Beclometason/Formoterol Cipla 100 Mikrogramm/6 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Beclometason/For­moterol Cipla 100 Mikrogramm/6 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhala­tion, Lösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder Sprühstoß (abgegeben vom Ventil) enthält:

Jeder Sprühstoß (abgegeben vom Ventil) enthält:

100 Mikrogramm Beclometasondi­propionat und 6 Mikrogramm Formoterolfuma­ratdihydrat. Dies entspricht einer über das Mundstück abgegebenen Menge von 84,6 Mikrogramm Beclometasondi­propionat und 5,0 Mikrogramm Formoterolfuma­ratdihydrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 7 mg Alkohol (Ethanol) pro Sprühstoß (abgegeben vom Ventil).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Druckgasinhalation, Lösung.

Farblose bis gelbliche Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Asthm a

Beclometason/For­moterol Cipla ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendung eines Kornbinationspro­dukts (von inhalativem Kortikosteroid und langwirksamem Beta-2-Ago nisten) angebracht ist:

oder

* Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen Beta-2-Agonisten in Kombination bereits ausreichend eingestellt sind.

Symptomatische Behandlung von Patienten mit schwerer COPD (FEV| < 50% des Normwerts) und wiederholten Exazerbationen in der Vergangenheit, die trotz regelmäßiger Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Asthma

Beclometason/For­moterol Cipla ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkomponenten von Beclometason/For­moterol Cipla erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur bei Beginn der Behandlung mit Kombinationspräpa­raten beachtet werden, sondern auch bei Dosisanpassungen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräpa­rat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen von Beta-2-Agonisten und/oder Kortikosteroiden in separaten Inhalatoren verordnet werden.

Das in Beclometason/For­moterol Cipla enthaltene Beclometasondi­propionat ist durch eine extrafeine Partikelgrößen­verteilung gekennzeichnet, die zu einer stärkeren Wirkung führt als Zubereitungen, die keine extrafeine Partikelgrößen­verteilung aufweisen (eine Dosis von 100 Mikrogramm Beclometasondi­propionat der extrafeinen Zubereitung in Beclometason/For­moterol Cipla entspricht einer Dosis von 250 Mikrogramm Beclometasondi­propionat einer nicht extrafeinen Zubereitung). Die tägliche Dosis an Beclometasondi­propionat, die mit Beclometason/For­moterol Cipla verabreicht wird, sollte darum niedriger sein als die tägliche Dosis an Beclometasondi­propionat, die durch eine nicht extrafeine Beclometasondi­propionat-Zubereitung verabreicht wird.

Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient von einer nicht extrafeinen Beclometason-Zubereitung auf Beclometason/For­moterol Cipla umgestellt wird. Die Dosis an Beclometasondi­propionat sollte niedriger sein und auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden.

Es gibt zwei Behandlungsansätze:

A. Erhaltungsthe­rapie: Beclometason/For­moterol Cipla wird als regelmäßige Erhaltungstherapie zusammen mit einem separaten schnellwirksamen Bronchodilatator als Bedarfstherapie angewendet.

B. Erhaltungs- und Bedarfstherapie: Beclometason/For­moterol Cipla wird als regelmäßige Erhaltungstherapie und als Bedarfstherapie bei Auftreten von Asthmasymptomen angewendet.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden; ihren separaten schnellwirksamen Bronchodilatator für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Erwachsene ab 18 Jahren:

Zweimal täglich 1 oder 2 Inhalationen.

Die Patienten nehmen ihre tägliche Erhaltungsdosis Beclometason/For­moterol Cipla und wenden Beclometason/For­moterol Cipla zusätzlich bedarfsweise bei Auftreten von Asthmasymptomen an. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Beclometason/For­moterol Cipla für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Beclometason/For­moterol Cipla sollte besonders für Patienten in Betracht gezogen werden mit:

Eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf dosisabhängige Nebenwirkungen ist bei Patienten erforderlich, die häufig eine hohe Anzahl an Bedarfsinhalationen mit Beclometason/For­moterol Cipla durch führen.

Erwachsene ab 18 Jahren:

Die Patienten sollten bei Symptomen im Bedarfsfall I zusätzliche Inhalation durchführen. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin bestehen, sollte eine weitere Inhalation erfolgen.

Patienten, die täglich mehrfach Bedarfsinhalationen benötigen, sollte dringend geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen. Ihr Asthma sollte neu beurteilt und ihre Erhaltungstherapie sollte überdacht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Beclometason/For­moterol Cipla bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Vorliegende Daten zu Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, sodass die optimale Dosierung von Beclometason/For­moterol Cipla gewahrt bleibt und nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird. Die Dosierung sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. In Fällen, in denen die Kontrolle der Symptomatik mit der niedrigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein inhalatives Kortikosteroid versuchsweise allein anzuwenden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Beclometason/For­moterol Cipla jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome aufweisen.

COPP

Erwachsene ab J8 Jahren:

Zweimal täglich zwei Inhalationen.

Besondere Patienten gruppen

Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für die Anwendung von Beclometason/For­moterol bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

An der Anwendung

Beclometason/For­moterol Cipla ist zur Inhalation bestimmt.

Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder eine andere medizinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Für eine erfolgreiche Behandlung ist die korrekte Anwendung des Druckgas-Dosierinhalators notwendig. Der Patient sollte angewiesen werden, die Gebrauchsinfor­mation genau durchzulesen und die Gebrauchshinweise, wie dort angegeben, zu befolgen.

Beclometason/For­moterol Cipla wird mit einem Dosiszähler auf der Rückseite des Inhalators zur Verfügung gestellt, der anzeigt, wie viele Dosen noch verfügbar sind. Jedes Mal, wenn der Patient das Druckbehältnis nach unten drückt, wird ein Sprühstoß des Arzneimittels freigesetzt und das Zählwerk zählt um 1 herunter. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, da dies bewirken kann, dass der Dosiszähler weiter herunter zählt.

Überprüfung, des Inhalators

Vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators sowie nach Nichtgebrauch über 14 oder mehr Tage sollte der Patient einen Aerosolstoß in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion festzustellen. Nach der ersten Überprüfung des Inhalators sollte der Dosiszähler 120 anzeigen.

Anwendung des Inhalators

Wenn der Inhalator starker Kälte ausgesetzt war, sollte der Patient das Druckbehältnis ein paar Minuten vor der Anwendung mit den Händen wärmen. Es sollten niemals Hilfsmittel benutzt werden, um es aufzuwärmen.

Wenn möglich, sollte der Patient die Inhalation in aufrechter Körperhaltung – stehend oder sitzend – durchführen.

1. Die Patienten sollten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.

2. Die Patienten sollten so langsam und tief wie möglich ausatmen.

3. Die Patienten sollten das Druckbehältnis senkrecht mit dem Behälterboden nach oben halten, das Mundstück mit den Lippen umschließen und nicht in das Mundstück beißen.

4. Die Patienten sollten langsam und tief durch den Mund einatmen. Nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollten sie auf den oberen Teil des Inhalators drücken, um einen Aerosolstoß freizusetzen.

5. Die Patienten sollten den Atem so lange wie möglich anhalten, anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollten nicht in den Inhalator hinein ausatmen.

Um einen weiteren Aerosolstoß zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator etwa eine halbe Minute aufrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 5 wiederholen.

WICHTIG: Die Patienten sollten die Schritte 2 bis 5 nicht überhastet vornehmen.

Nach Anwendung die Schutzkappe wieder aufsetzen und den Dosierzähler überprüfen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daran zu denken, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler oder der Dosisanzeiger den Wert „20“ anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn die Anzeige den Wert „0“ zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Menge dann nicht mehr ausreichend sein könnte, um eine vollständige Dosis abzugeben.

Sollte nach der Inhalation ein Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten gehalten.

Die Patienten sollten nach der Inhalation den Mund mit Wasser ausspülen, mit Wasser gurgeln oder die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).

Reinig uns

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Anweisungen zur Reinigung des Inhalators in der Gebrauchsinfor­mation genau durchzulesen. Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollten die Patienten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außenseite und Innenseite des Mundstücks mit einem trockenen Tuch abwischen. Sie sollten das Druckbehältnis nicht aus dem Standardinhalator entfernen und kein Wasser oder andere Flüssigkeiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Patienten, die Schwierigkeiten haben die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, können den AeroChamber Plus-Spacer benutzen. Sie sollten durch ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen und es sollte ihre Technik überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimittels in die Lungen zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Benutzung des Aero-Chamber Plus erreichen, indem er einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer unmittelbar nach dem Auslösen macht.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warn hin weise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Beclometason/For­moterol Cipla sollte unter Vorsichtsmaßnahmen (evtl. Überwachung) bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen angewendet werden: Herzrhythmusstörun­gen, insbesondere AV-Block HI. Grades und Tachyarrhythmien (beschleunigter und/oder unregelmäßiger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzkrankheit, insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämische Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskran­kheiten, insbesondere Arteriosklerose, arterielle Hypertonie und Aneurysma.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit bekannter oder mit Verdacht auf Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc > 0,44 Sek.), Arzneimitteiin­duziert oder erblich bedingt. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.

Beclometason/For­moterol Cipla ist außerdem bei Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom und unbehandelter Hypokaliämie mit Vorsicht anzuwenden.

Durch eine Beta-2-Agonisten-Behandlung kann eine potentiell schwere Hypokaliämie hervorgerufen werden. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) verstärkt werden, die eine Hypokaliämie auslösen können, etwa Xanthinderivate, Steroide und Diuretika. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit instabilem Asthma, wenn verschiedene Bronchodilatatoren als Notfallmedikation verwendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.

Bei der Inhalation von Formoterol kann der Blutglukosespiegel ansteigen. Daher soll der Blutglukosespiegel bei Patienten mit Diabetes engmaschig überwacht werden.

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Beclometason/For­moterol Cipla mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird aufgrund des Risikos, dass kardiale Arrhythmien auftreten.

Wie alle inhalativen kortikosteroid­haltigen Medikamente sollte auch Beclometason/For­moterol Cipla bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht angewendet werden.

Es wird empfohlen, die Anwendung von Beclometason/For­moterol Cipla nicht abrupt zu beenden.

Wenn Patienten die Behandlung als wirkungslos empfinden, ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt notwendig. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Notfallmedikation lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schließen, was ein Überdenken der Asthmatherapie notwendig macht. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Krankheitskontrolle bei Asthma oder COPD ist potentiell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend von einem Arzt untersucht werden. Es sollte erwogen werden, ob die Notwendigkeit einer verstärkten Therapie mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden oder einer Behandlung mit Antibiotika besteht, falls der Verdacht auf eine Infektion besteht.

Der Therapiebeginn mit Beclometason/For­moterol sollte nicht während einer Exazerbation oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert erfolgen. Während der Behandlung mit Beclometason/For­moterol können schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Beclometason/For­moterol Cipla. verschlimmern.

Wie bei anderes! inhalativen Arzneimitteln kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der mit Zunahme pfeifender Atemgeräusche und Atemnot unmittelbar nach der Anwendung verbunden ist. Diese Symptome sollten sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Beclometason/For­moterol Cipla sollte umgehend abgesetzt, der Patient neu beurteilt und ggf. eine andere Therapie eingeleitet werden.

Beclometason/For­moterol Cipla sollte nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren schnell wirksamen Bronchodilatator zur Behandlung einer akuten Asthma-Attacke zu jeder Zeit griffbereit haben: Entweder Beclometason/For­moterol (für Patienten, die Beclometason/For­moterol als Erhaltungs-und Bedarfstherapie anwenden) oder einen separaten schnellwirksamen Bronchodilatator (für Patienten, die Beclometason/For­moterol nur als Erhaltungstherapie anwenden).

Die Patienten sollten daraufaufmerksam gemacht werden, Beclometason/For­moterol wie verordnet täglich anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Die Bedarfsinhalationen mit Beclometason/For­moterol sollten bei Auftreten von Asthmasymptomen durchgeführt werden, sind jedoch nicht für die regelmäßige prophylaktische Anwendung, z.B. vor körperlicher Anstrengung, vorgesehen. Für eine solche Anwendung sollte ein separater schnellwirksamer Bronchodilatator in Betracht gezogen werden, .

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, sollte erwogen werden, die Dosierung von Beclometason/For­moterol schrittweise zu reduzieren. Es ist wichtig, die Patienten regelmäßig nach der Herunterstufung der Behandlung zu untersuchen. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Beclometason/For­moterol Cipla eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), .

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum angewendet wird. Diese Wirkungen sind jedoch viel unwahrscheinlicher unter der Inhalationsbe­handlung als bei oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrin­densuppression, Wachstumsverzöge­rungen bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochenmineral­dichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depression oder Aggressivität (vor allem bei Kindern).

Es ist deshalb wichtig, dass die Behandlung regelmäßig überprüft und das inhalative Kortikosteroid auf die niedrigste Dosierung eingestellt wird, mit der eine wirksame Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann,

Die pharmakokinetischen Daten zureinmaligen Dosierung (siehe Abschnitt 5.2) haben gezeigt, dass die Anwendung von Beclometason/For­moterol mit dem AeroChamber-Plus-Spacer im Vergleich zum Standardinhalator die systemische Verfügbarkeit von Formoterol nicht erhöht und die systemische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopropionat senkt. Dabei gibt es einen Anstieg von unverändertem Beclometasondi­propionat, das von den Etingen aus in den Blutkreislauf gelangt. Da jedoch die systemische Gesamtverfügbarkeit von Beclometasondi­propionat und seinem aktiven Metaboliten gleichbleibt, ist das Risiko systemischer Wirkungen bei Anwendung von Beclometason/For­moterol mit dem genannten Spacer nicht erhöht.

Die Behandlung von Patienten mit hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über längere Zeit kann zu einer Nebennierenrin­densuppression und bis zur akuten adrenalen Krise führen. Kinder unter 16 Jahren, die höhere Dosen von Beclometasondi­propionat einnehmen/inha­lieren als empfohlen wird, sind dem Risiko besonders ausgesetzt. Situationen, die möglicherweise eine akute Nebennierenin­suffizienz auslösen könnten, sind beispielsweise Traumata, Operationen, Infektionen

oder eine rasche Dosisreduzierung. Die Symptome sind in der Regel unspezifisch, wie z. B, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinse­inschränkungen, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikosteroiden sollte während Stresssituationen oder im Rahmen einer geplanten Operation in Erwägung gezogen werden.

Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenrin­denfunktion durch eine frühere systemische Kortikosteroid­therapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Beclometason/For­moterol Cipla umgestellt werden.

Bei Patienten, die von oralen Kortikosteroiden auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann das Risiko einer eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde über einen längeren Zeitraum bestehen. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hochdosierte Kortikosteroidgabe als Notfallmedikation benötigt haben oder eine längere Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide hatten, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Eine mögliche eingeschränkte Funktion der Nebennierenrinde sollte vor allem während Stresssituationen, wie bei Notfällen oder bei einer anstehenden Operation, bedacht und die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko einer Nebennierenrin­denfunktionsstörung kann die Hinzuziehung eines Spezialisten vor geplanten operativen Eingriffen erfordern.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhausein­weisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige 1 linweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden. Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Beclometason/For­moterol Cipla eine geringe Menge an Ethanol enthält (ca. 7 mg pro Sprühstoß). Die in normalen Dosen vorhandene Ethanolmenge ist jedoch vernachlässigbar gering und stellt für den Patienten kein Risiko dar.

Dieses Arzneimittel enthält 7 mg Alkohol (Ethanol) pro Sprühstoß. Die Menge in einem Sprühstoß dieses Arzneimittels entspricht weniger als 1ml Bier oder 1 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Um das Risiko einer Candida-Infektion der Mund- und Rachenschleimhaut zu vermindern, sollte der Patient darauf hingewiesen werden, nach jeder Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, mit Wasser zu gurgeln oder die Zähne zu putzen.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

4.5

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Beclometasondi­propionat wird über Esterasen sehr rasch verstoffwechselt.

Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metaboüsmus als einige andere Kortikosteroide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir.

Cobicistat) kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Mittel Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Anwendung von Beta-Blockern (auch Augentropfen) sollte bei Asthmapatienten vermieden werden. Ist die Anwendung von Beta-Blockern zwingend erforderlich, so ist mit der Abschwächung oder Hemmung der Wirkung von Formoterol zu rechnen.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln einen potentiell additiven Effekt haben. Deswegen ist bei gleichzeitiger Verordnung von Theophyllin oder anderen Beta-adrenergen Wirkstoffen zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid. Phenothiazinen, Antihistaminika, Monoaminoxida­sehemmern und trizyklischen Antidepressiva kann das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern, einschließlich Wirkstoffen mit ähnlichen Eigenschaften wie Furazolidon und Procarbazin, kann die hypertensiven Reaktionen verstärken.

Ein erhöhtes Arrhythmierisiko besteht bei Patienten, die gleichzeitig mit Anästhetika behandelt werden, die halogenierte Kohlenwasserstoffe enthalten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokalämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine ggf. auftretende Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

Beclometason/For­moterol Cipla enthält eine geringe Menge an Ethanol. Es besteht das theoretische Potential für eine Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierversuche an Ratten haben gezeigt, dass hohe Dosen von Beclometasondi­propionat mit reduzierter Fruchtbarkeit bei weiblichen Tieren und embryotoxischen Wirkungen assoziiert sind (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen oder Sicherheitsnachwe­ise für die Anwendung des Treibgases FIFA-134a in Beclometason/For­moterol während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor. In Tierversuchsstudien mit UFA-134a hinsichtlich der reproduktiven Funktion und der embryofetalen Entwicklung konnten keine klinisch relevanten negativen Effekte festgestcllt werden.

Es liegen keine relevanten klinischen Daten Ilir die Anwendung von Beclometason/For­moterol bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien, in denen eine Kombination von Beclometasondi­propionat und Formotero! verwendet wurde, gab es Hinweise auf reproduktionsto­xikologische Effekte nach hoher systemischer Exposition (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Wegen der wehenhemmenden Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika ist eine Anwendung von Beclometason/For­moterol kurz vor der Entbindung besonders sorgfältig abzuwägen. Formoterol ist für die Anwendung während der Schwangerschaft und insbesondere am Ende der Schwangerschaft oder während der Wehen nicht zu empfehlen, es sei denn, es gibt keine alternative bewährte (sicherere) Behandlung.

Beclometason/For­moterol sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das potentielle Risiko.

Stillzeit

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Beclometason/For­moterol während der Stillzeit beim Menschen vor.

Obwohl keine tierexperimentellen Befunde vorliegen, ist zu erwarten, dass Beclometasondi­propionat wie andere Kortikosteroide in die Muttermilch übergeht.

Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von laktierenden Tieren nachgewiesen.

Die Anwendung von Beclometason/For­moterol bei stillenden Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als die potenziellen Risiken.

4.7     auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fälligkeit zum bedienen von

Beclometason/For­moterol Cipla hat keinen odereinen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Da Beclometason/For­moterol Cipla Beclometasondi­propionat und Formoterolfuma­ratdihydrat enthält, können die für diese Substanzen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Es gibt keine Hinweise auf zusätzliche Nebenwirkungen nach gleichzeitiger Verabreichung der beiden Substanzen.

Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Beclometasondi­propionat und Formoterolfuma­ratdihydrat als fixe Kombination (Beclometason/For­moterol) oder als Einzelsubstanzen in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden aufgeführt, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1 000, <1/100), selten (>l/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen wurden aus den Daten klinischer Studien von Patienten mit Asthma und COPD abgeleitet.

*Ein nicht schwerwiegender Fall einer Pneumonie mit Kausalzusammenhang wurde von einem Patienten, der mit Beclometason/For­moterol in einer Zulassungsstudie mit COPD-Patienten behandelt wurde, berichtet. Andere in klinischen COPD-Studien unter Beclometason/For­moterol beobachtete gelegentliche Nebenwirkungen waren Abnahme des Cortisolspiegels im Blut und Vorhofflimmern.

Wie bei anderen Inhalationsthe­rapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Unter den beobachteten Nebenwirkungen treten typischerweise folgende im Zusammenhang mit Formoterol auf: Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Tremor, Herzklopfen, Husten, Muskelspasmen und Verlängerung des QTc-lntervalls.

Nebenwirkungen, die typischerweise in Verbindung mit Beclometasondi­propionat auftreten, sind: orale Pilzinfektionen, orale Candidamykose, Dysphonie, Rachenreizung.

Dysphonie und Candidamykose können durch Gurgeln oder Spülen mit Wasser bzw. durch Zähneputzen nach Verwendung des Arzneimittels gemindert werden. Eine symptomatische Candidamykose kann mit topischen Antimykotika behandelt werden, während die Behandlung mit Beclometason/For­moterol fortgesetzt wird.

Systemische Effekte können vor allem dann auftreten, wenn inhalative Kortikosteroide (z. B. Beclometasondi­propionat) in hohen Dosen über lange Zeit angewendet werden. Dazu können zählen: Nebennierenrin­densuppression, eine Abnahme der Knochenmineral­dichte, Wachstumsverzöge­rungen bei Kindern und Jugendlichen, Glaukom und Kataraktbildung (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichke­itsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Erythem, Ödem der Augen, des Gesichts, der Lippen und des Rachens können ebenfalls auftreten.

Kinder und Jugendliche

In einer 12-wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten unterschied sich das Sicherheitsprofil von Beclometason/For­moterol nicht von dem einer Monotherapie mit Beclometasondi­propionat.

Die nur Für Studienzwecke bei Kindern eingesetzte Formulierung Beclometason/For­moterol 50/6 Mikrogramm Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat pro Sprühstoß, die asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht wurde,

zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil im Vergleich zu den zugelassenen vermarkteten Einzelkomponenten.

Die gleiche pädiatrische Formulierung Beclometason/For­moterol 50/6 Mikrogramm., die Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren Liber einen Zeitraum von 2 Wochen verabreicht wurde, zeigte jedoch keine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu den freien vermarkteten Komponenten Formoterolfumarat und Beclometasondi­propionat hinsichtlich der Beeinflussung der Wachstumsraten des Unterschenkels.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bei Asthmapatienten wurden bis zu zwölf kumulative Inhalationen von Beclometason/For­moterol (Gesamt: Beclometasondi­propionat 1200 Mikrogramm, Formoterolfuma­ratdihydrat

72 Mikrogramm) untersucht. Die kumulativen Behandlungen verursachten keine nachteiligen Wirkungen auf die Vitalparameter und es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Ereignisse beobachtet.

Eine Überdosierung von Formoterol lässt die für Beta-2-adrenerge Agonisten typischen Wirkungen erwarten, wie: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc-Intervalls, metabolische Azidose, Hypokaliämie. Hyperglykämie.

Im Falle einer Überdosierung von Formoterol ist eine unterstützende und symptomatische Behandlung angezeigt. Bei schweren Fällen ist eine Klinikeinweisung anzuraten. Die Anwendung von kardioselektiven Beta-Adrenorezepto­renblockern kann in Betracht gezogen werden, jedoch ist in diesem Fall extreme Vorsicht geboten, da die Anwendung von Beta-Adrenorezepto­renblockern Bronchospasmen auslösen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden.

Die akute Inhalation von Beclometasondi­propionat in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann zu einer vorübergehenden Nebennierenrin­densuppression führen. Notfallmaßnahmen sind nicht erforderlich, da sich die Nebennierenrin­denfunktion innerhalb weniger Tage normalisiert, was durch Messung der Cortisolspiegel im Plasma überprüft werden kann. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit einer Dosierung fortzusetzen, die eine ausreichende Kontrolle der Asthmasymptome gewährleistet.

Chronische Überdosierung mit inhalativem Beclometasondi­propionat: Risiko der Nebennierenrin­densuppression (siehe Abschnitt 4.4). Gegebenenfalls ist eine Überwachung der Nebennierenreserve erforderlich. Die Behandlung sollte mit einer zur Asthmakontrolle ausreichenden Dosis weitergeführt werden.

5.

5.1    Pharmakodynamischc Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen: Inhalative Sympathomimetika in Kombination mit Corticosteroiden oder anderen Mitteln, exkl.

Anticholinergika

ATC-Code: R03 AK08

Wirkungsmecha­nismus und pharmakodynamische Wirkungen

Beclometason/For­moterol Cipla enthält Beclometasondi­propionat und Formoterolfuma­ratdihydrat, die unterschiedliche Wirkweisen haben. Wie bei anderen Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden und Beta-2-Agonisten kommt es zu einer additiven Wirkung hinsichtlich der Verminderung der Asthma-Anfälle.

Beclometasondi­propionat

Beclometasondi­propionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und Anfälle, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroid­therapie.

Formoterolfuma­ratdihydrat

Formoterolfuma­ratdihydrat ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilata­torische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1 –3 Minuten nach Inhalation ein und hat nach Gabe einer Einzeldosis eine durchschnittliche Wirkdauer von 12 Stunden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherhe it

Asthma

Klinische Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Beclometason/For­moterol

In klinischen Studien bei Erwachsenen führte der Zusatz von Formoterolfuma­ratdihydrat zu Beclometasondi­propionat zu einer Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion sowie zu einer Reduktion der Exazerbationen.

In einer 24-wöchigen Studie war die Wirkung von Beclometason/For­moterol auf die Lungenfunktion mindestens gleich wie die Wirkung einer freien Kombination von Beclometasondi­propionat und Formoterolfuma­ratdihydrat und stärker als die von Beclometasondi­propionat alleine.

Klinische Wirksamkeit der Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Beclometason/For­moterol

In einer 48-wöchigen Parallelgruppen-Studie mit 1701 Asthmapa­tienten wurde die Wirksamkeit von Beclometason/For­moterol als Erhaltungs-(1 Inhalation zweimal täglich) und Bedarfstherapie (bis zu insgesamt 8 Inhalationen täglich) verglichen mit Beclometason/For­moterol als Erhaltungstherapie (1 Inhalation zweimal täglich) plus Salbutamol als Bedarfstherapie bei erwachsenen Patienten mit unkontrolliertem moderatem bis schwerem Asthma. Die Ergebnisse zeigten, dass Beclometason/For­moterol als Erhaltungs- und Bedarfstherapie die Zeit bis zum ersten

Auftreten einer schweren Exazerbation (*) im Vergleich zu Beclometason/For­moterol als Erhaltungstherapie plus Salbutamol als Bedarfstherapie signifikant verlängerte (p<0,001 für sowohl die Intention-to-h-eat- als auch die Per-Profoco/Z-Patienten), Die Rate schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient pro Jahr war in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Gruppe im Vergleich zu der Salbutamol-Gruppe signifikant reduziert: 0,1476 versus 0,2239 (statistisch signifikante Reduktion: p<0,001). Bei Patienten in der Beclometason/For­moterol Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Gruppe wurde eine klinisch bedeutsame Verbesserung bei der Asthma-Kontrolle erreicht. Die durchschnittliche Anzahl an Inhalationen der Bedarfsmedikation pro Tag und der Anteil der Patienten, die die Bedarfsmedikation anwendeten, nahmen in beiden Gruppen gleichermaßen ab.

*Hinweis: schwere Exazerbationen wurden definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die zu einer Krankenhausein­weisung oder einer Behandlung in der Notaufnahme führte, oder eine Behandlung mit systemischen Steroiden über mehr als 3 Tage erforderte.

In einer weiteren klinischen Studie, in der bei Asthmapatienten eine Bronchoprovokation mit Metacholin durchgeführt wurde, erzielte eine Einzeldosis Beclometason/For­moterol 100/6 Mikrogramm einen schnellen bronchodilata­torischen Effekt und eine rasche Erholung von Atemnotsymptomen, vergleichbar mit dem Effekt von Salbutamol 200 Mikrogram­m/Dosis.

Kinder und Jugendliche

In einer 12-wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten war Beclometason/For­moterol 100/6 einer Monotherapie mit Beclometasondi­propionat nicht überlegen, weder im Hinblick auf Lungenfunkfion­sparameter (primärer Endpunkt: Änderung des Ausgangswertes des morgendlichen PEF vor Dosisgabe) noch auf sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte oder klinische Parameter.

Der bronchodilata­torische Effekt einer einzigen Dosis der nur für Studienzwecke bei Kindern eingesetzten Formulierung, Beclometason/For­moterol 50/6 Mikrogramm Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat pro Spriihstoß, die mit der Aerochamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde, wurde im Vergleich zur freien Kombination der vermarkteten Einzelkomponenten Formoterolfumarat und Beclometasondi­propionat evaluiert. Die Nichtunterlegenheit von Beclometason/For­moterol 50/6 gegen die freie Kombination wurde hinsichtlich des durchschnittlichen FEVI demonstriert, welches für 12 Stunden nach morgendlicher Verabreichung evaluiert wurde. Die untere Vertrauensgrenze des 95 % Konfidenzintervalls der angepassten Differenz des Mittelwerts war –0,047 I und somit größer als die vorgeplante Grenze der Nichtunterlegenheit von –0,1 I.

Die pädiatrische Formulierung Beclometason/For­moterol 50/6 Mikrogramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen 12-wöchigen Behandlungszeitraum verabreicht wurde, demonstrierte gegenüber einer Monotherapie mit Beclometasondi­propionat keine Überlegenheit und konnte gegenüber der freien Kombination von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat auch keine Nichtunterlegenheit hinsichtlich der Lungenfunktion­sparameter (primärer Endpunkt: Änderung des morgendlichen PEF vor Dosisgabe) zeigen.

COPP

In zwei 48-wöchigen Studien wurden die Wirkungen auf die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate (definiert als Phasen der Einnahme oraler Steroide und/oder Antibiotika und/oder Krankenhaus-Einlieferungen und/oder Aufenthalte) bei Patienten mit schwerer COPD (30 % < FEV 1 % < 50 %) ausgewertet.

Eine pivotale Studie zeigte im Vergleich zu Formoterol sowohl nach 12-wöchiger Behandlung (kombinierter primärer Endpunkt) eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (predoseFEV 1, bereinigte mittlere Differenz von 69 ml zwischen der Beclometason/For­moterol und Formoterol Behandlung) als auch bei jedem Klinikbesuch während der gesamten Behandlungszeit (48 Wochen). Die Studie mit insgesamt 1 199 Patienten mit schwerer COPD zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der Exazerbationen pro Patient/Jahr (kombinierter primärer Endpunkt Exazerbationsrate) unter Beclometason/For­moterol im Vergleich zu der Behandlung mit Formoterol über die 48-wöchige Behandlungszeit statistisch signifikant verringert war (bereinigter Durchschnittswert von 0,80 im Vergleich zu 1,12 in der Formoterol-Gruppe, Verhältnis (bereinigter Wert) 0.72, p<0,001). Beclometason/For­moterol verlängerte zusätzlich die Zeit bis zur ersten Exazerbation im Vergleich zu Formoterol statistisch signifikant. Die Überlegenheit von Beclometason/For­moterol gegenüber Formoterol hinsichtlich der Exazerbationsrate wurde auch in einer Subgruppe von Patienten, die Tiotropiumbromid (ca. 50% in jedem der beiden Behandlungsarme) oder kein Tiotropiumbromid als Begleitmedikation erhielten, bestätigt.

Die andere Zulassungsstudie, bei der es sich um eine dreiarmige, randomisierte Studie mit 718 Patienten handelte, bestätigte die Überlegenheit einer Behandlung mit Beclometason/For­moterol über Formoterol bezüglich der FEV1 vor Inhalation (pre-dose-FEVl) bei Behandlungsende (48 Wochen) und zeigte eine Nicht-Unterlegenheit von Beclometason/For­moterol im Vergleich zu einer kombinierten Budesonid/For­moterol-Therapie bei demselben Parameter.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die systemische Exposition der beiden Wirkstoffe Beclometasondi­propionat (BDP) und Formoterolfuma­ratdihydrat in der fixen Kombination Beclometason/For­moterol wurde in einer klinischen Studie mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen.

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden wurde die Behandlung mit einer Einzeldosis von Beclometason/For­moterol als fixer Kombination (4 Aerosolstöße ä 100/6 Mikrogramm) oder einer Einzeldosis von Beclometasondi­propionat-FCKW (4 Aerosolstöße ä 250 Mikrogramm) und Formoterolfuma­ratdihydrat-HFA (4 Aerosolstöße ä 6 Mikrogramm) durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration des aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondi­propionat, Beclometason-17-monopropionat, waren nach Gabe der fixen Kombination 35 % bzw. 19 % geringer als mit der nicht extrafeinen Beclometasondi­propionat-FCKW-Zubereitung. Hingegen war die Resorptionsges­chwindigkeit bei der fixen Kombination höher im Vergleich mit der nicht extrafeinen Beclometasondi­propionatFCKW-Zubereitung (0,5 versus 2 Stunden).

Die maximale Plasmakonzentration von Formoterolfuma­ratdihydrat war nach Verabreichung der fixen oder der freien Kombination vergleichbar. Die systemische Exposition war nach Verabreichung von Beclometason/For­moterol etwas höher als nach Gabe der freien Kombination.

Es gab keine Hinweise auf pharmakokinetische oder (systemische) pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Beclometasondi­propionat und Formoterolfuma­ratdihydrat.

Die Anwendung des AeroChamber-Plus-Spacers erhöhte die Zufuhr in die Lunge von Beclometason-17-monopropionat, dem aktiven Metaboliten von Beclometasondi­propionat, und Formoterol im Vergleich zur Anwendung eines Standardinhalators in einer Studie an gesunden Freiwilligen um 41 % bzw. 45 %. Die systemische Gesamtverfügbarkeit war für Formoterol unverändert, für Beclometason-17-monopropionat um 10 % reduziert und für unverändertes Beclometasondi­propionat erhöht.

Eine Studie zur Lungendeposition, die mit stabil eingestellten COPD-Patienten, gesunden Freiwilligen und Asthmapatienten durchgefuhrt wurde, zeigte, dass durchschnittlich 33% der nominalen Dosis in der Lunge der COPD-Patienten deponiert werden, im Vergleich zu 34% bei gesunden Probanden und 31% bei Asthmapatienten. Die Plasmaspiegel von Beclometason-17-monopropionat und Formoterol waren bei den drei Gruppen in einem Zeitraum von 24 Stunden nach der Inhalation vergleichbar. Die Gesamtexposition von Beclometasondi­propionat (im Gegensatz zu den aktiven Metaboliten, Beclometason-17-monopropionat) war bei COPD-Patienten höher im Vergleich zu Plasmaspiegeln bei Asthmapatienten und gesunden Freiwilligen.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung (4 Sprühstöße mit 100/6 Mikrogramm) war Beclometason/For­moterol 100/6 zu einer freien Kombination mit extrafeinem Beclometasondi­propionat und Formoterol nicht bioäquivalent, wenn es asthmatischen Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren gegeben wurde. Dieses Ergebnis war unabhängig davon, ob ein Spacer (Aerochamber Plus) angewendet wurde oder nicht.

Wenn kein Spacer angewendet wurde, deuten die verfügbaren Daten im Vergleich zu der freien Kombination auf eine niedrigere maximale Plasmakonzentration der inhalierten Kortikosteroid­komponente von Beclometason/For­moterol hin (Verhältnisse des geometrischen Mittels fürCmax von Beclometason-17-monopropionat [B17MP] 84,38 %, 90%Cl 70,22; 101,38).

Wenn Beclometason/For­moterol mit einem Spacer angewendet wurde, war die maximale Plasmakonzentration von Formoterol um etwa 68% erhöht im Vergleich zu der freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels fürCmax 168,41, 90%Cl 138,2; 205,2). Die klinische Signifikanz dieser I Interschiede im Falle dauerhafter Anwendung ist nicht bekannt.

Die Gesamtexposition von Formoterol (AUCo-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, unabhängig davon, ob der Spacer angewendet wurde oder nicht. Für Beclometason-17-monopropionat konnte nur eine Äquivalenz gezeigt werden, wenn der Spacer nicht angewendet wurde, wohingegen mit Spacergebrauch das Konfidenzintervall (90% CI der AUCo-t) leicht außerhalb des Äquivalenzinter­valls lag (Verhältnisse des geometrischen Mittels 89,63 %, CI 79,93; 100,50).

Beclometason/For­moterol 100/6, das ohne Spacer bei Jugendlichen angewendet wurde, führte zu einer niedrigeren Gesamtexposition (AUGm) von Beclometason-17-monopropionat – oder äquivalent von Formoterol – im Vergleich zu der Gesamtexposition bei Erwachsenen. Außerdem waren die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) für beide Substanzen bei Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.

In einer pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung war die nur für Studienzwecke bei Kindern eingesetzte Formulierung, Beclometason/For­moterol 50/6 Mikrogramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus verabreicht wurde, nicht bioäquivalent zu einer freien Kombination von Beclometasondi­propionat und Formoterol, welches asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde. Die Studienergebnisse zeigen eine niedrigere AUCo-t und maximale Plasmakonzentration der inhalierten Kortikosteroid­komponente von Beclometason/For­moterol 50/6 im Vergleich zur freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Beclometason-17-monopropionat AUC0.t: 81%, 90%CI 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90%CI 70,1; 94,7). Die Gesamtexposition von Formoterol (AUCo-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, wohingegen Cmax von Beclometason/For­moterol 50/6 im Vergleich zur freien Kombination geringfügig niedriger war (Verhältnisse des geometrischen Mittels 92%, 90%CI 78;108).

Beclometasondi­propionat

Beclometasondi­propionat ist eine Arzneimittelvor­stufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor und wird über Esterasen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung verglichen mit der Arzneimittelvor­stufe (Prodrug) Beclometasondi­propionat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation

Inhaliertes Beclometasondi­propionat wird rasch über die Lungen resorbiert. Vor der Resorption findet eine weitestgehende Umwandlung zu seinem Hauptmetaboliten Beclometason-17-monopropionat statt, und zwar durch Esteraseenzyme, die in den meisten Geweben Vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopropionat resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 % der applizierten Dosis) und aus einer gastrointestinalen Resorption der verschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von verschlucktem Beclometasondi­propionat ist vernachlässigbar gering, aber der weitgehende präsystemische Umbau zu Beclometason-17-monopropionat fuhrt zu einer Verfügbarkeit von 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten.

Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zu steigenden inhalierten Dosierungen.

Die absolute Bioverfugbarkeit nach Inhalation beträgt etwa 2 % bzw. 62 % der verabreichten Dosis für Beclometasondi­propionat bzw. Beclometason-17-monopropionat.

Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Beclometasondi­propionat und Beclometason-17-monopropionat durch eine hohe Plasma Clearance (150 bzw. 120 L/Stunde) bei kleinem Verteilungsvolumen im Steady-State für Beclometasondi­propionat (20 Liter) und größerer Gewebeverteilung für den aktiven Metaboliten (424 Liter) charakterisiert.

Die Plasmaprotein­bindung liegt in einem mittleren Bereich.

Elimination

Beclometasondi­propionat wird hauptsächlich mit den Fäzes als polare Metaboliten ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondi­propionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar gering. Die terminalen Eliminationshal­bwertszeiten sind 0,5 Stunden und 2,7 Stunden für Beclometasondi­propionat bzw. Beclometason-17-monopropionat.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Beclometasondi­propionat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Beclometasondi­propionat sehr rasch über Esterasen, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, den Lungen und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abgebaut wird, ist durch eine beeinträchtigte Leberfunktion keine Veränderung der Pharmakokinetik und des Sicherheitsprofils von Beclometasondi­propionat zu erwarten.

Weder Beclometasondi­propionat noch seine Stoffwechselpro­dukte konnten im Urin nachgewiesen werden. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht mit einer erhöhten systemischen Exposition zu rechnen.

Formoterolfuma­ratdihydrat

Resorption mid Verteilung

Nach inhalation wird Fonnoterolfuma­ratdihydrat sowohl aus den Lungen als auch vom Gastrointesti­naltrakt rasch resorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Gabe eines Dosieraerosols geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Mindestens 65 % einer verschluckten Formoteroldosis werden vom Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen der unveränderten Substanz liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plasmaprotein­bindung von Formoterol beträgt 61–64 %, wobei 34 % an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung innerhalb des Konzentration­sbereichs therapeutischer Dosen trat nicht auf. Die Eliminationshal­bwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2–3 Stunden, Nach Inhalation von 12 bis 96 pg Formoterolfumarat zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation

Formoterolfuma­ratdihydrat wird überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäure­konjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Glukuronidierung an der phenolischen 2’-HydroxyIgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterolfuma­ratdihydrat beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Formoterolfuma­ratdihydrat hemmt die CYP450-Enzyme in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht.

Elimination

Die Ausscheidung von Formoterolfuma­ratdihydrat im Urin nach einmaliger Inhalation mit einem Trockenpulverin­halator nahm linear im Dosisbereich 12–96 pg zu. Durchschnittlich wurden 8 % und 25 % der Dosis unverändert bzw. als Gesamtformoterol ausgeschieden. Berechnet aufgrund der Plasmakonzentra­tionen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 pg bei 12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40 % bzw. 60 % der unverändert im Urin ausgeschiedenen Substanz aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.

Nach oraler Gabe (40 bis 80 pg) wurden bei gesunden Probanden 6 % bzw. 10 % der Dosis im Urin als unveränderte Substanz gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden.

Insgesamt 67 % einer oralen Dosis Formoterolfuma­ratdihydrat werden im Urin (hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterolfuma­ratdihydrat beträgt 150 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Leher-/Niereninsuffi­zienz

Die Pharmakokinetik von Formoterolfuma­ratdihydrat bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Formoterol vorrangig über die Leber verstoffwechselt wird, ist von erhöhter Exposition bei Patienten mit schwerer Lebezirrhose auszugehen.

5.3

In toxikologischen Tierstudien mit einzeln oder gleichzeitig angewendetem Beclometasondi­propionat und Formoterol wurden vor allem übersteigerte pharmakologische Effekte beobachtet. Sie hängen mit der immunsuppressiven Aktivität von Beclometasondi­propionat und den bekannten kardiovaskulären Effekten von Formoterol zusammen, die sich hauptsächlich bei Hunden zeigen. Nach der Verabreichung der Kombination wurde weder eine erhöhte Toxizität beobachtet noch traten unerwartete Ergebnisse auf.

In Studien zur Reproduktionsto­xikologie bei Ratten traten dosisabhängige Effekte auf.

Die Kombinationsbe­handlung war mit reduzierter Fruchtbarkeit bei weiblichen Tieren sowie embryofetaler Toxizität verbunden. Es ist bekannt, dass Kortikosteroide in hohen Dosierungen bei trächtigen Tieren zu Abnormalitäten bei der fetalen Entwicklung einschließlich Gaumenspalte und intrauteriner Wachstumsverzöge­rung führen. Es ist wahrscheinlich, dass die mit der Kombination Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat­dihydrat beobachteten Wirklingen auf Beclometasondi­propionat zurückzuführen waren. Diese Wirkungen waren nur bei hoher systemischer Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat zu beobachten (das 200-fache der erwarteten Plasmaspiegel bei den Patienten). Außerdem wurde in Tierstudien eine Verlängerung der Trächtigkeit und des Geburtsvorgangs beobachtet, was auf die bekannte wehenhemmende Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika zurückzuführen ist. Diese Wirkungen waren sichtbar, wenn die Plasmaformote­rolspiegel des Muttertiers unter den bei mit Beclometason/For­moterol Cipla behandelten Patienten zu erwartenden Werten lagen.

Genotoxizitätsstu­dien, die mit einer Beclometasondi­propionat/Fomo­terolfumaratdi­hydrat-Kombination durchgeführt wurden, deuten nicht auf ein mutagenes Potential hin. Mit der vorgeschlagenen Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstu­dien durchgeführt. Die Daten, die für die einzelnen Bestandteile aus Tierstudien vorliegen, weisen jedoch nicht auf ein mögliches Kanzerogenitätsri­siko beim Menschen hin.

Präklinische Daten zum FCKW-freien Treibmittel HFA-134a lassen keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionsto­xizität.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Norfluran

Ethanol

Salzsäure (36 %)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

21 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Bis zur Abgabe an den Patienten:

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C), nicht länger als 18 Monate.

Nach Abgabe:

Nicht über 25 °C lagern, nicht länger als 3 Monate.

Das Behältnis steht unter Druck. Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen. Das Behältnis nicht durchstechen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Lösung zur Druckgasinhalation befindet sich in einem 19 ml Druckbehältnis aus Aluminium, verschlossen mit einem Dosierventil. Das Druckbehältnis ist in einen Inhalator aus PolypropylenKun­ststoff mit Dosiszähler eingefügt, bestehend aus Mundstück und Schutzkappe.

Packungsgrößen:

I Druckbehältnis mit 120 Aerosolstößen oder

2 Druckbehältnisse mit je 120 Aerosolstößen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Für Apotheken

Bitte schreiben Sie das Datum der Abgabe an den Patienten auf die Packung.

Es ist darauf zu achten, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfalldatum ein

Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegt.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58–60 Box 19

2018 Antwerpen

Belgien

8.    zulassungsnummer

7007658.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

(siehe Unterschrift)