Belivon 0,25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Belivon® 0,25 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Risperidon

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Filmtablette enthält Risperidon 0,25 mg

Hilfsstoffe siehe uner 6.1

3.   darreichungsformen

Filmtabletten

4.    klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

– Schwere chronische Aggressivität, durch die sich die Patienten selbst und andere gefährden oder und psychotische Symptome bei Demenz, durch die die Patienten erheblich beeinträchtigt werden.

– Verhaltensstörungen in Form von Impulssteuerun­gsstörungen mit selbst-/fremdaggressivem oder behandlungsbedürfti­gem störendem Verhalten bei Intelligenzmin­derung oder Intelligenz im unteren Normbereich.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Anfangsdosis von 0,25 mg Risperidon 2× täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf, vorzugsweise nicht früher als jeden zweiten Tag, um zusätzliche 0,25 mg Risperidon 2× täglich gesteigert werden. Die übliche Erhaltungsdosis für die Mehrzahl der Patienten mit Demenz beträgt 0,5 mg Risperidon 2× täglich. Einige Patienten können jedoch auch Dosen bis zu 1 mg Risperidon 2× täglich benötigen. Nach Erreichen der Erhaltungsdosis kann diese auch einmal täglich gegeben werden.

Die Patienten sollten in regelmäßigen Abständen dahingehend untersucht werden, ob weiterhin eine Behandlungsbedürftig­keit mit Belivon besteht.

Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

Entsprechend den a-blockierenden Eigenschaften von Risperidon kann besonders in der Anfangsphase eine orthostatische Hypotension auftreten. Aus diesem Grunde sollte die Belivon-Dosis bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung nur allmählich, wie oben empfohlen, erhöht werden. Beim Auftreten einer Hypotension kann eine Dosisreduzierung erforderlich werden.

Patienten < 50 kg

Eine Anfangsdosis von 0,25 mg Risperidon 1× täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf nicht früher als jeden zweiten Tag um zusätzlich 0,25 mg Risperidon 1× täglich gesteigert werden. Die übliche Erhaltungsdosis für die Mehrzahl der Patienten beträgt 0,5 mg Risperidon 1× täglich. Bei einigen Patienten reichen jedoch Dosen von 0,25 mg Risperidon 1× täglich aus, während andere 0,75 mg Risperidon 1× täglich benötigen.

Patienten > □ 50 kg

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg Risperidon 1× täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf nicht früher als jeden zweiten Tag um zusätzlich 0,5 mg Risperidon 1× täglich gesteigert werden. Die übliche Erhaltungsdosis für die Mehrzahl der Patienten beträgt 1 mg Risperidon 1× täglich. Bei einigen Patienten reichen jedoch Dosen von 0,5 mg 1× täglich aus, während andere Patienten 1,5 mg Risperidon 1× täglich benötigen.

Art und Dauer der Anwendung

Da die Absorption von Risperidon nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst wird, können Belivon Filmtabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3    gegenanzeigen

Belivon Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden bei

– Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder den sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels;

– bestehender nicht durch Arzneimittel bedingter Hyperprolaktinämie.

Kinder unter 5 Jahren sind mangels ausreichender Erfahrungen von der Behandlung mit Belivon Filmtabletten auszuschließen.

Während der Einnahme von Belivon sollte nicht gestillt werden (siehe unter 4.6 ”Schwangerschaft und Stillzeit”

4.4    Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Belivon Filmtabletten dürfen nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

– Leber- und Niereninsuffizienz (vgl. Angaben zur Dosierung);

– vorbestehender Parkinson-Krankheit, da theoretisch eine Verschlechterung nicht ausgeschlossen werden kann;

– anamnestisch bekannter Epilepsie;

– gleichzeitigem Vorliegen von Prolaktin-abhängigen Tumoren, z. B. Prolaktinomen der Hypophyse;

– möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren, z. B. epithelialen Mamma-Tumoren;

– Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen vgl. Angaben unter ”Herz-Kreislauf-System”

– pathologischen Veränderungen des Blutbildes.

Tardive Dyskinesien / Extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit Dopamin-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien, charakterisiert durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen vorzugsweise der Zunge und/oder des Gesichts, in Verbindung gebracht. Das Auftreten von extrapyramidalen Symptomen stellt einen Risikofaktor für die

Entwicklung von tardiven Dyskinesien dar. Weil Risperidon ein niedrigeres Potential zur Induktion von extrapyramidalen Symptomen im Vergleich zu konventionellen Neuroleptika aufweist, sollte das Risiko der Induktion von tardiven Dyskinesien gegenüber konventionellen Neuroleptika reduziert sein. Wenn Anzeichen und Symptome von tardiven Dyskinesien auftreten, sollte das Absetzen aller antipsychotisch wirkenden Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom, das durch das Auftreten von Hyperthermie, Muskelrigidität, autonomer Instabilität, Bewusstseinstrübung und erhöhten CPK-Werten gekennzeichnet ist, wird in Verbindung mit Antipsychotika beobachtet. Bei Auftreten der genannten Symptome sollten alle antipsychotisch wirkenden Arzneimittel inklusive Risperidon abgesetzt werden.

Wenn Patienten mit Lewy-Body-Demenz oder Parkinson-Krankheit Antipsychotika einschließlich Belivon verschrieben werden, sollten die möglichen Risiken gegenüber dem erwarteten Nutzen abgewogen werden, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten des malignen neuroleptischen Syndroms bestehen kann oder eine Verschlechterung der Parkinson-ähnlichen Symptome auftreten könnte.

Ältere Patienten mit Demenz

In plazebo-kontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen einschließlich Insult (auch mit Todesfolge)und transitorischen ischämischen Attacken (TIA) bei den mit Belivon behandelten Patienten signifikant höher als im Vergleich zu den Patienten, die Plazebo erhielten (mittleres Alter 85 Jahre; Altersspanne 73 – 97 Jahre).

Bei der Verschreibung von Belivon bei älteren Demenz-Patienten sind Nutzen und Risiken, insbesondere prädisponierende Faktoren für einen Insult, individuell sorgfältig abzuwägen. Besondere Vorsicht ist angezeigt bei Demenzpatienten mit Bluthochdruck, kardiovaskulären Erkrankungen und Patienten mit vaskulär bedingter Demenz. Vom behandelnden Arzt sind die Patienten bzw. ihre Betreuer darauf hinzuweisen, dass sie Anzeichen für ein mögliches zerebrovaskuläres Ereignis wie plötzliche Erschlaffung, Taubheit im Gesicht, Armen oder Beinen sowie Sprach- und Sehstörungen unverzüglich berichten sollen. Ohne Verzug sind alle Behandlungsmöglichke­iten einschließlich Abbruch der Therapie abzuwägen (siehe auch unter 4.8 “Nebenwirkungen”.

Herz-Kreislauf-System

Aufgrund der α-blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Risperidon sollte bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörun­gen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte die Dosis nur allmählich erhöht werden. Wenn eine klinisch relevante Hypotonie auftritt, sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe unter 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Risperidon kann im Tierexperiment bei Konzentrationen, welche höher sind als beidie therapeutischen Dosierungen, zur Verlängerung des QT-Intervalls im EKG führen. Klinische Studien im Bereich therapeutischer Dosierungen zeigten kein signifikant erhöhtes Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls. Dennoch sollte Belivon wie alle anderen Neuroleptika bei Patienten mit Herzerkrankungen (vor allem angeborenes langes QT-Syndrom), mit Bradykardie oder mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) mit Vorsicht angewendet werden, weil dadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. In Kombination mit anderen

Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Das Risiko einer gleichzeitigen Einnahme von Belivon Filmtabletten in Verbindung mit anderen Arzneimitteln wurde nicht systematisch untersucht.

Aus grundsätzlichen Erwägungen sind Wechselwirkungen mit allen Substanzen, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, möglich. Insofern ist bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungen bei Begleitmedikation Vorsicht geboten.

Die Kombination mit Dopamin-Agonisten (z. B. Levodopa) kann deren Wirkung vermindern.

In Kombination mit Carbamazepin vermindern sich die Plasmaspiegel der aktiven antipsychotischen Fraktion von Belivon Filmtabletten wodurch eine Dosiserhöhung notwendig werden kann. Gleichartige Effekte sind auch bei Kombination mit anderen Substanzen möglich, die in der Leber zu Enzyminduktion führen. Nach Absetzen dieser Substanzen bzw. von Carbamazepin sollte die Dosis von Belivon Filmtabletten erneut angepasst, d. h. gesenkt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Belivon Filmtabletten und Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva und einigen Beta-Blockern kann es durch gleichzeitigen Angriff am Cytochrom P 450 zu erhöhten Risperidon-Plasmakonzentra­tionen kommen. Da aufgrund des verminderten Metabolismus gleichzeitig jedoch die 9-Hydroxy-Risperidon-Konzentrationen (aktiver Metabolit) absinken, wird die antipsychotisch wirksame Fraktion nicht klinisch relevant verändert. Amitriptylin beeinflusst die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht. Die CYP2D6-Inhibitoren Fluoxetin und Paroxetin erhöhen die Plasmakonzentration von Risperidon und, in einem geringeren Maß, die antipsychotisch wirksame Fraktion. Wenn die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin oder Paroxetin begonnen oder beendet wird, sollte die Dosierung von RISPERDAL überprüft werden. Cimetidin und Ranitidin erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nur geringfügig die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Der CYP3A4-Inhibitor Erythromycin ändert die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

Die Cholinesterase-Inhibitoren Galantamin und Donepezil zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium, Valproat oder Digoxin.

Da Belivon Filmtabletten auch pharmakologische Eigenschaften wie blutdrucksenkende Mittel vom Prazosin-Typ aufweisen, ist eine additive Wirkung mit Antihypertensiva möglich.

Hinweis:

Bei Einnahme zusammen mit anderen hochgradig an Plasmaeiweiße bindenden Wirkstoffen findet keine klinisch relevante Verdrängung von den Plasmaeiweißen stat­t.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl Risperidon im Tierversuch keine teratogene Wirkung gezeigt hat, sollten

während der Schwangerschaft die Risiken einer Behandlung besonders sorgfältig gegenüber den Vorteilen abgewogen werden.

Im Tierversuch gingen Risperidon und sein Hauptmetabolit 9-Hydroxy-Risperidon in die Muttermilch über. Ein Übergang in die Muttermilch beim Menschen wurde ebenfalls nachgewiesen.Aus diesem Grund sollten mit Belivon Filmtabletten behandelte Frauen nicht stillen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und das bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder beim Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Häufig:

Schlaflosigkeit, Agitation, Angstzustände, Kopfschmerzen.

Sedierung wurde bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet als bei Erwachsenen. Die Sedierung ist im Allgemeinen mild und dauert nur vorübergehend an.

Selten: Somnolenz, Schwäche, Benommenheit, Konzentration­sstörungen, Obstipation, Dyspepsie, Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Sehstörungen, Priapismus, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörun­gen, Störungen des Orgasmus, Harninkontinenz, Rhinitis, Hautausschlag und andere allergische Reaktionen.

Gelegentlich wurden niedriger Blutdruck mit Schwindel und beschleunigter Herzschlag (z. T. reflektorische Tachykardie) besonders beim Wechsel vom Liegen zum Stehen oder ein erhöhter Blutdruck unter der Therapie mit Belivon, Filmtabletten beobachtet, insbesondere bei höheren Dosen am Anfang der Therapie. Die langsame, vorsichtige Dosissteigerung ist bei dieser Patientengruppe besonders wichtig (vergleiche Angaben zur Dosierung im Abschnitt 4.2).

Gelegentlich treten unter Therapie mit Belivon Filmtabletten extrapyramidale Symptome auf. Es können die folgenden Symptome auftreten: Tremor, Rigidität, Hypersalivation, Bradykinesie, Akathisie, akute Dystonie. Sie sind in der Regel gering ausgeprägt und bei Dosisverminderung und/oder, falls nötig, bei Behandlung mit einem Antiparkinson-Arzneimittel reversibel.

Das Auftreten extrapyramidaler Symptome wurde als ein Risikofaktor für die Entwicklung von in Einzelfällen unter Risperidon beobachteten tardiven Dyskinesien beschrieben. Falls Zeichen und Symptome der tardiven Dyskinesie auftreten, sollte das Absetzen aller antipsychotischen Arzneimittel in Erwägung gezogen werden.

Unter Belivon Filmtabletten wurde in Einzelfällen ein malignes neuroleptisches Syndrom mit Fieber, Muskelrigidität, autonomer Instabilität, Bewusstseinstrübung und erhöhten CPK-Werten beobachtet. Außerdem kam es in sehr seltenen Einzelfällen zu Hypothermie. Bei Auftreten der genannten Symptome sollten alle Antipsychotika inklusive Belivon Filmtabletten abgesetzt werden.

Es sind intensivmedizi­nische Maßnahmen erforderlich. Dantrolen (3 – 10 mg/kg KG und Tag per infusionem) in Kombination mit Bromocriptin (7,5 – 30 mg/Tag oral) hat sich in der Behandlung des malignen neuroleptischen Syndroms als wirksam erwiesen.

Da das maligne neuroleptische Syndrom nicht selten als Katatonie fehldiagnostiziert

wird und eine in diesem Fall durchgeführte erneute Neuroleptika-Gabe lebensbedrohliche Konsequenzen haben kann, ist die Differentialdi­agnose von entscheidender Bedeutung (Medikamentena­namnese, Prüfung auf Rigor, Fieber sowie CK-Anstieg im Blut oder Harn).

Unter der Therapie mit Belivon Filmtabletten wurden Gewichtszunahme, Ödembildung und Erhöhungen der Leberfunktionswerte beobachtet.

Belivon Filmtabletten können dosisabhängig zu erhöhten Prolaktinspiegeln führen. Dadurch können Galaktorrhö, Gynäkomastie oder Menstruationsstörun­gen bis hin zum Ausbleiben der Monatsblutung (Amenorrhö) entstehen. Außerdem sprechen Untersuchungen an Gewebekulturen dafür, dass das Wachstum von Zellen menschlicher Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl ein deutlicher Zusammenhang zwischen Neuroleptika-Gabe und Brustkrebs in klinischen oder epidemiologischen Studien bisher nicht demonstriert wurde, ist bei entsprechender Vorgeschichte Vorsicht angeraten.

Zerebrovaskuläre Ereignisse

Unter der Behandlung mit Belivon Filmtabletten wurde über zerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich Insult und transitorische ischämische Attacken (TIA) berichtet.

In plazebo-kontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen einschließlich Insult (auch mit Todesfolge) und transitorischen ischämischen Attacken (TIA) bei den mit Belivon behandelten Patienten signifikant höher als im Vergleich zu den Patienten, die Plazebo erhielten (mittleres Alter 85 Jahre; Altersspanne 73 – 97 Jahre). Die zusammengefassten Daten aus sechs plazebo-kontrollierten Untersuchungen an älteren Demenz-Patienten (≥ 65 Jahre) zeigten ein Auftreten von zerebrovaskulären Ereignissen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende Ereignisse) bei 3,3 % (33/989) der mit Belivon behandelten Patienten und bei 1,2 % (8/693) der Patienten unter Plazebo. Das Verhältnis der Belivon-Gruppe zur Plazebo-Gruppe (Odds Ratio; 95 % Konfidenzintervall) war 2,96 (1,33; 7,45); in der Untergruppe der Patienten mit vaskulär bedingter Demenz betrug es 5,26 (1,18; 48,11) (siehe auch unter 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

In sehr seltenen Fällen wurde während der Behandlung mit Risperidon über Hyperglykämie und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus berichtet.

Unter Einnahme von Belivon Filmtabletten wurden in Einzelfällen bei schizophrenen Patienten Fälle von Störungen des Wasserhaushaltes berichtet, die entweder durch übermäßige Flüssigkeitsau­fnahme oder das Syndrom der inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH) hervorgerufen wurden. Ebenfalls in Einzelfällen wurde von Regulationsstörun­gen der Körpertemperatur und Krampfanfall berichtet.

Ferner wurden folgende vereinzelte Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwir­kungen berichtet: Pruritus/Exan­them/Photosen­sitivität, Muskelschwäche, Panikreaktion, Leukopenie und/oder Abfall der Thrombozyten.

4.9    überdosierung

a) Symptome bei Intoxikationen :

Eine Überdosierung kann sich in der Verstärkung der erwünschten und unerwünschten pharmakologischen Wirkungen (Benommenheit, Sedierung, Tachykardie, Hypotension, extrapyramidale Symptome) äußern. Berichtet wurde von

Überdosierungen bis zu 360 mg. Danach kann eine große Sicherheitsbreite angenommen werden. In Einzelfällen wurde bei Überdosierung über QT-Verlängerung berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit einer Intoxikation mit mehreren Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

b) Maßnahmen bei Intoxikationen:

Die Atemwege sind freizumachen und freizuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung ist sicherzustellen. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient bewusstlos ist) und die Gabe von aktivierter Kohle zusammen mit einem Laxans sollte in Betracht gezogen werden. Die vitalen Funktionen sollten sofort überwacht werden, inklusive kontinuierlicher EKG-Ableitung, um mögliche Arrhythmien feststellen zu können.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Belivon Filmtabletten. Aus diesem Grunde sollten geeignete symptomatische Maßnahmen durchgeführt werden. Hypotension und Herz-Kreislaufversagen sollten mit geeigneten Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitsgabe und/oder Sympathomimetika behandelt werden.

Im Falle schwerer extrapyramidaler Symptome sollte ein Anticholinergikum verabreicht werden. Die sorgfältige Überwachung des Patienten sollte bis zur vollständigen Wiederherstellung weitergeführt werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit hoher Affinität zu serotonergen 5-HT2– und dopaminergen D2-Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an α1-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H1-histaminerge und α2-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon als potenter D2-Antagonist die Positiv-Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht es eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und seltener Katalepsien als klassische Neuroleptika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen vermindern und die therapeutische Wirksamkeit gegenüber den Negativ- und affektiven Symptomen der Schizophrenie vergrößern.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Risperidon wird nach oraler Verabreichung unabhängig von der Einnahme von Nahrung vollständig resorbiert, Spitzenplasmas­piegel werden nach 1 – 2 Stunden gemessen. Risperidon wird über CYP2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert; diese Substanz hat die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie Risperidon. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. Nach oraler Verabreichung an psychotische Patienten wird Risperidon mit einer Halbwertszeit von ungefähr 3 Stunden eliminiert. Die Eliminationshal­bwertszeit von 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion beträgt 24 Stunden. Steady state wird für Risperidon bei den meisten Patienten nach 1 Tag, für 9-Hydroxy-Risperidon nach 4 – 5 Tagen Therapie erreicht.

Die Risperidon-Plasmaspiegel sind innerhalb des therapeutischen Dosisbereiches dosisabhängig. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und α1-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaprotein­bindung von Risperidon beträgt 88 %, die von 9-Hydroxy-Risperidon 77 %. Nach 1 Woche sind 70 % der verabreichten Substanz mit dem Urin und 14 % in den Faeces ausgeschieden. Die im Urin ausgeschiedene Men­ge

Akute Toxizität

Die in den akuten Toxizitätsstudien beobachteten Symptome waren bei allen Tierzpezies ähnlich und entsprachen denen für potente Neuroleptika.

Subakute und chronische Toxizität

Die orale Applikation von Risperidon (0,16 bzw. 0,63 mg/kg KG/Tag; 2,5 und 10 mg/kg KG/Tag) führte bei Ratten zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme und verminderten Körpergewichtsen­twicklung und dosisabhängig – bedingt durch erhöhte Prolaktinspiegel – zur Stimulation des Brustdrüsengewebes und einer Beeinträchtigung der zyklischen Aktivität der weiblichen Genitalien. Bei männlichen Tieren wurden in der höchsten Dosisgruppe granulozytäre Infiltrationen der Prostata beobachtet. Diese Veränderungen waren bis auf eine leichte Stimulation der Brustdrüse nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Bei Hunden wurden nach oraler Applikation (0,31 mg/kg KG/Tag; 1,25 und 5 mg/kg KG/Tag) Wirkungen auf das ZNS (Sedierung) und eine dosisabhängige Beeinträchtigung der gonadalen Aktivität beobachtet. Bei männlichen Tieren kam es zu einer Verminderung der testikulären Androgenproduktion als mögliche Ursache einer gestörten Spermatogenese. Die in allen Behandlungsgruppen beobachtete Ejakulationshemmung lässt sich teilweise auf die alpha-adrenolytischen Wirkungen von Risperidon zurückführen. In der mittleren und höchsten Dosisgruppe führte Risperidon zu einer Abnahme des Hämoglobins, des Hämatokrits und der Erythrozytenanzahl.

Reproduktionsto­xizität

Risperidon zeigte bei Ratten und Kaninchen keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Die Paarungsbereit­schaft von Ratten war substanzbedingt vermindert, und es wurde eine dosisabhängige Verlängerung der Tragzeit beobachtet.

Mutagenität

Aus den vorliegenden Mutagenitätsstudien ergaben sich keinerlei Hinweise auf mutagene Eigenschaften von Risperidon.

Kanzerogenität

Langzeitunter­suchungen zum tumorigenen Potential von Risperidon wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt.

Bei Ratten beiderlei Geschlechts sowie bei weiblichen Mäusen wurden vermehrt Mammakarzinome diagnostiziert. Bei weiblichen Mäusen war auch das Auftreten von Hypophysenadenomen gehäuft.

Bei männlichen Ratten war die Häufigkeit von Adenomen des endokrinen Pankreas dosisabhängig leicht erhöht.

Die Tumorbefunde werden auf die Prolaktinsteigerung zurückgeführt, die durch Risperidon ebenso wie durch andere dopaminantago­nistisch wirkende Arzneimittel ausgelöst wird. Ein primäres tumorigenes Risiko ist nicht anzunehmen.

Risperidon kann im Tierexperiment bei Konzentrationen, welche höher sind als bei therapeutischen Dosierungen, zur QT-Streckenverlänge­rung im EKG durch Blockade von HERG-Kanälen am Herzen führen, die ventrikuläre Arrhythmien vom Typ „Torsade de pointes“ auslösen können.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Natriumdodecyl­sulfat, Propylenglycol, Hypromellose, Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Eisen(III)oxid [gelb E 172], Titandioxid [E 171].

6.2    inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3   dauer der haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit für Belivon 0,25 mg Filmtabletten beträgt 2 Jahre.

6.4   besondere lagerungshinweise

Keine.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Originalpackungen:

20 Filmtabletten (N1)

50 Filmtabletten (N2)

Klinikpackung: 100 (5×20) Filmtabletten

6.6   Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine.

7.   PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Organon GmbH

85762 Oberschle­ißheim

Telefon 089 31562–00

Telefax: 089 31562–218

8   zulassungsnummer

43778.00.00

9.   DATUM DER ZULASSUNG

04.05.2000

10.   stand der information

Dezember 2004