Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Baqsimi
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Baqsimi 3 mg Nasenpulver in einem Einzeldosisbehältnis.
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jedes Einzeldosisbehältnis gibt Nasenpulver ab, das 3 mg Glucagon enthält.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Nasenpulver in einem Einzeldosisbehältnis (Nasenpulver)
Weißes bis nahezu weißes Pulver
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Baqsimi ist angezeigt zur Behandlung von schwerer Hypoglykämie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Diabetes mellitus.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4 Jahren
Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg Glucagon, in ein Nasenloch verabreicht.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Es ist keine altersbedingte Dosisanpassung erforderlich.
Es liegen nur sehr wenige Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten ab 65 Jahren und keine bei Patienten ab 75 Jahren vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion bzw. Leberfunktion
Es ist keine Dosisanpassung bei Nieren- bzw. Leberfunktionsstörungen erforderlich.
Kinder von 0 bis < 4 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baqsimi bei Kindern im Alter von 0 bis < 4 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen diesbezüglich keine Daten vor.
Art der Anwendung
Ausschließlich zur nasalen Anwendung. Glucagon-Nasenpulver wird in eines der Nasenlöcher verabreicht. Glucagon wird durch die nasale Mucosa passiv resorbiert. Es ist nicht notwendig, nach der Dosisabgabe zu inhalieren oder tief einzuatmen.
Anweisungen für die Verabreichung von Glucagon-Nasenpulver
1. Entfernen Sie die geschweißte Folie durch Ziehen am roten Streifen.
2. Nehmen Sie das Einzeldosisbehältnis aus dem Röhrchen. Drücken Sie nicht den Kolben, bevor Sie bereit sind, die Dosis zu verabreichen.
3. Halten Sie das Einzeldosisbehältnis zwischen Fingern und Daumen. Da es nur eine Dosis
Glucagon beinhaltet und nicht wiederverwendet werden kann, testen Sie es bitte nicht vor der Anwendung.
4. Schieben Sie die Spitze des Einzeldosisbehältnisses behutsam in eines der Nasenlöcher, bis die Finger die Außenseite der Nase berühren.
5. Drücken Sie den Kolben vollständig durch. Die Dosis wurde vollständig verabreicht, wenn der grüne Streifen nicht mehr sichtbar ist.
6. Falls die Person bewusstlos ist, drehen Sie sie auf die Seite, um ein Ersticken zu verhindern.
7. Nach Verabreichen der Dosis soll die hilfeleistende Person sofort medizinische Hilfe anfordern.
8. Wenn der Patient auf die Behandlung angesprochen hat, verabreichen Sie oral Kohlenhydrate, um das Leberglykogen wieder aufzufüllen und eine erneute Hypoglykämie zu verhindern.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Phäochromozytom
Im Falle eines Phäochromozytoms kann Glucagon eine Katecholamin-Ausschüttung aus dem Tumor auslösen. Im Falle einer drastischen Blutdruckerhöhung kann die Gabe von nicht-selektiven aBlockern nachweislich eine wirksame Blutdrucksenkung bewirken. Baqsimi ist bei Patienten mit Phäochromozytom kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Insulinom
Bei Patienten mit einem Insulinom kann die Verabreichung von Glucagon eine initiale Erhöhung der Blutglucose verursachen. Eine Glucagongabe kann jedoch direkt oder indirekt (durch eine initiale Erhöhung der Blutglucose) zu einer überhöhten Insulinausschüttung aus dem Insulinom und damit zu einer Hypoglykämie führen. Einem Patienten, der nach Gabe einer Dosis Glucagon Symptome einer Hypoglykämie entwickelt, sollte Glucose oral oder intravenös verabreicht werden.
Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen, die mit injizierbarem Glucagon berichtet wurden, können auftreten und einen generalisierten Hautausschlag und in einigen Fällen auch einen anaphylaktischen Schock mit Atembeschwerden sowie niedrigen Blutdruck bedingen. Falls beim Patienten Atembeschwerden auftreten, ist sofort ärztliche Hilfe einzuholen.
Glykogenspeicher und Hypoglykämie
Glucagon ist nur dann bei der Behandlung einer Hypoglykämie wirksam, wenn genügend Leberglykogen vorhanden ist. Da Glucagon im Falle von Hunger, einer Nebenniereninsuffizienz, einem chronischen Alkoholmissbrauch oder einer chronischen Hypoglykämie wenig bis gar nicht wirkt, sollte in solchen Fällen mit Glucose behandelt werden.
Um eine erneute Hypoglykämie zu vermeiden, sollten Kohlenhydrate oral verabreicht werden, um das Leberglykogen wiederaufzufüllen, wenn der Patient auf die Behandlung angesprochen hat.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Insulin
Insulin wirkt antagonistisch zu Glucagon.
Indometacin
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Indometacin kann Glucagon seine Fähigkeit, den Blutglucosespiegel zu erhöhen, verlieren oder sogar eine Hypoglykämie verursachen.
Beta-Blocker
Bei Patienten, die Beta-Blocker einnehmen, könnte ein stärkerer Anstieg von Puls und Blutdruck auftreten, der aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Glucagon vorübergehend ist.
Eine Behandlung mit Glucagon resultiert in einer Katecholamin-Ausschüttung der Nebennieren; eine gleichzeitige Anwendung von Beta-Blockern könnte zu einer ungehinderten alpha-adrenergen Stimulation und folglich zu einem stärkeren Anstieg des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).
Wafarin
Glucagon kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es wurden keine Reproduktions- und Fertilitätsstudien mit Glucagon-Nasenpulver bei Tieren durchgeführt.
Baqsimi kann während der Schwangerschaft angewendet werden. Glucagon passiert nicht die humane Plazentaschranke. Es wurde über die Anwendung von Glucagon bei schwangeren Frauen mit Diabetes berichtet und es sind keine schädlichen Auswirkungen in Bezug auf den Schwangerschaftsverlauf und die Gesundheit des Ungeborenen und Neugeborenen bekannt.
Stillzeit
Baqsimi kann während der Stillzeit angewendet werden. Glucagon wird sehr schnell aus der Blutbahn ausgeschieden; daher ist zu erwarten, dass nach einer Behandlung von schweren hypoglykämischen Reaktionen die in die Muttermilch stillender Mütter ausgeschiedene Menge sehr gering ist. Da Glucagon im Verdauungstrakt abgebaut wird und nicht in intakter Form resorbiert werden kann, hat es keine metabolischen Effekte auf das Kind.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Glucagon-Nasenpulver durchgeführt.
Studien an Ratten zeigten, dass Glucagon die Fertilität nicht beeinträchtigt.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Baqsimi hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund einer Hypoglykämie, die nochfür eine kurze Zeitdauer nach der Behandlungfortbestehen kann, herabgesetzt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind, wie zum Beispiel beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen, ein Risiko darstellen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind erhöhter Tränenfluss (36 %), Reizung der oberen Atemwege (34 %), Nausea (27 %), Kopfschmerz (21 %) und Erbrechen (16 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach bevorzugtem Begriff nach MedDRA aufgelistet, nach Systemorganklassen gruppiert und nach abnehmender Häufigkeit geordnet. Die entsprechenden Häufigkeitsangaben für jede Nebenwirkung basieren auf folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz | Dysgeusie (Geschmacksstörung) | |
| Augenerkrankungen | Erhöhter Tränenfluss | Okuläre Hyperämie Pruritus der Augen | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Reizung der oberen Atemwegea | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Erbrechen Nausea | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Pruritus | ||
| Untersuchungen | Erhöhter systolischer Blutdruckb Erhöhter diastolischer Blutdruckb | Erhöhte Herzfrequenzb |
aReizung der oberen Atemwege: Rhinorrhoe, Beschwerden im Bereich der Nase, verstopfte Nase, nasaler Pruritus, Niesen, Reizung im Rachen, Husten, Epistaxis, Parosmie (Geruchsstörung)
bErhöhung von Herzfrequenz und Blutdruck: Bewertet anhand der Messung der Vitalparameter. Die Häufigkeiten basieren auf den Abweichungen zwischen den Werten vor und nach der Behandlung.
Immunogenität
Insgesamt entwickelten 5,6 % der Patienten therapiebedingte Anti-Glucagon-Antikörper. Diese Antikörper wirkten nicht neutralisierend und wurden weder mit einer Verminderung der Wirksamkeit von Glucagon noch mit dem Auftreten therapiebedingter Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf den Daten klinischer Studien sind bei Kindern die gleichen Häufigkeiten, Arten und Schweregrade von Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen zu erwarten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Bei einer Überdosierung kann es bei Patienten zu Nausea, Erbrechen, Hemmung der gastrointestinalen Motilität, Erhöhung des Blutdrucks und der Pulsfrequenz kommen. Bei einer vermuteten Überdosierung kann es zu einem Abfall von Serumkalium kommen, der überwacht und bei Bedarf korrigiert werden muss. Bei einem markanten Blutdruckanstieg hat sich die Anwendung von nichtselektiven a-Blockern für den kurzen Zeitraum, in dem eine Kontrolle nötig war, als wirksam erwiesen, um den Blutdruck zu senken (siehe Abschnitt 4.4).
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Pankreashormone, Glykogenolytische Hormone, ATC Code: H04AA01
Wirkmechanismus
Glucagon erhöht die Blutglucosekonzentration durch Aktivierung der Glucagon-Rezeptoren in der Leber, wodurch ein Glykogenabbau und eine Glucose-Freisetzung durch die Leber stimuliert wird. Hepatische Glykogenspeicher sind notwendig, damit Glucagon einen anti-hypoglykämischen Effekt erzielen kann.
Pharmakodynamische Wirkungen
Geschlecht und Körpergewicht hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakodynamik von Glucagon-Nasenpulver.
Nach Verabreichen von 3 mg Glucagon-Nasenpulver bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes begann der Glucosespiegel bereits nach 5 Minuten zu steigen (Abbildung 1). Nach 10 Minuten betrug der mediane Glucosespiegel über 3,9 mmol/l (70 mg/dl). Der mittlere maximale Glucoseanstieg betrug 7,8 mmol/l (140 mg/dl).
Bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes (4 bis < 17 Jahre) begann der Glucosespiegel nach Verabreichen von 3 mg Glucagon-Nasenpulver bereits nach 5 Minuten zu steigen (Abbildung 2), mit einem mittleren maximalen Glucoseanstieg von 5,7 mmol/l (102 mg/dl) bis 7,7 mmol/l (138 mg/dl).
Eine Erkältung mit verstopfter Nase mit oder ohne gleichzeitige Anwendung eines abschwellenden Mittels hatte keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Glucagon-Nasenpulver.
Mittlere Glucosekonzentration im Zeitverlauf bei erwachsenen Patienten mit
Abbildung 1.
Typ 1 Diabetes
Abbildung 2. Mittlere Glucosekonzentration im Zeitverlauf bei Kindern und Jugendlichen mit
Typ 1 Diabetes
Klinische Wirksamkeit
Die Zulassungsstudie bei Erwachsenen war eine randomisierte, multizentrische, offene, 2-phasige Crossover-Studie bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 oder Typ 2 Diabetes. Das primäre Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit einer 3 mg Einzeldosis von Glucagon-Nasenpulver mit einer 1 mg Dosis von intramuskulär verabreichtem (i.m.) Glucagon bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes. Insulin wurde angewendet, um den Blutglucosespiegel auf den hypoglykämischen Bereich mit einem Ziel-Nadir (Tiefstwert) für Blutglucose von < 2,8 mmol/l (< 50 mg/dl) zu senken.
Die Zulassungsstudie umfasste insgesamt 83 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren. 77 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 32,9 Jahren hatten Typ 1 Diabetes mit einer mittleren Diabetesdauer von 18,1 Jahren; 45 (58 %) dieser Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsalter von Patienten mit Typ 2 Diabetes (n = 6) betrug 47,8 Jahre mit einer mittleren Diabetesdauer von 18,8 Jahren; 4 (67 %) dieser Patienten waren weiblich.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war der Anteil an Patienten, die einen Behandlungserfolg erzielten. Dieser wurde definiert als Anstieg der Blutglucose auf > 3,9 mmol/l (> 70 mg/dl) oder als Anstieg um > 1,1 mmol/l (> 20 mg/dl) vom Glucosetiefstwert innerhalb von 30 Minuten nach Erhalt des Studienglucagons, ohne zusätzliche Maßnahmen zur Erhöhung des Blutglucosespiegels. Der Glucosetiefstwert wurde definiert als der niedrigste Glucosemesswert bei oder innerhalb von 10 Minuten nach der Glucagongabe.
Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes betrug der mittlere Blutglucosetiefstwert 2,5 mmol/l (44,2 mg/dl) für Glucagon-Nasenpulver und 2,7 mmol/l (48,9 mg/dl) für i.m. Glucagon. Glucagon-Nasenpulver zeigte eine Nichtunterlegenheit gegenüber i.m. Glucagon bei der Umkehr einer Insulin-induzierten Hypoglykämie, wobei bei 98,7 % der mit Glucagon-Nasenpulver behandelten Patienten und bei 100 % der mit i.m. Glucagon behandelten Patienten ein Behandlungserfolg innerhalb von 30 Minuten erzielt werden konnte (Tabelle 2). Alle Patienten erfüllten die Glucosebehandlungs-Erfolgskriterien innerhalb von 40 Minuten. Bei allen Patienten mit Typ 2 Diabetes (100 %) konnte innerhalb von 30 Minuten ein Behandlungserfolg erzielt werden.
Die mittlere Zeit bis zum Behandlungserfolg betrug 16,2 bzw. 12,2 Minuten in den jeweiligen Behandlungsgruppen mit Glucagon-Nasenpulver bzw. 1 mg i.m. Glucagon. Die Zeit bis zum Behandlungserfolg umfasst die Zeit von der Glucagongabe bis zum Zeitpunkt, an dem beim Patienten ein Behandlungserfolg erzielt wurde; sie umfasst nicht die Zeit für die Rekonstitution und Vorbereitung der intramuskulären Injektion in der Kontrollgruppe.
Bei Bewertung anhand des Edinburgh-Hypoglykämie-Symptom-Fragebogens zeigten sowohl Patienten der Glucagon-Nasenpulver- als auch der i.m. Glucagon-Gruppe 30 Minuten nach Glucagongabe eine ähnliche Verbesserung der Hypoglykämiesymptome.
Tabelle 2.
Patienten mit Behandlungserfolg und mit Erfüllung anderer Glucosekriterien in der Zulassungsstudie
| Typ 1 Diabetes (n = 75)a | Typ 1 und Typ 2 Diabetes (n = 80)a | |||
| Glucagon-Nasenpulver 3 mg | i.m. Glucagon 1 mg | Glucagon-Nasenpulver 3 mg | i.m. Glucagon 1 mg | |
| Behandlungserfolg – n (%) | 74 (98,7 %) | 75 (100%) | 79 (98,8 %) | 80 (100 %) |
| Behandlungsunterschied (2-seitiges 95 % Konfidenzintervall)^ c | 1,3 % (-3,8 %; 7,2 %) | 1,3 % (-3,6 %; 6,8 %) | ||
| Glucose Kriterium erreicht – n (%)d (i) > 3,9 mmol/l (> 70 mg/dl) (ii) Anstieg um > 1,1 mmol/l (> 20 mg/dl) gegenüber Nadir | 72 (97 %) 74(100%) | 74 (99 %) 75 (100%) | 77 (97 %) 79 (100%) | 79(99 %) 80 (100 %) |
| Sowohl (i) als auch (ii) | 72 (97 %) | 74 (99 %) | 77 (97 %) | 79 (99 %) |
a Die Population der Wirksamkeitsanalyse umfasste alle Patienten, die beide Dosen der Studienmedikation erhielten und ein evaluierbares primäres Ergebnis zeigten.
b Differenz berechnet aus (Prozentsatz des Erfolgs mit i.m. Glucagon) – (Prozentsatz des Erfolgs mit
Glucagon-Nasenpulver).
c 2-seitiges 95 % Konfidenzintervall (KI) bei Verwendung der unbedingten Profile-Likelihood Methode basierend auf „exakten“ Randbereichen; Nichtunterlegenheitsgrenze = 10 %.
d Prozentsatz basierend auf der Anzahl von Patienten, bei denen ein Behandlungserfolg erzielt wurde.
An einer ähnlich aufgebauten konfirmatorischen klinischen Studie nahmen 70 Patienten mit Typ 1 Diabetes mit einem Durchschnittsalter von 41,7 Jahren (20–64 Jahre) und einer mittleren Diabetesdauer von 19,8 Jahren teil. 27 (39 %) dieser Patienten waren weiblich. Mittels Insulin wurde der Blutglucosespiegel auf < 3,3 mmol/l (< 60 mg/dl) reduziert.
Der mittlere Blutglucose-Nadir betrug 3,0 mmol/l (54,2 mg/dl) für Glucagon-Nasenpulver und
3,1 mmol/l (55,7 mg/dl) für i.m. Glucagon. Glucagon-Nasenpulver zeigte eine Nichtunterlegenheit gegenüber i.m. Glucagon bei der Umkehr einer Insulin-induzierten Hypoglykämie, wobei bei 100 % der mit Glucagon-Nasenpulver behandelten Patienten und bei 100 % der mit i.m. Glucagon behandelten Patienten ein Behandlungserfolg erzielt werden konnte (Tabelle 3). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungserfolg war 11,4 Minuten bzw. 9,9 Minuten in den jeweiligen Behandlungsgruppen mit Glucagon-Nasenpulver bzw. i.m. Glucagon 1 mg.
Tabelle 3. Patienten mit Behandlungserfolg und mit Erfüllung anderer Glucosekriterien in der konfirmatorischen Studie
| Typ 1 Diabetes (n = 66)a | ||
| Glucagon-Nasenpulver 3 mg | i.m. Glucagon 1 mg | |
| Behandlungserfolg – n (%) | 66(100%) | 66 (100%) |
| Behandlungsunterschied (2-seitiges 95 % Konfidenzintervall)b,c | 0 % (-5,4 %; 5,4 %) | |
| Glucose Kriterium erreicht – n (%) (i) > 3,9 mmol/l (> 70 mg/dl) (ii) Anstieg um > 1,1 mmol/l (> 20 mg/dl) gegenüber Nadir Sowohl (i) als auch (ii) | 66(100%) 66(100%) 66 (100%) | 66 (100 %) 66 (100 %) 66 (100 %) |
a Die Population der Wirksamkeitsanalyse umfasste alle Patienten, die beide Dosen der Studienmedikation erhielten und ein evaluierbares primäres Ergebnis zeigten.
b Differenz berechnet als (Prozentsatz des Erfolgs mit i.m. Glucagon) – (Prozentsatz des Erfolgs mit Glucagon-Nasenpulver); Nichtunterlegenheitsgrenze = 10 %.
c 2-seitiges 95 % Konfidenzintervall (KI) bei Verwendung der unbedingten Profile-Likelihood Methode basierend auf „exakten“ Randbereichen.
In einer etwa 6-monatigen „Real World“-Studie bei Erwachsenen wurde 129 Patienten mit Typ 1 Diabetes (Durchschnittsalter: 46,6 Jahre; Bereich 18 bis 71 Jahre) und ihren Betreuungspersonen Glucagon-Nasenpulver zur Verfügung gestellt, um mittelschwere bis schwere HypoglykämieEreignisse zu Hause oder im Arbeitsumfeld zu behandeln. Insgesamt 157 mittelschwere oder schwere Hypoglykämie-Ereignisse, die von 69 Patienten berichtet wurden, wurden in die Wirksamkeitsanalyse inkludiert. Eine Episode von schwerer Hypoglykämie wurde definiert als eine Episode, in der eine Person mit Diabetes klinisch handlungsunfähig (d. h. Bewusstlosigkeit, Krämpfe, schwere mentale Desorientierung) ist, bis hin zu dem Punkt, an dem die Person Unterstützung durch Dritte benötigt, um die Hypoglykämie zu behandeln. Eine Episode mittelschwerer Hypoglykämie wurde definiert als eine Episode, in der eine Person mit Diabetes Anzeichen einer Neuroglykopenie (d. h. Schwäche, Sprachschwierigkeiten, Doppeltsehen, Benommenheit, Konzentrationsstörung, verschwommenes Sehen, Angst, Hunger, Müdigkeit oder Verwirrtheit) zeigte und einen vom Blutzuckermessgerät angezeigten Wert von etwa 60 mg/dl (3,3 mmol/l) oder weniger hatte. In 151 Fällen (96,2 %) kamen die Patienten innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichen von Glucagon-Nasenpulver wieder zu sich oder erreichten einen normalen Zustand. Bei allen 12 schweren Hypoglykämiefällen (100 %) kamen die Patienten innerhalb von 5 bis 15 Minuten nach Verabreichen von Glucagon-Nasenpulver wieder zu sich, hörten auf zu krampfen (bei 7 Ereignissen von 4 Patienten mit Krampfanfällen vor der Gabe von Glucagon-Nasenpulver) oder kehrten in einen normalen Zustand zurück.
Kinder und Jugendliche
Die Zulassungsstudie bei Kindern und Jugendlichen war eine randomisierte, multizentrische, klinische Studie, die Glucagon-Nasenpulver mit i.m. Glucagon bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes verglich. Glucagon wurde verabreicht, nachdem der Glucosewert am Dosistag einen Wert von < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl) erreichte. Die Wirksamkeit wurde basierend auf dem Prozentsatz der Patienten mit einem Glucoseanstieg von > 1,1 mmol/l (> 20 mg/dl) vom Glucosetiefstwert innerhalb von 30 Minuten nach der Glucagongabe untersucht.
48 Patienten wurden eingeschlossen und erhielten mindestens eine Dosis der Studienmedikation. Das Durchschnittsalter in der Kinder-Kohorte (4 bis < 8 Jahre) betrug 6,5 Jahre. In der Kinder-Kohorte (8 bis < 12 Jahre) betrug das Durchschnittsalter 11,1 Jahre und in der Jugendlichen-Kohorte
(12 bis < 17 Jahre) betrug das Durchschnittsalter 14,6 Jahre. In allen Altersgruppen war die Population überwiegend männlich und weißer Hautfarbe.
In allen Altersgruppen zeigten 3 mg Glucagon-Nasenpulver und i.m. Glucagon 0,5 mg (Kinder unter 25 kg) oder 1 mg (Kinder mit 25 kg oder mehr) ein ähnliches glykämisches Ansprechen. Alle (100 %) Patienten in beiden Behandlungsarmen in allen Altersgruppen erzielten innerhalb von 20 Minuten nach Verabreichen von Glucagon einen Glucoseanstieg von > 1,1 mmol/l (> 20 mg/dl), ausgehend vom Glucosetiefstwert.
Die mittlere Zeitdauer, um einen Glucoseanstieg von > 1,1 mmol/l (> 20 mg/dl) zu erreichen, war mit Glucagon-Nasenpulver und i.m. Glucagon für alle Altersgruppen ähnlich (Tabelle 4).
Tabelle 4. Mittlere Zeit in der pädiatrischen Zulassungsstudie, um einen Glucoseanstieg
von > 1,1 mmol/l (> 20 mg/dl) ausgehend vom Tiefstwert zu erreichen
| Anstieg vom Nadir | Mittlere Zeit nach der Glucagongabe (Minuten) | |||||
| Kinder (4 bis < 8 Jahre) | Kinder (8 bis < 12 Jahre) | Jugendliche (12 bis < 17 Jahre) | ||||
| i.m. Glucagona n = 6 | Glucagon-Nasenpulver 3 mg n = 12 | i.m. Glucagona n = 6 | Glucagon-Nasenpulver 3 mg n = 12 | i.m. Glucagona n = 12 | Glucagon-Nasenpulver 3 mg n = 12 | |
| > 1,1 mmol/l (> 20 mg/dl) | 10,0 | 10,8 | 12,5 | 11,3 | 12,5 | 14,2 |
a 0,5 mg oder 1 mg i.m. Glucagon (basierend auf dem Körpergewicht)
In einer etwa 6-monatigen „Real World“-Studie bei Kindern und Jugendlichen wurde 3 mg Glucagon-Nasenpulver an 26 Patienten im Alter zwischen 4 und 18 Jahren mit Typ 1 Diabetes (Durchschnittsalter: 11,7 Jahre; von 5 bis 17 Jahren) und deren Betreuungspersonen ausgegeben, um mittelschwere bis schwere Hypoglykämiefälle zu Hause oder im Schulumfeld zu behandeln.
Insgesamt 33 mittelschwere Hypoglykämiefälle, die von 14 Patienten berichtet wurden, wurden in die Wirksamkeitsanalyse inkludiert. Eine Episode von schwerer Hypoglykämie wurde definiert als eine Episode mit Symptomen einer Neuroglykopenie und einem Glucosewert unter 50 mg/dl (2,8 mmol/l). Eine Episode von mittelschwerer Hypoglykämie wurde definiert als eine Episode, in der Kinder/Jugendliche mit Diabetes Symptome und/oder Anzeichen einer Neuroglykopenie und einen Blutglucosewert von < 70 mg/dl (3,9 mmol/l) aufwiesen. In allen Fällen – einschließlich schwerer Hypoglykämiefälle (8 Fälle bei 5 Patienten) – kehrten die Patienten innerhalb von 5 bis 30 Minuten nach Verabreichen von Glucagon-Nasenpulver in einen normalen Zustand zurück.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Baqsimi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von schwerer Hypoglykämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Glucagonresorption über die nasale Applikation erreichte nach 15 Minuten mittlere Spitzenplasmawerte von 6.130 pg/ml.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Glucagon betrug über die nasale Applikation ca. 885 l.
Biotransformation
Es ist bekannt, dass Glucagon in der Leber, den Nieren und im Plasma abgebaut wird.
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit von Glucagon betrug über die nasale Applikation ca. 38 Minuten.
Eingeschränkte Nierenfunktion/Eingeschränkte Leberfunktion
Es wurden keine formellen Studien zur Evaluierung von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis < 17 Jahre) erreichte die Glucagonresorption über die nasale Applikation mittlere Spitzenplasmawerte zwischen 15 und 20 Minuten.
Erkältung und Anwendung eines abschwellenden Mittels
Eine Erkältung mit verstopfter Nase mit oder ohne gleichzeitige Anwendung eines Arzneimittels zum Abschwellen der Nasenschleimhaut hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik über die nasale Applikation.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur lokalen Verträglichkeit mit Glucagon-Nasenpulver lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Betadex (E459)
O-Dodecylphosphocholin
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Bewahren Sie das Einzeldosisbehältnis bis zur Anwendung in dem eingeschweißten Röhrchen auf, um es vor Feuchtigkeit zu schützen.
Wenn das Röhrchen bereits geöffnet wurde, könnte das Einzeldosisbehältnis Feuchtigkeit ausgesetzt worden sein. Das könnte dazu führen, dass das Arzneimittel nicht wie erwartet wirkt. Prüfen Sie das eingeschweißte Röhrchen von Zeit zu Zeit. Wenn das Röhrchen geöffnet wurde, ersetzen Sie das Arzneimittel.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Das Einzeldosisbehältnis besteht aus Polyethylen und Polypropylen. Das eingeschweißte Röhrchen enthält Polyethylen und Polypropylen, das ein Trockenmittel beinhaltet.
Packungsgrößen mit 1 oder 2 Einzeldosisbehältnissen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Hinweise zur Anwendung
Es handelt sich um ein gebrauchsfertiges Arzneimittel nur zum einmaligen Gebrauch.
Das Einzeldosisbehältnis beinhaltet nur eine Dosis und darf daher vor der Anwendung nicht entlüftet oder getestet werden.
Die Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels in der Packungsbeilage müssen genau beachtet werden.
Entsorgen Sie das Glucagon Einzeldosisbehältnis und das Röhrchen nach der Anwendung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Eli Lilly Nederland B.V.,
Papendorpseweg 83,
3528 BJ Utrecht,
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/19/1406/001
EU/1/19/1406/002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}