Bellissima® 0,03 mg/2 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bellissima^® 0,03 mg/2 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält als Wirkstoffe 0,03 mg Ethinylestradiol und 2 mg Chlormadino-nacetat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 61,53 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonelle Kontrazeption

Bei der Entscheidung, Bellissima zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Ri-sikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembo-lien (VTE), berücksichtigt werden., Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Bellissima mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Es muss jeden Tag zur selben Zeit eine Filmtablette (vorzugsweise am Abend) an 21 aufeinander folgenden Tagen eingenommen werden, gefolgt von einer 7-tägigen Pause, in der keine Filmtabletten eingenommen werden; innerhalb dieses Zeitraums sollte eine menstruationsähnliche Entzugsblutung zwei bis vier Tage nach Einnahme der letzten Filmtablette auftreten. Nach der 7-tägigen Pause wird die Einnahme aus dem nächsten Blisterstreifen Bellissima fortgesetzt, und zwar unabhängig davon, ob die Blutung schon beendet ist oder noch andauert.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sollten aus dem Blisterstreifen gedrückt werden, wobei jeweils die mit dem entsprechenden Wochentag gekennzeichnete Filmtablette eingenommen und un-zerkaut, gegebenenfalls zusammen mit etwas Flüssigkeit, geschluckt werden sollte. Die Filmtabletten werden täglich in Pfeilrichtung entnommen.

Einnahmebeginn der Filmtabletten

Keine vorherige Einnahme eines hormonalen Kontrazeptivums (während des letzten Menstruationszyklus)

Die erste Filmtablette sollte am ersten Tag der nächsten Monatsblutung (Menstruation) eingenommen werden. Wenn die erste Filmtablette am ersten Zyklustag eingenommen wird, beginnt der Empfängnisschutz mit dem ersten Einnahmetag und besteht auch wäh-rend der 7-tägigen Pause.

Die erste Filmtablette kann auch am 2. - 5. Tag des Menstruationszyklus eingenommen werden, unabhängig davon, ob die Blutung aufgehört hat oder nicht. In diesem Fall müs-sen während der ersten 7 Einnahmetage zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Emp-fängnisverhütung ergriffen werden. Wenn die Menstruation mehr als 5 Tage vorher ein-gesetzt hat, sollte die Frau angewiesen werden, ihre nächste Menstruation abzuwarten, bevor sie mit der Einnahme von Bellissima beginnt.

Umstellung von einem anderen hormonalen Kontrazeptivum auf Bellissima

Umstellung von einem anderen kombinierten oralen Kontrazeptivum auf Bellissima:

Mit der Einnahme von Bellissima sollte am Tag nach der gewohnten Einnahmepause be-ziehungsweise am Tag nach Einnahme der Placebotabletten des vorherigen kombinierten oralen Kontrazeptivums begonnen werden.

Umstellung von einem Gestagenmonopräparat („POP“, progesteron only pill):

Die erste Bellissima Filmtablette sollte am Tag nach Absetzen des Gestagenmonopräpa-rats eingenommen werden. Während der ersten 7 Tage müssen zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.

Umstellung von einer kontrazeptiven Hormoninjektion oder einem Implantat:

Mit der Einnahme von Bellissima kann am Tag der Entfernung des Implantats oder dem Tag der ursprünglich geplanten Injektion begonnen werden. Während der ersten 7 Tage müssen zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen wer-den.

Nach einer Fehlgeburt oder einem Schwangerschaftsabbruch im 1. Trimenon

Nach einer Fehlgeburt oder einem Schwangerschaftsabbruch kann sofort mit der Ein-nahme von Bellissima begonnen werden. In diesem Fall sind keine weiteren empfängnis-verhütenden Maßnahmen erforderlich.

Nach der Entbindung oder einem Abort im 2. Trimenon

Nach der Entbindung können Frauen, die nicht stillen, 21 - 28 Tage post partum mit der Einnahme beginnen, wobei in diesem Fall keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich sind. Wenn die Einnahme mehr als 28 Tage nach der Entbin-dung beginnt, sind während der ersten 7 Tage zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen erforderlich. Falls die Frau bereits Geschlechtsverkehr hatte, muss eine Schwangerschaft vor dem Einnahmebeginn ausgeschlossen werden oder die Frau muss mit der Einnahme bis zum Beginn ihrer nächsten Menstruationsblutung warten.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Bellissima sollte von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Nach Absetzen von Bellissima

Nachdem Bellissima abgesetzt worden ist, kann der erste Zyklus um ungefähr eine Wo-che verlängert sein.

Unregelmäßige Tabletteneinnahme

Wenn eine Filmtablette vergessen wurde, die Einnahme jedoch innerhalb von 12 Stun-den nachgeholt wurde, sind keine weiteren empfängnisverhütenden Maßnahmen erfor-derlich. Die Tabletteneinnahme sollte normal fortgesetzt werden.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, kann die kontra-zeptive Sicherheit vermindert sein.

Für das Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme gelten die folgenden zwei Grund-regeln:

1. 1. Die Tabletteneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden
2. 2. Eine regelmäßige Einnahme der Tabletten über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken

Die letzte vergessene Filmtablette sollte umgehend eingenommen werden, auch wenn dadurch zwei Tabletten zur selben Zeit eingenommen werden. Die weiteren Filmtabletten sollten wie gewohnt eingenommen werden. Zusätzlich sind weitere mechanische Maß-nahmen zur Empfängnisverhütung, z. B. Kondome, für die nächsten 7 Tage anzuwenden.

Wenn in der ersten Woche des Zyklus eine Tabletteneinnahme vergessen wurde und in den 7 Tagen vor der vergessenen Tabletteneinnahme (auch während der Einnahme-pause) Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit einer Schwanger-schaft in Betracht gezogen werden.

Das Risiko einer Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies zeitlich am regulären einnahmefreien Intervall liegt.

Wenn der angebrochene Blisterstreifen nur noch weniger als 7 Tabletten enthält, muss mit dem nächsten Blisterstreifen Bellissima begonnen werden, sobald der angebrochene Blisterstreifen aufgebraucht wurde, d.h. es soll zwischen den Packungen keine Pause liegen. Dabei wird es wahrscheinlich nicht zur üblichen Entzugsblutung bis zum Aufbrau-chen der zweiten Packung kommen, es können aber gehäuft Durchbruch- oder Schmier-blutungen während der Tabletteneinnahme auftreten.

Falls nach Einnahme der zweiten Packung die Entzugsblutung ausbleibt, sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Erbrechen oder Durchfall

Wenn es innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme zu Erbrechen oder zu schwerem Durchfall kommt, ist die Resorption möglicherweise unvollständig und eine zuverlässige Empfängnisverhütung nicht mehr gewährleistet. In solchen Fällen ist gemäß den Anleitungen unter ,,Unregelmäßige Tabletteneinnahme‘‘ (siehe oben) zu verfahren. Bellissima sollte weiter eingenommen werden.

Verschieben der Entzugsblutung

Um die Entzugsblutung hinauszuschieben, sollte die Frau direkt ohne einnahmefreies In-tervall mit der Einnahme aus dem nächsten Blisterstreifen Bellissima fortfahren. Die Ein-nahme kann so lange fortgesetzt werden wie gewünscht, maximal bis die zweite Packung Bellissima aufgebraucht ist. Während der Einnahme aus der zweiten Packung kann es bei der Frau zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der darauf folgenden regulären 7-tägigen Einnahmepause kann die Einnahme wie üblich fortgesetzt werden.

Zur Verschiebung der Entzugsblutung auf einen anderen Wochentag als nach dem bis-herigen Einnahmeschema der Frau üblich, kann ihr geraten werden, das bevorstehende einnahmefreie Intervall um die gewünschte Anzahl von Tagen zu verkürzen. Je kürzer das einnahmefreie Intervall, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit einer ausbleibenden Entzugsblutung sowie das Auftreten von Durchbruch- und Schmierblutungen während der Einnahme aus dem folgenden Blisterstreifen (wie beim Hinausschieben der Entzugsblu-tung).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe (Ethinylestradiol, Chlormadinonacetat) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) dürfen bei Vorliegen einer der folgenden Erkran-kungen nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Bellissima muss unverzüglich be-endet werden, wenn einer dieser Umstände während der Anwendung auftritt.

• Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoa-gulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])
  • Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboem-bolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrom-bin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel
  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)
  • Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofakto-ren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)
  • Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thrombo-embolie, wie z. B. Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)
  • Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofak-toren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung
    • Schwere Hypertonie
    • Schwere Dyslipoproteinämie
• entgleister Diabetes mellitus
• Hepatitis, Ikterus, Leberfunktionsstörungen, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
• generalisierter Pruritus und Cholestase, insbesondere während einer vorangegange-nen Schwangerschaft oder Estrogentherapie
• Dubin-Johnson Syndrom, Rotor-Syndrom, Störungen der Gallesekretion
• vorangegangene oder bestehende Lebertumoren
• starke Oberbauchschmerzen, Lebervergrößerung oder Symptome für intraabdomi-nale Blutungen (siehe Abschnitt 4.8)
• erstes oder erneutes Auftreten von Porphyrie (alle 3 Formen, insbesondere die erwor-bene Porphyrie)
• bestehende oder vorausgegangene hormonempfindliche bösartige Tumoren, z. B. Brust- oder Gebärmuttertumoren
• schwere Fettstoffwechselstörungen
• bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis, falls diese mit schwerer Hypertrigly-ceridämie assoziiert ist
• erstmaliges Auftreten migräneartiger oder gehäuftes Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• akute sensorische Ausfälle, z. B. Seh- oder Hörstörungen
• motorische Störungen (insbesondere Paresen)
• Zunahme epileptischer Anfälle
• schwere Depressionen
• Otosklerose mit Verschlechterung in vorangegangenen Schwangerschaften
• ungeklärte Amenorrhoe
• Endometriumhyperplasie
• ungeklärte Genitalblutungen
• Meningeom oder Meningeom in der Anamnese.

Das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder mehrerer Risikofaktoren für ve-nöse oder arterielle Gefäßerkrankungen kann eine Kontraindikation darstellen (siehe Ab-schnitt 4.4).

Bellissima ist kontraindiziert für die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Om-bitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir enthalten, mit Arzneimitteln, die Glecapre-vir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Die Eignung von Bellissima sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Fol-genden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu ent-scheiden, ob die Anwendung von Bellissima beendet werden sollte.

Die Einnahme von KOK ist mit einem erhöhten Risiko für verschiedene schwerwiegende Erkrankungen wie Herzinfarkt, Thromboembolie, Schlaganfall oder Leberneoplasie ver-bunden. Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko ist bei Vorliegen anderer Risikofaktoren wie erhöhtem Blutdruck, Hyperlipidämie, Übergewicht und Diabetes deutlich erhöht.

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Ri-siko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arznei-mittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere KHK wie Bellissima, die Chlor-madinon/Ethinylestradiol enthalten, können ein bis zu 1,25-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Levonorgestrel aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzu-wenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Bellissima, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erlei-den im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten). Epidemiologische Studien mit Frauen, die niedrig dosierte (< 50 µg Ethinylestra-diol) kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden, ergaben, dass im Verlauf eines Jahres bei ca. 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.

Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 6 bis 9 von 10.000 Frauen, die ein chlor-madinonhaltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6¹ von 10.000 Frauen, die ein levonorgestrelhaltiges KHK anwenden, zu einer VTE.

¹ Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6

Anzahl der VTE-Ereignissen pro 10 000 Frauen in einem Jahr:

Die Anzahl an VTE pro Jahr unter niedrig dosierten KHK ist geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blut-gefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Bellissima ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig be-stehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt– in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nut-zen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm-bophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informa-tionen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden. Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können fol-gende Symptome auftreten:

• unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;
• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird,
• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;
• plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;
• stechender Brustschmerz;
• starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;
• schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert wer-den (z. B. als Atemwegsinfektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwel-lung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitori-sche ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboem-bolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Bellissima ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterien-thrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorlie-gen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, beson-ders auf einer Köperseite; o plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstörungen;
• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;
• plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;
• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursa-che;
• Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;
• in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;
• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;
• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;
• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;
• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Krebs

In einigen epidemiologischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für ein Zervixkarzinom bei Langzeit-Anwenderinnen von KOK, die mit humanem Papillomavirus (HPV) infiziert sind, berichtet. Es besteht allerdings eine Kontroverse darüber, in welchem Ausmaß die-ses Ergebnis durch Störfaktoren (z. B. Unterschiede in der Anzahl an Sexualpartnern oder in der Anwendung von mechanischen Verhütungsmethoden) beeinflusst wird (siehe auch „Medizinische Untersuchung“).

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein geringfügig erhöhtes Brust-krebsrisiko (RR=1,24) bei Frauen ergeben, die derzeitig KOK anwenden. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach dem Absetzen von KOK allmählich wieder zu-rück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei derzeitigen oder früheren Anwenderinnen von KOK, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken.

In seltenen Fällen wurden unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva gutartige und in noch selteneren Fällen bösartige Lebertumoren gemeldet. In Einzelfällen führten diese Tumore zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Bei Auftreten starker, nicht spontan reversibler Schmerzen im Oberbauch, Lebervergrößerung oder Zeichen intraabdominel-ler Blutungen muss daher ein Lebertumor in Betracht gezogen werden und Bellissima abgesetzt werden.

Meningeome:

In Verbindung mit der Anwendung von Chlormadinonacetat wurde über das Auftreten von Meningeomen (einzeln und multipel), insbesondere bei hohen Dosen und längerer An-wendung (mehrere Jahre), berichtet. Anwenderinnen sollten gemäß klinischer Praxis auf Anzeichen und Symptome von Meningeomen überwacht werden. Wenn bei einer Patientin ein Meningeom diagnostiziert wird, muss als Vorsichtsmaßnahme jede Behand-lung mit Chlormadinonacetat-haltigen Arzneimitteln abgebrochen werden.

Einige Belege deuten darauf hin, dass das Risiko für ein Meningeom nach Beendigung der Behandlung mit Chlormadinonacetat sinken könnte.

Andere Erkrankungen

Ein geringfügiger Anstieg des Blutdrucks zeigte sich bei vielen Frauen unter der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva, allerdings ist ein klinisch signifikanter Anstieg selten. Der Zusammenhang zwischen der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva und ei-nem klinisch manifesten Hypertonus wurde bisher nicht bestätigt. Wenn unter der Ein-nahme der Blutdruck klinisch signifikant ansteigt, sollte Bellissima nicht mehr eingenom-men und der Hypertonus behandelt werden. Die Einnahme von Bellissima kann fortge-setzt werden, sobald sich unter der antihypertensiven Therapie normotensive Blutdruck-werte zeigen.

Bei Frauen mit Schwangerschaftsherpes in der Vorgeschichte kann es zu erneutem Auf-treten unter KOK kommen.

Bei Frauen mit Hypertriglyceridämie in der eigenen oder Familienanamnese ist bei der Anwendung von KOK das Risiko für eine Pankreatitis erhöht. Akute oder chronische Le-berfunktionsstörungen machen eine Unterbrechung der Einnahme des KOK erforderlich, bis die Marker für die Leberfunktion wieder im Normalbereich liegen. Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwen-dung von Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus macht das Abset-zen von KOK erforderlich.

KOK können die periphere Insulin-Resistenz oder die Glucose-Toleranz beeinflussen. Da-her sollten Diabetikerinnen während der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva sorgfältig überwacht werden.

Gelegentlich kann es zu einem Chloasma kommen, insbesondere wenn in der Vorge-schichte Chloasma gravidarum bekannt ist. Frauen, die zu Chloasma neigen, sollten sich daher unter der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva nicht direktem Sonnenlicht oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kont-razeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwan-kungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be-handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Vorsichtsmaßnahmen

Bestimmte Krankheiten/Zustände können durch die Einnahme von Estrogen oder Estro-gen/Gestagenkombinationen negativ beeinflusst werden. Bei Vorliegen folgender Um-stände ist eine besondere ärztliche Überwachung erforderlich:

• Epilepsie o Multiple Sklerose
• Tetanie
• Migräne (siehe auch Abschnitt 4.3)
• Asthma
• Herz- oder Niereninsuffizienz
• Chorea minor
• Diabetes mellitus (siehe auch Abschnitt 4.3)
• Lebererkrankungen (siehe auch Abschnitt 4.3)
• Fettstoffwechselstörungen (siehe auch Abschnitt 4.3)
• Autoimmunerkrankungen (einschließlich des systemischen Lupus erythemato-des)
• Adipositas
• hoher Blutdruck (siehe auch Abschnitt 4.3)
• Endometriose
• Varikosis
• Venenentzündungen (siehe auch Abschnitt 4.3)
• Blutgerinnungsstörungen (siehe auch Abschnitt 4.3)
• Mastopathie
• Gebärmuttermyome
• Herpes gestationis
• Depressionen (siehe auch Abschnitt 4.3)
• chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; siehe auch Abschnitt 4.8).

Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bellissima muss eine voll-ständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersu-chung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informatio-nen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Bellissima im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekann-ten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau ab-gestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die vergessene Einnahme einer Filmtablette (siehe ,,Unregelmäßige Tablettenein-nahme‘‘), Erbrechen oder Darmbeschwerden einschließlich Durchfall, die gleichzeitige langfristige Einnahme von bestimmten Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) oder in sehr seltenen Fällen Stoffwechselstörungen können die Wirksamkeit der Empfängnisverhü-tung beeinflussen.

Beeinflussung der Zyklusstabilität

Zwischenblutungen und Schmierblutungen

Alle oralen Kontrazeptiva können irreguläre vaginale Blutungen (Durchbruchblutung/ Schmierblutung) insbesondere in den ersten Einnahmezyklen hervorrufen. Aus diesem Grund ist eine medizinische Beurteilung unregelmäßiger Zyklen erst nach einer Anpas-sungsperiode von ca. drei Zyklen sinnvoll. Wenn die Durchbruchblutungen anhalten oder es nach zuvor regelmäßigen Zyklen unter der Behandlung mit Bellissima zu Durchbruch-blutungen kommt, empfiehlt sich eine eingehende Untersuchung, zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer organischen Störung. Wenn dies ausgeschlossen wurde, kann Bellissima weiter eingenommen oder zu einem anderen Präparat gewechselt wer-den.

Zwischenblutungen können ein Hinweis auf eine reduzierte kontrazeptive Wirksamkeit sein (siehe „Unregelmäßige Tabletteneinnahme“, „Erbrechen und Durchfall“ und Ab-schnitt 4.5).

Ausbleiben der Entzugsblutung

Nach der 21-tägigen Einnahme kommt es normalerweise zu einer Entzugsblutung. Gele-gentlich und insbesondere in den ersten Monaten der Tabletteneinnahme kann die Ent-zugsblutung ausbleiben, aber dies muss kein Hinweis auf eine verminderte empfängnis-verhütende Wirkung sein. Wenn die Blutung nach einem Einnahmezyklus ausbleibt, in dem keine Filmtablette vergessen worden ist, der tablettenfreie Zeitraum von 7 Tagen nicht verlängert worden ist, keine anderen Arzneimittel gleichzeitig eingenommen worden sind und es nicht zu Erbrechen oder Durchfall gekommen ist, ist eine Empfängnis unwahr-scheinlich und die Einnahme von Bellissima kann fortgesetzt werden. Wenn Bellissima vor der ersten ausbleibenden Entzugsblutung nicht gemäß dieser Anweisungen ange-wendet wurde oder die Entzugsblutung in 2 aufeinander folgenden Zyklen nicht eintritt, muss vor der weiteren Anwendung von Bellissima eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten bei Anwendung von Bellissima nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten Bel-lissima nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Ethinylestradiol, der Estrogenkomponente von Bellissima, mit an-deren Arzneimitteln können die Serumkonzentration von Ethinylestradiol erhöhen oder erniedrigen. Ist eine Langzeittherapie mit diesen Wirkstoffen erforderlich, sollte vorzugs-weise auf nicht-hormonale Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden. Erniedrigte Se-rumkonzentrationen von Ethinylestradiol können zu vermehrten Durchbruchblutungen und Zyklusstörungen führen und die kontrazeptive Wirksamkeit von Bellissima beein-trächtigen; erhöhte Ethinylestradiolspiegel im Serum können zu vermehrtem Auftreten und verstärkter Ausprägung von Nebenwirkungen führen.

Folgende Arzneimittel/Wirkstoffe können die Ethinylestradiol-Serumkonzentration ernied-rigen:

• alle Mittel, die die gastrointestinale Motilität erhöhen (z. B. Metoclopramid) oder die Resorption beeinträchtigen (z. B. Aktivkohle)
• Wirkstoffe, die mikrosomale Enzyme in der Leber induzieren, wie Rifampicin, Rifabutin, Barbiturate, Antiepileptika (wie Carbamazepin, Phenytoin und Topi-ramat), Griseofulvin, Barbexaclon, Primidon, Modafinil, einige Proteaseinhibito-ren (z. B. Ritonavir) und Johanniskraut (s. Abschnitt 4.4)
• Bestimmte Antibiotika (z. B. Ampicillin, Tetracyclin) bei einigen Frauen, mög-licherweise durch Herabsetzung der enterohepatischen Zirkulation von Estro-genen.

Bei gleichzeitiger Kurzzeitbehandlung mit diesen Arzneimitteln/Wirkstoffen und Bellissima sollten während der Behandlung und die ersten sieben Tage danach zusätzlich mechani-sche Kontrazeptionsmethoden angewendet werden. Für Wirkstoffe, die über eine Induk-tion hepatisch-mikrosomaler Enzyme die Ethinylestradiol-Serumkonzentration erniedri-gen, sind bis 28 Tage nach Beendigung dieser Behandlung zusätzliche mechanische Me-thoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Wenn die Dauer der Begleitmedikation über das Ende des laufenden Bellissima-Blister-streifens hinausgeht, sollte ohne Einhaltung der üblichen Einnahmepause mit dem nächs-ten Bellissima-Blisterstreifen begonnen werden.

Folgende Arzneimittel/Wirkstoffe können die Ethinylestradiol-Serumkonzentration erhö-hen:

• Wirkstoffe, die die Sulfatierung von Ethinylestradiol in der Darmwand hemmen, z. B. Ascorbinsäure oder Paracetamol
• Atorvastatin (Erhöhung der AUC von Ethinylestradiol um 20 %)
• Wirkstoffe, die die mikrosomalen Enzyme in der Leber hemmen, wie Imidazol-Antimykotika (z. B. Fluconazol), Indinavir oder Troleandomycin.

Ethinylestradiol kann die Metabolisierung anderer Substanzen beeinflussen:

• über die Hemmung hepatisch-mikrosomaler Enzyme mit der Folge erhöhter Se-rumkonzentration von Wirkstoffen wie Diazepam (und anderen Benzodiazepi-nen, die hydroxyliert werden), Ciclosporin, Theophyllin und Prednisolon
• über die Induktion der hepatischen Glukuronidierung mit der Folge erniedrigter Serumkonzentrationen z. B. von Clofibrat, Paracetamol, Morphin und Lo-razepam.

Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika (blutzuckersenkende Mittel) kann infolge einer Beeinflussung der Glucosetoleranz verändert sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Angaben können auch für vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten.

Die Fachinformationen der jeweils verordneten Präparate sollten auf mögliche Wechsel-wirkungen mit Bellissima hin überprüft werden.

Pharmakodynamische Gegenanzeigen

Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit Arzneimitteln behandelt wurden, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN signi-fikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Ver-hütungs-mittel (KHK) verwendeten. ALT-Erhöhungen wurden ebenso bei Frauen beo-bachtet, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel einnehmen und mit antiviralen HCV-Medikamenten, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten, behan-delt wurden (siehe Abschnitte 4.3).

Deshalb müssen Anwenderinnen von Bellissima auf eine alternative Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmittel, die nur ein Gestagen enthalten oder nicht-hormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Behandlung mit diesen Arzneimittelkombinationen beginnen. Zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit diesen Arzneimittelkombinationen kann mit Bellissima wieder begonnen werden.

Laboruntersuchungen

Unter Anwendung von KOK können die Ergebnisse bestimmter Labortests verändert wer-den, einschließlich derer zur Bestimmung der Leber-, Nebennierenrinden- und Schilddrü-senfunktion, der Plasmaspiegel von Trägerproteinen (z. B. SHBG, Lipoproteine), Para-meter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Gerinnung und der Fibrinolyse. Art und Aus-maß sind zum Teil abhängig von der Art und Dosis der angewendeten Hormone.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Tritt unter der Therapie mit Bellissima eine Schwangerschaft ein, ist das Präparat sofort abzusetzen. Bisher haben sich aus den meisten epidemiologischen Studien klinisch keine Hinweise auf teratogene und fetotoxische Wirkung ergeben, wenn Estrogene in Kombi-nation mit anderen Progestagenen in ähnlicher Dosierung, wie sie in Bellissima vorliegen, während der Schwangerschaft eingenommen wurden. Obwohl tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.3), haben klinische Daten von über 330 exponierten Schwangeren für Chlormadinonacetat keine Hinweise auf eine embryotoxische Wirkung ergeben.

Stillzeit

Die Laktation kann durch Estrogene beeinflusst werden, da diese die Menge und die Zu-sammensetzung der Muttermilch verändern können. Kleine Mengen kontrazeptiver Ste-roide und/oder ihrer Metabolite können in die Milch ausgeschieden werden und könnten das Kind beeinträchtigen. Daher sollte Bellissima während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bellissima hat wie andere kombinierte orale Kontrazeptiva keinen Einfluss auf die Ver-kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10);

Häufig (≥ 1/100, < 1/10);

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100);

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

Sehr selten (< 1/10.000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Als häufigste Nebenwirkungen (> 20 %) wurden in den klinischen Studien nach der Ein-nahme von 0,03 mg Ethinylestradiol und 2 mg Chlormadinonacetat (den arzneilich wirk-samen Inhaltsstoffen von Bellissima) Zwischen- und Schmierblutungen, Kopfschmerzen und Empfindlichkeit der Brüste angegeben.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Einnahme von 0,03 mg Ethinylestradiol und 2 mg Chlormadinonacetat (den arzneilich wirksamen Inhaltsstoffen von Bellissima) in einer klinischen Studie mit 1.629 Frauen berichtet.

Beschreibung auserwählter Nebenwirkungen unter der Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva:

• Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenem-bolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.
• Ein erhöhtes Risiko für Gallenwegserkrankungen wird bei Langzeiteinnahme von KOK in einigen Studien berichtet. Die Frage der möglichen Bildung von Gallensteinen wäh-rend der Behandlung mit estrogenhaltigen Präparaten ist umstritten.
• In seltenen Fällen wurden gutartige - und noch seltener bösartige - Lebertumoren un-ter der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva beobachtet; in vereinzelten Fällen haben diese zu lebensbedrohlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt (siehe Ab-schnitt 4.4).
• Verschlechterung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; siehe auch Abschnitt 4.4).

Hinsichtlich weiterer schwerwiegender Nebenwirkungen wie Zervix- oder Mammakarzi-nom siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wich-tigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Ver-dachtsfall einer Nebenwirkung

für Deutschland: dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de oder

Für Luxemburg: dem Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy oder Abteilung Pharmazie und Medikamente (Division de la pharmacie et des médicaments) der Ge-sundheitsbehörde in Luxemburg, Website: www.guichet.lu/pharmakovigilanz anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Informationen über schwerwiegende toxische Wirkungen bei einer Über-dosierung vor. Es können die folgenden Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und insbesondere bei jungen Mädchen eine leichte vaginale Blutung. Antidote gibt es nicht; die Behandlung erfolgt symptomatisch. In seltenen Fällen kann eine Kontrolle des Elekt-rolyt- und Wasserhaushalts sowie der Leberfunktion erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen Anwen-dung, monophasische Präparate mit < 50 Mikrogramm Estrogen

ATC-Code: G03AA15.

Unter der kontinuierlichen Einnahme von Bellissima über 21 Tage kommt es zu einer Hemmung der hypophysären FSH- und LH-Sekretion und damit zu einer Hemmung der Ovulation. Das Endometrium proliferiert und wird sekretorisch transformiert. Der Zer-vixschleim wird in seiner Konsistenz verändert. Dies bewirkt eine Verhinderung der Sper-mienmigration durch den Zervixkanal und eine Motilitätsänderung der Spermien. Die nied-rigste tägliche Dosis Chlormadinonacetat zur vollen Ovulationshemmung beträgt 1,7 mg. Die volle Transformationsdosis beträgt 25 mg pro Zyklus. Chlormadinonacetat ist ein an-tiandrogenes Gestagen. Seine Wirkung basiert auf seiner Fähigkeit, Androgene von ihrem Rezeptor zu verdrängen.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien, bei denen die Einnahme von 0,03 mg Ethinylestradiol und 2 mg Chlormadinonacetat bis zu 2 Jahren bei 1.655 Frauen getestet wurde und mehr als 22.000 Menstruationszyklen untersucht wurden, kam es zu 12 Schwangerschaften. Bei 7 Frauen lagen im Empfängniszeitraum entweder Einnahmefehler, Begleiterkrankungen, die Übel-keit oder Erbrechen verursachten, oder die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln vor, die dafür bekannt sind, dass sie die empfängnisverhütende Wirkung hormonaler Kontra-zeptiva vermindern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Chlormadinonacetat (CMA)

Resorption

Nach der oralen Einnahme wird CMA rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die syste-mische Bioverfügbarkeit von CMA ist hoch, da es keinem First-Pass-Metabolismus unter-liegt. Die Konzentrationen im Plasma erreichen ihren Spitzenwert nach 1 - 2 Stunden.

Verteilung

Die Bindung von CMA an menschliche Plasmaproteine, hauptsächlich Albumine, beträgt mehr als 95 %. CMA hat keine Bindungsaffinität zu SHBG oder CBG. CMA wird haupt-sächlich im Fettgewebe gespeichert.

Biotransformation

Verschiedene Reduktions- und Oxidationsprozesse und Konjugation zu Glukuroniden und Sulfaten resultieren in einer Vielzahl von Metaboliten. Die Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma sind 3α- und 3β-Hydroxy-CMA, deren biologische Halbwertszeiten sich nicht wesentlich von nicht metabolisiertem CMA unterscheiden. Die 3-Hydroxy- Me-taboliten weisen eine ähnliche antiandrogene Aktivität wie CMA selbst auf. Im Harn treten die Metaboliten hauptsächlich als Konjugate auf. Nach enzymatischer Spaltung ist der Hauptmetabolit 2α-Hydroxy-CMA neben 3-Hydroxy-Metaboliten und Dihydroxy-Metaboli-ten.

Elimination

CMA wird aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von ungefähr 34 Stunden (nach Einzeldosis) und ungefähr 36 - 39 Stunden (nach Mehrfachdosen) aus-geschieden. Nach der oralen Einnahme werden CMA und seine Metaboliten sowohl über die Nieren als auch über die Faeces in ungefähr gleichen Mengen ausgeschieden.

Ethinylestradiol (EE)

Resorption

EE wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert; die durchschnittli-chen Spitzenplasmawerte werden nach 1,5 Stunden erreicht. Aufgrund der präsystemi-schen Konjugation und des First-Pass-Metabolismus in der Leber beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nur ungefähr 40 % und unterliegt beträchtlichen interindividuellen Schwankungen (20 - 65 %).

Verteilung

Die in der Literatur angegebenen EE-Konzentrationen im Plasma variieren deutlich. EE ist zu ca. 98 % an Plasmaproteine, fast ausschließlich an Albumin, gebunden.

Biotransformation

Wie natürliche Östrogene wird EE über (durch Cytochrom P-450 katalysierte) Hydroxylie-rung am aromatischen Ring biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist 2-Hydroxy-EE, der zu weiteren Metaboliten und Konjugaten verstoffwechselt wird. EE unterliegt einer präsystemischen Konjugation sowohl in der Dünndarmschleimhaut als auch in der Leber. Im Harn werden hauptsächlich Glukuronide und in der Galle und im Plasma hauptsächlich Sulfate vorgefunden.

Elimination

Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von EE beträgt ungefähr 12 - 14 Stunden. EE wird über die Nieren und die Faeces im Verhältnis 2 : 3 ausgeschieden. Das biliär ausge-schiedene EE-Sulfat unterliegt nach Hydrolyse durch die Darmbakterien dem enterohe-patischen Kreislauf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Estrogenen ist gering. Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besit-zen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen. Bei Versuchstieren zeigte Ethi-nylestradiol, ein häufig in kombinierten oralen Kontrazeptiva verwendetes synthetisches Estrogen, bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Diese Ef-fekte werden als speziesspezifisch angesehen.

Chlormadinonacetat zeigte in Kaninchen, Ratte und Maus embryoletale Effekte. Zudem wurde Teratogenität bei embryotoxischen Dosen in Kaninchen und bereits bei der nied-rigsten getesteten Dosis (1 mg/kg/Tag) in Mäusen beobachtet. Die Bedeutung dieser Be-funde für die Anwendung am Menschen ist unklar.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat,

Maisstärke,

Povidon K30,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich],

Poly(vinylalkohol),

Titandioxid (E 171),

Macrogol 3350,

Talkum,

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172),

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E 104).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Aluminium Blisterpackung mit 1 x 21 Filmtabletten (Zykluspackung)

PVC-Aluminium Blisterpackung mit 3 x 21 Filmtabletten (Zykluspackung)

PVC-Aluminium Blisterpackung mit 6 x 21 Filmtabletten (Zykluspackung)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen An-forderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Exeltis Germany GmbH

Adalperostraße 84

85737 Ismaning

Deutschland

E-Mail: germany@exeltis.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

DE: 60076.00.00

LU: 2009110002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

03.09.2008 / 27.10.2014

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig