit Baclofen behandelt, ohne dass spezielle Probleme beobachtet wurden. Die Erfahrung mit Baclofen Tabletten zeigt jedoch, dass es bei dieser Patientengruppe häufiger zu Nebenwirkungen kommen kann. Daher sollten ältere Patienten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden.

Unterbrechen der Behandlung

Die Behandlungsdauer ist nicht begrenzt.

Außer in Notfällen infolge von Überdosierung oder beim Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen sollte die Behandlung immer mit allmählich ausschleichender Dosierung beendet werden. Baclofen SUN darf nicht abrupt abgesetzt werden. Bei einer abrupten Unterbrechung der intrathekalen Gabe von Baclofen kann es, unabhängig von dem Grund für die Unterbrechung, zu Folgeerscheinungen wie hohem Fieber, Veränderungen des Geisteszustandes, vermehrter Spastik als Rebound-Effekt und Muskelstarre kommen, die in seltenen Fällen zu Krampfanfällen/Sta­tus epilepticus, Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und Tod führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Ein abruptes Absetzen von Baclofen SUN, besonders bei Dosen, die über dem normalen Bereich liegen, kann zu einer unerträglichen Verstärkung der Spastik führen. Bei abruptem Absetzen von Baclofen Tabletten sind außerdem Verwirrtheit, Sinnestäuschungen, Verstimmungszus­tände mit Halluzinationen, Krampfanfälle/Sta­tus epilepticus, sowie zeitweilig verstärkte Spastik, vor allem nach Langzeittherapie, aufgetreten.

Absetzerschei­nungen

Bei einer abrupten Unterbrechung der intrathekalen Gabe von Baclofen kann es, unabhängig von dem Grund für die Unterbrechung, zu Folgeerscheinungen wie hohem Fieber, Veränderungen des Geisteszustandes, vermehrter Spastik als Rebound-Effekt und Muskelstarre kommen, die in seltenen Fällen zu Krampfanfällen/ Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und Tod führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Die auftretenden Absetzerscheinungen können möglicherweise mit den Symptomen einer Überdosierung verwechselt werden. Sie erfordern ebenso eine stationäre Behandlung des Patienten.

Therapie beim Auftreten von Absetzerschei­nungen

Eine schnelle, korrekte Diagnose und die Behandlung in einer notfallmedizi­nischen oder intensivmedizi­nischen Einrichtung sind wichtig, um die möglicherweise lebensbedrohlichen zentralnervösen und systemischen Auswirkungen des Entzugs von intrathekalem Baclofen zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).

PHARMA

4.3    gegenanzeigen

Baclofen SUN darf nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– therapieresistenter Epilepsie.

Baclofen SUN darf nur in den Subarachnoidalraum verabreicht werden. Baclofen SUN darf nicht intravenös, intramuskulär, subkutan oder epidural verabreicht werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Baclofen SUN darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

- verlangsamter Liquorzirkulation infolge Passagebehinde­rung,

- behandelbarer Epilepsie oder anderen zerebralen Anfallsleiden,

- bulbärparalytischen Symptomen oder Paresen der Atemmuskulatur,

- akuten oder chronischen Verwirrtheitszus­tänden,

- psychotischen Zuständen, Schizophrenie oder Parkinsonkran­kheit,

- einer Dysreflexie des autonomen Nervensystems in der Anamnese,

- zerebrovaskulärer und respiratorischer Insuffizienz,

- vorbestehender Sphinkterhypertonie der Blase,

- eingeschränkter Nierenfunktion,

- peptischen Ulzera,

- schweren Leberfunktion­sstörungen.

Eine intrathekale Baclofen-Therapie ist nützlich, jedoch gefährlich. Eine sorgfältige präoperative Beurteilung ist verpflichtend.

Der Patient muss über die Risiken dieser Behandlungsmethode ausreichend informiert werden und physisch und psychisch mit der Pumpe zurechtkommen. Es ist wichtig, dass die verantwortlichen Ärzte und alle an der Betreuung des Patienten beteiligten Personen eine angemessene Einweisung zu Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung, den bei einer Überdosierung anzuwendenden Verfahren und der richtigen häuslichen Pflege der Pumpe und der Einstichstelle erhalten.

Bei Patienten mit einer Spastik aufgrund einer Kopfverletzung wird empfohlen, keine Langzeit-Baclofen-Therapie durchzuführen, bis die Symptome der Spastizität stabil sind (d.h. Mindestens ein Jahr nach der Verletzung).

Vorsichtsmaßnahmen bei pädiatrischen Patienten

Kinder sollten ein ausreichendes Körpergewicht haben, um die implantierbare Pumpe für die chronische Infusion erhalten zu können. Die Anwendung von Baclofen bei pädiatrischen Patienten sollte nur von Fachärzten mit den erforderlichen Kenntnissen und Erfahrungen verschrieben werden. Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Baclofen bei Kindern unter vier Jahren vor.

Die Test-, Implantations- und Dosisanpassun­gsphasen der intrathekalen Behandlung sind stationär unter engmaschiger Überwachung durch entsprechend fachlich qualifizierte Ärzte in Zentren mit spezieller Erfahrung durchzuführen, um eine kontinuierliche Überwachung der Patienten zu gewährleisten.

Bei einer abrupten Unterbrechung der intrathekalen Gabe von Baclofen kann es, unabhängig von dem Grund für die Unterbrechung, zu Folgeerscheinungen wie hohem Fieber, Veränderungen des Geisteszustandes, vermehrter Spastik als Rebound-Effekt und Muskelstarre kommen, die in seltenen Fällen zu Krampfanfällen/Sta­tus epilepticus, Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und Tod führen können.

Vor Beginn der Behandlung mit Baclofen SUN sollte eine unbefriedigende Behandlung mit anderen Antispastika schrittweise abgesetzt werden.

Entzündungen an der Spitze des implantierten Katheters

PHARMA

Es wurde über Entzündungen an Spitze des implantierten Katheters berichtet, die zu schwerwiegenden neurologischen Beeinträchtigungen, einschließlich Paralyse führen können. Obwohl diese unter Baclofen berichtet wurden, wurden diese nicht durch ein Kontrast-MRT oder durch Histopathologie bestätigt.

Die häufigsten Symptome, die mit einer Entzündung verbunden sind, sind:

1 ) vermindertes therapeutisches Ansprechen (Verschlechterung der Spastizität, Rückkehr der Spastizität

während sie zuvor gut unter Kontrolle war, Absetzsymptome, schwaches Ansprechen auf steigende Dosen oder häufige oder beträchtliche Dosiserhöhungen),

2 ) Schmerzen,

3 ) neurologische(s) Defizit/Dysfun­ktion.

Krankenhausärzte sollten Patienten, die eine intrathekale Therapie erhalten, sorgfältig hinsichtlich des Auftretens jeglicher neuer neurologischer Zeichen oder Symptome überwachen.

Ärzte sollten ihr medizinisches Urteilsvermögen, bezüglich der am besten geeigneten Überwachung, die auf die medizinischen Bedürfnisse ihrer Patienten zugeschnitten ist, anwenden, um Prodromalsymptome und -zeichen für Entzündungen zu identifizieren, insbesondere dann, wenn von der Apotheke hergestellte Arzneimittel oder Zusätze verwendet werden, die Opioide beinhalten. Bei Patienten mit neu auftretenden neurologischen Zeichen oder Symptomen, die auf eine Entzündung hindeuten, sollte eine neurochirurgische Konsultation in Betracht gezogen werden, da sich viele der Entzündungssymptome nicht von den Symptomen unterscheiden, die Patienten mit schwerer Spastizität auf Grund ihrer Grunderkrankung haben. In einigen Fällen kann der Einsatz eines bildgebenden Verfahrens adäquat sein, um die Diagnose einer Entzündung zu bestätigen oder auszuschließen.

Implantation der Pumpe

Vor der Testphase mit Baclofen SUN 0,05 mg/1 ml sollten die Patienten infektionsfrei sein, da systemische Infektionen das Risiko für chirurgische Komplikationen erhöhen können. Darüber hinaus kann eine systemische Infektion Versuche zur Dosisanpassung erschweren. Eine lokale Infektion oder eine Fehlposition des Katheters kann auch zu einer fehlerhaften Bereitstellung des Arzneimittels führen, woraus ein plötzliches Absetzen von Baclofen SUN und der entsprechenden Symptome resultieren kann (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung unter „Absetzersche­inungen“).

Nachfüllen des Pumpenreservoirs

Das Auffüllen des Reservoirs muss von geschultem und qualifiziertem Personal in Übereinstimmung mit den Anweisungen des Pumpenherstellers durchgeführt werden. Wiederauffüllungen sollten entsprechend geplant werden, um eine übermäßige Entleerung des Reservoirs, was zur Wiederkehr der Spastizität oder zu potentiell lebensbedrohlichen Symptomen eines Absetzens von Baclofen SUN führen würde, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung unter „Absetzersche­inungen“).

Beim Nachfüllen der Pumpe sollte darauf geachtet werden, den Inhalt des Katheters nicht in den intrathekalen Raum zu entleeren.

Eine strikte Asepsis ist erforderlich, um eine mikrobielle Kontamination und Infektion zu vermeiden.

Beim Befüllen einer Pumpe mit Injektionsöffnung, die einen direkten Zugang zum Intrathekalkatheter ermöglicht, ist äußerste Vorsicht geboten, da eine direkte Injektion in den Katheter durch die Zugangsöffnung zu einer lebensbedrohlichen Überdosierung führen kann.

Medizinisches Umfeld

Die erstmalige intrathekale Applikation, die Implantation des Infusionssystems und erstmalige Infusion sowie Dosisanpassungen von Baclofen sind mit Risiken wie ZNS-Dämpfung, Herz-Kreislaufkollaps bzw. respiratorischer Insuffizienz verbunden. Daher müssen diese Schritte unter stationären Bedingungen bei Verfügbarkeit intensivmedizi­nischer Maßnahmen und unter Beachtung der Hinweise zur Dosierung vorgenommen werden. Zur sofortigen Durchführung von Reanimationsmaßnah­men im Falle lebensbedrohlicher Symptome einer schweren Überdosierung sollte die erforderliche Ausrüstung zur Verfügung stehen. Der behandelnde Arzt muss über spezielle Erfahrungen im Umgang mit der intrathekalen Applikation und den Infusionssystemen verfügen.

Überwachung der Patienten

Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, bis sein Zustand stabil ist. Der behandelnde Arzt, der Patient sowie das Krankenhauspersonal und andere an der Betreuung beteiligte Personen müssen ausreichend über die Risiken dieser Behandlungsmethode informiert sein. Insbesondere die Symptome einer Überdosierung oder eines plötzlichen Entzugs und die in diesen Fällen zu ergreifenden Maßnahmen sowie die Pflege der Pumpe und der Implantationsstelle müssen bekannt sein.

Testphase

PHARMA

Bei Applikation der initialen Testdosen sind die respiratorischen und kardiovaskulären Funktionen sorgfältig zu überwachen. Dies gilt besonders für Patienten mit Herz- oder Lungenerkrankungen und einer Schwäche der Atemmuskulatur. Bei Patienten, die gleichzeitig Benzodiazepine oder Opiate erhalten, ist auf ein erhöhtes Risiko der Atemdepression zu achten.

Vor der Testphase mit Baclofen SUN sollten die Patienten infektionsfrei sein, da eine systemische Infektion das Risiko chirurgischer Komplikationen erhöhen kann. Eine systemische Infektion kann auch die Dosisanpassung erschweren. Eine lokale Infektion oder ein unsachgemäß angelegter Katheter kann ebenfalls zu Verabreichungspro­blemen führen, die ein abruptes Absetzen von Baclofen SUN und damit verbundene Symptome zur Folge haben können (siehe Abschnitt 4.4 – Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Abschnitt „Behandlungsab­bruch“).

Zusätzliche Hinweise zur Dosisanpassung

Gelegentlich ist eine gewisse Spastizität erforderlich, um die Körperhaltung und das Gleichgewicht oder sonstige Funktionen aufrechtzuerhalten. Um übermäßige Schwäche und einen Sturz des Patienten zu vermeiden, ist Baclofen SUN in diesen Fällen mit Vorsicht anzuwenden. Auch zur Unterstützung der Kreislauffunktionen und möglicherweise zur Verhütung einer tiefen Venenthrombose können ein gewisser Muskeltonus sowie gelegentliche Spasmen notwendig sein.

Absetzerschei­nungen (auch im Zusammenhang mit Katheter- oder Gerätefehlfun­ktionen)

Eine abrupte Unterbrechung der Gabe von Baclofen SUN kann sich, unabhängig von den Ursachen für die Unterbrechung, an vermehrter Spastik als Rebound-Effekt, Juckreiz, Parästhesien (Kribbeln oder Brennen) und Hypotension zeigen. Dies kann zu Folgeerscheinungen wie einer übersteigerten Aktivität mit schnellen, unkontrollierten Krämpfen, zu erhöhter Körpertemperatur und zu Symptomen führen, die einem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln, z.B. Veränderungen des Geisteszustandes und Muskelstarre. In seltenen Fällen entwickelten sich diese Symptome weiter zu Krampfanfällen/Sta­tus epilepticus, Muskelzerfall (Rhabdomyolyse), Gerinnungsstörungen (Koagulopathie), Multiorganversagen und Tod.

Alle Patienten, die eine Therapie mit Baclofen erhalten, haben ein potenzielles Risiko der abrupten Unterbrechung der Zufuhr. Daher müssen die Patienten und deren Pflegepersonen auf die Notwendigkeit hingewiesen werden, die festgelegten Termine zum Nachfüllen der Pumpe einzuhalten, und über die Anzeichen und Symptome eines Baclofen-Entzugs, besonders die in der Frühphase auftretenden (z.B. Priapismus), unterrichtet werden.

Zu den Frühsymptomen des Baclofen-Entzugs zählen ein Wiederauftreten der ursprünglich vorhandenen Spastik, Juckreiz, niedriger Blutdruck, Parästhesien und Priapismus. Einige Symptome eines fortgeschrittenen Entzugssyndroms ähneln denen einer autonomen Dysreflexie, einer Infektion oder Sepsis, einer malignen Hyperthermie, einem malignen neuroleptischen Syndrom oder anderen Zuständen, die mit einem hypermetabolen Zustand oder einer ausgedehnten Rhabdomyolyse einhergehen.

Weitere Symptome eines abrupten Absetzens können sein: Halluzinationen, psychotische, manische oder paranoide Zustände, starke Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Im Einzelfall eines Stiff-Man-ähnlichen Syndroms ist eine vegetative Krise mit Herzversagen beobachtet worden.

In den meisten Fällen traten die Entzugssymptome innerhalb von Stunden oder wenigen Tagen nach Unterbrechung der intrathekalen Gabe auf. Häufige Gründe für die abrupte Unterbrechung der intrathekalen Gabe sind Funktionsstörungen des Katheters (besonders Störungen am Anschluss), ein geringes Volumen im Pumpenreservoir oder eine leere Batterie der Pumpe und Gerätefunktion­sstörung.

Therapie von Absetzerschei­nungen/Entzug­ssymptomen

Eine schnelle und korrekte Bestätigung der Diagnose und die Behandlung in einer notfallmedizi­nischen oder intensivmedizi­nischen Einrichtung sind wichtig, um die möglicherweise lebensbedrohlichen zentralnervösen und systemischen Auswirkungen des Entzugs von intrathekalem Baclofen zu verhindern. Als Behandlung wird die Wiederaufnahme der intrathekalen Baclofen-Zufuhr in der gleichen oder annähernd gleichen Dosierung wie vor der Unterbrechung der intrathekalen Baclofen-Zufuhr empfohlen. Wenn jedoch die Wiederaufnahme der intrathekalen Baclofen-Zufuhr nur mit Verzögerung wiederaufgenommen werden kann, kann eine Behandlung mit GABA-Agonisten wie oralem oder enteralem Baclofen oder oralen, enteralen oder intravenösen Benzodiazepinen potentiell tödliche Folgeerscheinungen verhindern. Allerdings besteht keine Gewähr, dass die alleinige Gabe von oralem oder enteralem Baclofen ausreicht, um die Verschlimmerung der Entzugssymptome von intrathekalem Baclofen zu verhindern.

Vorsichtsmaßnahmen bei speziellen Patientengruppen

Bei Patienten mit einem abnormem Liquorfluss kann die Zirkulation der Arzneimittel und damit die antispastische Aktivität unzureichend sein.

PHARMA

Psychotische Störungen, Schizophrenie, Verwirrtheitszus­tände oder Parkinson-Krankheit können durch eine Behandlung mit oralem Baclofen verschlimmert werden. Patienten, die an diesen Erkrankungen leiden, sollten daher vorsichtig behandelt und engmaschig überwacht werden.

Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Suizid sollten während der Behandlung mit Baclofen engmaschig überwacht werden. Patienten (sowie deren Betreuungspersonen) sind auf die Notwendigkeit zur Überwachung hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung, suizidalem Verhalten bzw. Gedanken oder ungewöhnlicher Veränderungen des Verhaltens aufmerksam zu machen und anzuweisen, unverzüglich ärztliche Hilfe einzuholen, wenn diese Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8 – psychiatrische Erkrankungen).

Patienten mit bekannter Epilepsie , sollten eine besondere Aufmerksamkeit erhalten, da bei einer Überdosierung oder bei Absetzen von Baclofen SUN sowie bei Patienten, die in therapeutischen Dosen behandelt wurden, von gelegentlichen Krampfanfällen berichtet wurde.

Intrathekales Baclofen sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer autonomen Dysreflexie in der Anamnese verwendet werden. Das Vorhandensein von nozizeptiven Reizen oder ein abruptes Absetzen von Baclofen SUN kann eine autonome Dysreflexie auslösen.

Baclofen sollte bei Patienten mit zerebrovaskulärer oder respiratorischer Insuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.

Ein Effekt von Baclofen SUN auf zugrunde liegende, nicht ZNS-bezogene Erkrankungen ist unwahrscheinlich, da seine systemische Verfügbarkeit wesentlich geringer ist als nach oraler Verabreichung. Beobachtungen nach oraler Baclofen-Therapie deuten darauf hin, dass bei Patienten mit Magengeschwüren in der Anamnese und einer bereits bestehenden Sphinkter-Hypertonie Vorsicht geboten ist.

Nierenfunktion­sstörungen

Nach oraler Gabe von Baclofen wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen von schweren neurologischen Ereignissen berichtet. Daher ist Baclofen bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen mit Vorsicht anzuwenden. In seltenen Fällen wurden bei Verwendung von oralem Baclofen erhöhte SGOT-, alkalische Phosphatase- und Glucosespiegel im Serum berichtet.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Ältere Patienten sind während der Anpassungsphase unter Umständen anfälliger für die Nebenwirkungen von oralem Baclofen; dies kann auch bei intrathekalem Baclofen zutreffen.

Skoliose

Bei Patienten, die mit Baclofen SUN behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer Skoliose oder Verschlechterung einer vorbestehenden Skoliose berichtet. Anzeichen einer Skoliose sollten während der Behandlung mit Baclofen SUN überwacht werden.

Natrium

Baclofen SUN 0,05mg/ 1 ml Injektionslösung enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Maximaldosis von 2 ml (entsprechend 100 Mikrogramm Baclofen), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Die gleichzeitige Verabreichung von anderen intrathekalen Mitteln zusammen mit Baclofen SUN wird nicht empfohlen.

Vorzugsweise sollte vor Beginn einer Baclofen-Infusion der Versuch unternommen werden, begleitende orale antispastische Arzneimittel zu reduzieren oder abzusetzen. Jedoch sollte eine plötzliche Reduktion oder Unterbrechung während einer dauerhaften intrathekalen Baclofen-Therapie vermieden werden.

Die bisherige Erfahrung mit der Anwendung von Baclofen in Kombination mit systemischen Arzneimitteln reicht nicht aus, um spezifische Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln vorherzusagen. Aber es wird vermutet, dass die geringe systemische Exposition von Baclofen, wie sie nach intrathekaler Verabreichung beobachtet wird, das Risiko für mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen verringert (siehe Abschnitt 5.2).

Erfahrungen mit oralem Baclofen deuten darauf hin, dass:

PHARMA

Alkohol und andere das ZNS beeinflussende Arzneimittel

Baclofen SUN sollte nicht gleichzeitig mit anderen Antispastika angewendet werden, damit eventuell nachteilige Reaktionen vermieden werden.

Es kann zu einer verstärkten Sedierung kommen, wenn Baclofen SUN zusammen mit anderen Arzneimitteln, die auf das ZNS wirken (z.B. Analgetika, Neuroleptika, Barbiturate, Benzodiazepine, Anxiolytika) oder mit Alkohol angewendet wird.

Insbesondere ist gleichzeitiger Alkoholkonsum zu vermeiden, da die Wechselwirkungen mit Alkohol unvorhersehbar sin­d.

Trizyklische Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Einnahme von Baclofen Tabletten können bestimmte Arzneimittel zur Behandlung der Depression (trizyklische Antidepressiva) den Effekt verstärken und es kann dadurch eine erhebliche Muskelerschlaffung auftreten. Deshalb ist eine eine solche Wechselwirkung bei gleichzeitiger Anwendung von intrathekalem Baclofen und trizyklischen Antidepressiva nicht auszuschließen.

Antihypertonika

Bei Kombination von Baclofen Tabletten mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann es zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen. Daher sollte auch bei gleichzeitiger Verabreichung von intrathekalem Baclofen und blutdrucksenkenden Arzneimitteln der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden. Gegebenenfalls muss die Dosierung des blutdrucksenkenden Arzneimittels reduziert werden.

Morphin

Bei der Kombination von Baclofen mit Morphin ist es in einem Fall zu einem Blutdruckabfall gekommen. Es ist nicht auszuschließen, dass es dabei auch zu Atemstörungen oder zentralnervösen Störungen kommen kann. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Opiaten oder Benzodiazepinen ein erhöhtes Risiko für die genannten Störungen zu beachten.

Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung von intrathekalem Baclofen und Allgemeinanästhe­tika (z.B. Fentanyl, Propofol) kann das Risiko für eine Beeinträchtigung der Herzfunktion und Krampfanfälle erhöhen. Daher sollten Anästhetika mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die mit intrathekalem Baclofen behandelt werden.

Levodopa/DDC-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Baclofen und Levodopa/Dopa-Decarboxylase (DDC)-Hemmern führte zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse, wie visuelle Halluzinationen, Verwirrtheitszus­tand, Kopfschmerzen und Übelkeit. Es wurde ebenfalls über eine Verschlimmerung der Parkinsonsymptome berichtet. Daher ist intrathekales Baclofen bei Patienten, die mit Levodopa/DDC-Hemmern behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Baclofen SUN und anderen intrathekal verabreichten Arzneimitteln liegen bislang keine Informationen vor.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können während der Behandlung mit Baclofen SUN deutlich eingeschränkt sein. Alkohol kann die Einschränkung weiter verstärken.

ZNS-depressive Effekte wie Schläfrigkeit und Sedierung wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit intrathekalem Baclofen berichtet. Andere aufgeführte Ereignisse umfassen Ataxie, Halluzinationen, Diplopie, verschwommener Sicht und Entzugssymptome. Das Bedienen von Maschinen kann gefährlich sein.

Bei Patienten, die mit intrathekalem Baclofen behandelt werden, sollte die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen regelmäßig durch den behandelnden Arzt beurteilt werden.

4.8    nebenwirkungen

Einige der unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit spinaler Spastik beobachtet, jedoch können diese auch bei Patienten mit zerebraler Spastik auftreten. Nebenwirkungen, die in beiden Populationen häufiger auftreten, sind unten angegeben.

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen (Tabelle 2) aus klinischen Studien werden MedDRA-kodiert nach Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Systemorganklassen werden die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen nach Häufigkeit klassifiziert, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Bei etwa 5 % der weiblichen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Baclofen Tabletten über mehr als ein Jahr behandelt wurden, wurden Ovarialzysten durch Betasten festgestellt. In den meisten Fällen verschwanden diese Zysten spontan, obwohl die Therapie fortgesetzt wurde. Es ist bekannt, dass sich in einem Teil der gesunden, weiblichen Population spontan Ovarialzysten bilden.

Eine sichere ursächliche Zuordnung zwischen den beobachteten Nebenwirkungen und der Gabe von Baclofen ist nicht immer möglich, da ein Teil der beobachteten Nebenwirkungen auch Symptome der behandelten Grundkrankheit sein können. Vor allem häufig auftretende Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Blutdruckabfall und Muskelschwäche sind zumeist durch das Arzneimittel bedingt.

Nebenwirkungen bedingt durch das Infusionssystem

Diese können sein: Entzündungen an der Katheterspitze, Dislokation/Ab­knicken/Ruptur (Reißen) des Katheters mit möglichen Komplikationen, Infektion der Implantationsste­lle, Meningitis, Septikämie, Pumpentaschenserome und -hämatome mit möglicher Gefahr einer Entzündung, Versagen der Pumpenfunktion und Liquorleckagen sowie nach längerer Zeit Hautperforationen und Über- oder Unterdosierung durch falsche Handhabung, wobei in einigen Fällen ein ursächlicher Zusammenhang mit Baclofen nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In einem Fall sind bei einem erwachsenen Patienten nach Injektion einer Einzeldosis von 25 Mikrogramm Baclofen (intrathekal) Anzeichen einer schweren Überdosierung (Koma) aufgetreten. Andererseits wurden in Einzelfällen Tagesdosen von 4.000 Mikrogramm benötigt und vertragen (deutsche Studien). Die niedrigste in deutschen Studien berichtete letale Dosis beträgt 4.000 Mikrogramm und die höchste dokumentierte Dosis, die ohne Folgeschäden überlebt wurde, 20.000 Mikrogramm Baclofen (intrathekal).

Symptome einer Intoxikation

Aufsteigende Muskelhypotonie, Schwindel, Sedierung, Krämpfe, Bewusstseinsver­lust, Hypothermie, Hypersalivation, Übelkeit und Erbrechen.

Bei einer schweren Überdosierung können Atemdepression, Apnoe und Koma auftreten. Eine schwerwiegende Überdosierung kann durch versehentliche Abgabe des Katheterinhalts, Fehler bei der Pumpenprogram­mierung, übermäßige schnelle Dosissteigerungen oder gleichzeitige Behandlung mit oralem Baclofen auftreten. Mögliche Pumpenfehlfun­ktionen sollten ebenfalls untersucht werden.

Therapie bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot zur Behandlung der Überdosierung mit Baclofen SUN ist nicht bekannt. Im Allgemeinen sollten folgende Maßnahmen durchgeführt werden:

Wenn dies ohne chirurgischen Eingriff möglich ist, sollte der Intrathekalkatheter so bald wie möglich von der Pumpe getrennt und die Infusionsflüssig­keit zusammen mit etwas Liquor (bis zu 30–40 ml wird empfohlen) abgelassen werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Muskelrelaxans, andere zentral wirkende Arzneimittel, ATC-Code: M03BX01

Baclofen ist ein p-Chlorphenyl-Derivat der ubiquitär im zentralen Nervensystem vorkommenden GammaAminobut­tersäure (GABA), dem wichtigsten hemmenden Transmitter im ZNS.

Baclofen unterdrückt sowohl die monosynaptische als auch die polysynaptische Reflexübertragung im Rückenmark, indem es die GABAß-Rezeptoren stimuliert. Baclofen ist ein chemisches Analogon des inhibitorischen Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA).

Die neuromuskuläre Übertragung wird durch Baclofen nicht beeinflusst. Baclofen hat eine antinociceptive Wirkung. Bei neurologischen Erkrankungen, die mit einem Spasmus der Skelettmuskeln einhergehen, zeigen sich die klinischen Wirkungen von Baclofen in Form einer vorteilhaften Wirkung auf die Reflexmuskelkon­traktionen und in Form einer deutlichen Erleichterung von schmerzhaften Spasmen, Automatismus und Klonus. Baclofen verbessert die Beweglichkeit des Patienten/der Patientin und erleichtert ihm/ihr die Behandlung ohne Hilfe und die Physiotherapie.

Baclofen kann beim Menschen wie beim Tier eine allgemeine Dämpfung des Zentralnerven­systems bewirken, was zu Sedierung, Somnolenz sowie zu respiratorischer und kardiovaskulärer Depression führen kann. Zudem hat sich ein dosisabhängiger Hemmeffekt auf die erektilen Funktionen beim Mann durch Stimulation des GABAß-Rezeptors gezeigt.

Intrathekaler Bolus

Im Allgemeinen tritt der Beginn der Wirkung eine halbe bis eine Stunde nach der Verabreichung einer einzelnen intrathekalen Dosis ein. Die maximale spasmolytische Wirkung wird etwa 4 Stunden nach der Verabreichung beobachtet und hält 4 bis 8 Stunden an. Der Beginn, die maximale Antwort und die Wirkdauer können je nach der Dosis und dem Schweregrad der Symptome, sowie je nach Methode und Geschwindigkeit der Arzneimittelve­rabreichung bei einzelnen Patienten variieren.

Dauerhafte Infusion

PHARMA

Die antispastische Wirkung von Baclofen wird erst 6 bis 8 Stunden nach Beginn der dauerhaften Infusion beobachtet. Die maximale Wirksamkeit wird innerhalb von 24 bis 48 Stunden beobachtet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die systemische Verfügbarkeit von Baclofen (Baclofen SUN) ist nach intrathekaler Gabe wesentlich geringer als nach oraler Applikation (Baclofen Tabletten).

Aufgrund der langsamen Liquorzirkulation und des Konzentration­sgradienten von Baclofen von der lumbalen zur zisternalen zerebrospinalen Flüssigkeit sollten die in diesen Flüssigkeitskom­partimenten beobachteten pharmakokinetischen Parameter, wie unten beschrieben, unter Berücksichtigung einer hohen Variabilität zwischen verschiedenen und innerhalb eines einzelnen Patienten interpretiert werden.

Resorption

Die Infusion direkt in den spinalen Subarachnoidalraum umgeht Resorptionsprozesse und ermöglicht den Zugang zu den Rezeptorstellen im Hinterhorn des Rückenmarks.

Die direkte Abgabe von Baclofen in den Liquorraum ermöglicht eine wirksame Behandlung der Spastizität mit Dosierungen, die mindestens 100-mal niedriger sind als bei oraler Therapie (Baclofen Tabletten),

Verteilung

Nach einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion/Kur­zzeitinfusion liegt das aus den Liquorkonzentra­tionen errechnete Verteilungsvolumen zwischen 22 und 157 ml. Der Mittelwert von ca. 75 ml entspricht annähernd dem menschlichen spinalen Liquorvolumen und weist darauf hin, dass intrathekal verabreichtes Baclofen sich überwiegend in diesem verteilt. Mit der kontinuierlichen intrathekalen Infusion von Tagesdosen zwischen 50 und 1.200 Mikrogramm werden Steady-State-Konzentrationen von Baclofen im Liquor des Lumbalbereiches von 130 bis 1.240 Nanogramm/ml innerhalb von 1 bis 2 Tagen erreicht. Im Steady-State ergab sich während der kontinuierlichen intrathekalen Infusion von Tagesdosen zwischen 95 und 190 Mikrogramm ein BaclofenKonzen­trationsgradi­ent von lumbal nach cisternal von im Mittel 4:1 (Bereich 8,7:1 bis 1,8:1). Dieser ist von der Körperlage des Patienten unabhängig. Die Baclofen-Lösungen aller 3 Stärken (Dichte: 1,003 ± 0,001 g/cm3 bei 23 °C) und der menschliche Liquor (Dichte: 1,006–1,008 g/cm3) sind praktisch isobar. Unter der intrathekalen Infusion klinisch üblicher Baclofen-Dosierungen liegen die Baclofen Plasmakonzentra­tionen unter 5 Nanogramm/ ml (bei Kindern ≤ 10 Nanogramm/ml) und damit unterhalb der analytischen Quantifizierun­gsmöglichkeiten.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit aus dem Liquor beträgt nach Verabreichung einer einzelnen intrathekalen Bolus-injektion/Kur­zzeitinfusion von 50 bis 135 Mikrogramm Baclofen 1 bis 5 Stunden. Sowohl nach einer einzelnen Bolusinjektion als auch nach einer kontinuierlichen Infusion in den spinalen Subarachnoidalraum mittels einer implantierten Pumpe betrug die mittlere Liquor-Clearance ungefähr 30 ml/Stunde (entsprechend der physiologischen Umsatzrate des Liquor). Damit wird die über 24 Stunden hinweg infundierte Baclofen-Dosis praktisch innerhalb des gleichen Zeitraums vollständig mit dem Liquor eliminiert. Baclofen wird bei systemischer Verfügbarkeit überwiegend unverändert renal eliminiert. Ein in geringem Umfang durch oxidative Desaminierung in der Leber gebildeter Metabolit (Beta-(p-Chlorophenyl)-gamma-hydroxy-buttersäure) ist inaktiv. Untersuchungen sprechen gegen eine Metabolisierung von Baclofen im Liquor. Andere Eliminationswege haben nach dem derzeitigen Kenntnisstand keine Bedeutung.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen geht hervor, dass nach Gabe höherer Dosen des Wirkstoffs dieser im Liquor kumuliert. Inwieweit dieser Befund auf den Menschen zutrifft und mit welchen Folgen zu rechnen ist, wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu älteren Patienten nach Verabreichung von Baclofen vor. Bei Verabreichung einer Einzeldosis der oralen Formulierung lassen die Daten darauf schließen, dass ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen eine langsamere Elimination aber eine vergleichbare systemische Exposition gegenüber Baclofen aufweisen. Die Extrapolation dieser Ergebnisse auf eine Behand-lung mit verschiedenen Dosierungen weist jedoch auf keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen jüngeren Erwachsenen und älteren Patienten hin.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen liegen die jeweiligen Plasma-Konzentrationen bei oder unter 10 ng/ml.

Leberfunktion­sstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach Verabreichung von Baclofen an Patienten mit Leberfunktion­sstörungen vor. Da die Leber bei der Verstoffwechselung von Baclofen jedoch keine signifikante Rolle spielt, ist es

PHARMA

unwahrscheinlich, dass sich die Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen auf ein klinisch signifikantes Niveau verändert.

Nierenfunktion­sstörung

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach Verabreichung von Baclofen an Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen vor. Da Baclofen in großem Maße unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, kann eine Akkumulation des unveränderten Arzneimittels bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht ausgeschlossen werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Lokale Toleranz

Histologische Untersuchungen nach kontinuierlicher intrathekaler Baclofen-Infusion bei Ratten (2–4 Wochen) und Hunden (2–4 Monate) ergaben keine Anzeichen einer lokalen Reizung oder Entzündung durch Baclofen. Reaktionen werden auf den Reiz durch den Infusionskatheter zurückgeführt.

Mutagenität und Karzinogenität

Baclofen hatte keine mutagene und kanzerogene Wirkung in Untersuchungen an Bakterien, Säugetierzellen, Hefepilzen und chinesischen Zwerghamstern. Die Daten lassen vermuten, dass Baclofen wahrscheinlich kein mutagenes Potenzial aufweist.

Eine 2-Jahres-Untersuchung (orale Verabreichung) zeigte, dass Baclofen nicht karzinogen ist. In derselben Studie wurde eine dosisabhängige Erhöhung der Inzidenz von Ovarialzysten sowie eine weniger ausgeprägte Erhöhung der Inzidenz von vergrößerten und/oder hämorrhagischen Nebennieren bei weiblichen Ratten beobachtet.

Reproduktionsto­xizität

Basierend auf oralen Studien in Ratten und Kaninchen ist es unwahrscheinlich, dass intrathekal verabreichtes Baclofen negative Effekte auf die Fertilität oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung hat. Baclofen ist in Mäusen, Ratten und Kaninchen, bei Dosen, die mindestens dem 125-Fachen (in mg/kg) der intrathekalen Maximaldosis entsprechen, nicht teratogen. Es konnte gezeigt werden, dass oral verabreichtes Baclofen die Inzidenz von Omphalocelen (ventrale Hernien) in Feten von Ratten erhöht, wenn diese ungefähr das 500-Fache der maximalen intrathekalen Dosis, ausgedrückt als mg/kg, erhielten. Bei Mäusen und Kaninchen war diese Missbildung nicht zu beobachten. Es konnte gezeigt werden, dass oral verabreichtes Baclofen bei Dosen, die bei Ratten und Kaninchen auch mütterliche Toxizität hervorriefen, zu einem verzögerten fetalen Wachstum (Ossifikation) führten. Baclofen verursachte bei Feten von Ratten bei einer hohen intraperitonealen Dosis einen nicht vollständig verschlossenen Wirbelbogen.

Baclofen hatte keinen Einfluss auf die Fertilität weiblicher Ratten. Mögliche Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähig­keit wurden nicht untersucht.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Infusions- oder Injektionslösungen gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis:

2 Jahre.

Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

PHARMA

6.5    art und inhalt des behältnisses

Klare, farblose Ampullen aus Glasart Typ I (Ph.Eur.) mit 1 ml Injektionslösung.

Klare, farblose Durchstechflaschen aus Glasart Typ I (Ph.Eur.) mit 1 ml Infusionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit einen grauen Gummistopfen (Brombutyl) und einer dunkelroten Flip-top-Aluminiumkappe verschlossen.

Packungen mit 1 oder 5 Ampullen.

Packungen mit 1 oder 5 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht benötigte Restmengen müssen vernichtet werden.

7.    inhaber der zulassung

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Hemmelrather Weg 201

51377 Leverkusen

Tel.: 0214–40399–0

Fax: 0214–40399–199

E-Mail:

Internet:

8.   zulassungsnummer

70824.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juli 2010

Datum der Verlängerung der Zulassung: 07. November 2014

10.    stand der information

September 2023