Bendamustin PUREN 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bendamustin PUREN 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusions-lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid (als Monohydrat).

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Bendamustinhydrochlorid (als Monohydrat).

1 ml Konzentrat enthält nach Rekonstitution 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid (als Mono-hydrat), siehe Abschnitt 6.6.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißer bis cremeweißer lyophilisierter Kuchen oder Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Primärtherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Pa-tienten, bei denen eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie ungeeignet ist.

Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder mit einer Rituximab-haltigen Therapie.

Primärtherapie bei multiplem Myelom (Stadium II nach Durie-Salmon mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison, bei Patienten, die älter als 65 Jahre und nicht für eine autologe Stammzellen-Transplantation geeignet sind und die bereits bei Di-agnosestellung eine klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib ausgeschlossen ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Monotherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie

100 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 4 Wo-chen, über bis zu 6 Wiederholungen.

Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die auf Rituximab nicht anspre-chen

120 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 3 Wo-chen, über mindestens 6 Wiederholungen.

Multiples Myelom

120 - 150 mg/m² Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; 60 mg/m² Körperoberfläche Prednison i. v. oder per os an den Tagen 1 bis 4; alle 4 Wochen, über mindestens 3 Wiederholungen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter Beein-trächtigung der Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erfor-derlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Leberfunktion (Serumbilirubin 1,2 - 3,0 mg/dl) wird eine Dosisreduktion von 30 % empfohlen.

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl) liegen keine Da-ten vor (siehe Abschnitt 4.3).

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrung bei Patien-ten mit einer schweren Niereninsuffizienz ist begrenzt.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei Kindern sind nicht er-wiesen.

Zurzeit vorliegende Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosierungsempfehlung zu ge-ben.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe auch Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion über 30 - 60 Minuten (siehe Abschnitt 6.6).

Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfah-rung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.

Eine schlechte Knochenmarkfunktion steht mit einer verstärkten, Chemotherapie-induzier-ten hämatologischen Toxizität in Zusammenhang. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3000/μl bzw. < 75.000/μl abgefallen sind (siehe Abschnitt 4.3).

Die Behandlung sollte abgesetzt oder verschoben werden, falls die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3000/μl bzw. < 75.000/μl abfallen. Die Behandlung kann nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf > 4000/μl und der Thrombozytenwerte auf > 100.000/μl fortgesetzt werden.

Die Nadir-Werte für Leukozyten und Thrombozyten werden nach 14 - 20 Tagen erreicht, eine Erholung tritt nach 3 - 5 Wochen ein. Während der therapiefreien Intervalle wird eine engmaschige Kontrolle des Blutbilds empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle nicht-hämatologischer Toxizitätsreaktionen orientiert sich eine entsprechende Dosissenkung am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 wird eine Dosissenkung um 50 % empfohlen. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 4 wird eine Unterbrechung der Behandlung emp-fohlen.

Falls bei einem Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die individuell be-rechnete, reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 des jeweiligen Therapiezyklus verab-reicht werden.

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann-ten sonstigen Bestandteile
• Stillzeit
• Schwere Leberfunktionsstörung (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl)
• Gelbsucht
• Schwere Knochenmarksuppression und starke Veränderungen des Blutbilds (Ab-fall der Leukozyten- und/oder Thrombozytenwerte auf < 3000/μl bzw. < 75.000/μl)
• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb 30 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie
• Gelbfieberimpfung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, kann es zu einer Mye-losuppression kommen. Im Falle einer behandlungsbedingten Myelosuppression sind Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin und Neutrophile zumindest wöchentlich zu kon-trollieren. Vor Einleitung des nächsten Therapiezyklus ist es empfehlenswert, folgende Werte zu erzielen: Leukozyten und/oder Thrombozyten > 4 000/μl bzw. > 100 000/μl.

Infektionen

Unter Bendamustinhydrochlorid sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, einschließlich bakterieller Infektionen (Sepsis, Pneumonie) und Infektionen durch opportunistische Erreger wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varizella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalievirus (CMV). Fälle von progressiver multifokaler Leu-kenzephalopathie (PML), darunter tödlich verlaufende, wurden nach Anwendung von Bendamustin hauptsächlich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet. Die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid kann für mindestens 7 - 9 Monate nach Be-handlungsende zu einer verlängerten Lymphozytopenie (< 600/μl) und einer verringerten CD4-positiven T-Zell-Anzahl (T-Helferzellen < 200/μl) führen. Bei Kombination von Benda-mustinhydrochlorid mit Rituximab ist die Lymphozytopenie und die CD4-positive T-Zell-Depletion stärker ausgeprägt. Patienten mit Lymphopenie und einer niedrigen CD4-positi-ven-T-Zell-Anzahl nach der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen. Bei einer verringerten CD4-positiven T-Zell-Anzahl (T-Hel-ferzellen < 200/μl) sollte eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii-pneunomie (PJP) in Betracht gezogen werden. Alle Patienten sind über den gesamten Behandlungs-verlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen. Die Pati-enten sind anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atem-beschwerden, unverzüglich zu melden. Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen sollte die Beendigung der Therapie mit Bendamustinhydrochlorid erwogen werden.

Bei der Differenzialdiagnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechtern-den neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist an eine PML zu denken. Bei Verdacht auf PML sind geeignete diagnostische Untersuchun-gen vorzunehmen und ist die Behandlung bis zum Ausschluss einer PML zu unterbre-chen.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustinhydrochlorid erhalten haben. Einige dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Bendamustin-hydrochlorid begonnen wird. Spezialisten für Lebererkrankungen und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn sowie bei Pati-enten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu Rate zu ziehen. HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid erforder-lich ist, sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen

Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählen Aus-schlag, schwere Hautreaktionen und bullöses Exanthem. Unter der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen von Ihrem Arzt hingewiesen wer-den. Die Patienten sollten ebenfalls dazu angeleitet werden, sofort zum Arzt zu gehen, falls sie diese Symptome entwickeln. Einige Ereignisse traten unter der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit anderen Krebstherapien auf, so dass der genaue Zusammenhang nicht gesichert ist. Sollten Hautreaktionen auftreten, können sie progredient sein und bei fortgesetzter Behandlung zu Exazerbationen führen. Falls die Hautreaktionen progredient sind, ist die Behandlung mit Bendamustin zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusam-menhang mit Bendamustinhydrochlorid ist die Behandlung abzubrechen.

Nicht-Melanom-Hautkrebs

In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzell-karzinom und Plattenepithelkarzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-hal-tigen Therapien behandelt wurden. Für alle Patienten werden regelmäßige Hautuntersu-chungen empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebs-Risikofaktoren.

Herzerkrankungen

Unter der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid ist die Kaliumkonzentration im Blut der Patienten mit Herzerkrankungen engmaschig zu überwachen; bei K⁺ < 3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.

Unter Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind tödlich verlaufende Fälle von Myo-kardinfarkt und Herzversagen mitgeteilt worden. Patienten mit aktuellen oder in der Ver-gangenheit liegenden Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden.

Übelkeit, Erbrechen

Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben werden.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten in klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit einer Bendamustin-Be-handlung das Auftreten eines Tumorlysesyndroms (TLS) beschrieben. Dieses setzt ge-wöhnlich innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis Bendamustin ein und kann ohne entsprechende Behandlung zu akutem Nierenversagen und zum Tod führen. Zu den möglichen Präventivmaßnahmen zählen die Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsversorgung und einer engmaschigen Überwachung der Blutchemie, vor allem des Kalium- und des Harnsäurespiegels, und vor der Therapie sollte die Anwendung hy-pourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendamustin und Allopurinol wurden einige Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Anaphylaxie

Reaktionen auf eine Bendamustinhydrochlorid-Infusion traten in klinischen Studien häufig auf. Die Symptome sind im Allgemeinen leichter Art und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Ausschlag. In seltenen Fällen kam es zu schweren anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen. Die Patienten sind nach dem ersten Therapiezyklus zu Symptomen zu befragen, die eine Reaktion auf eine Infusion vermuten lassen. Bei Patien-ten, bei denen bereits früher Reaktionen auf eine Infusion aufgetreten sind, sind für die weiteren Therapiezyklen Maßnahmen zur Vermeidung schwerer Reaktionen zu erwägen, etwa die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden. Patienten mit aller-gischen Reaktionen Grad 3 oder schwerer wurden in der Regel nicht erneut gegenüber dem Wirkstoff exponiert („re-challenged“).

Empfängnisverhütung

Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen.

Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Da eine dauerhafte Unfruchtbarkeit möglich ist, sollten sie sich vor Behandlungsbeginn ggf. be-züglich einer Spermienkonservierung beraten lassen.

Paravasate

Eine paravasale Injektion ist sofort abzubrechen. Die Nadel sollte nach kurzer Aspiration entfernt werden. Danach sollte der betroffene Gewebebereich gekühlt und der Arm hoch gelagert werden. Zusätzliche Behandlungsmaßnahmen, etwa die Gabe von Kortikosteroi-den, zeigen keinen eindeutigen Nutzen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Es wurden keine In-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Bei Anwendung von Bendamustin in Kombination mit myelosuppressiven Arzneimitteln kann sich die Wirkung von Bendamustin und/oder der gleichzeitig verabreichten Arznei-mittel auf das Knochenmark verstärken. Grundsätzlich können alle Behandlungsmaßnah-men, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunk-tion beeinträchtigen, die Toxizität von Bendamustin PUREN erhöhen.

Die Kombination von Bendamustin mit Cyclosporin oder Tacrolimus kann zu exzessiver Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation führen.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Impfung mit einem Lebendimpfstoff ver-mindern und das Infektionsrisiko erhöhen, was zum Tode führen kann. Das Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits immungeschwächt sind, erhöht.

Das Isoenzym 1A2 des Cytochroms P450 (CYP) ist am Stoffwechsel von Bendamustin beteiligt (siehe Abschnitt 5.2). Daher können potenzielle Wechselwirkungen mit CYP1A2-Inhibitoren wie z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin auftreten.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Bendamustin bei Schwan-geren vor. In nicht-klinischen Studien war Bendamustin embryo-/fetoletal, teratogen und genotoxisch (siehe Abschnitt 5.3).

Bendamustin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Mutter ist über das mögliche Risiko für den Fötus zu in-formieren. Ist eine Behandlung mit Bendamustin unbedingt erforderlich, oder tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, ist die Patientin über die Risiken für das unge-borene Kind aufzuklären und engmaschig zu überwachen. Es sollte auch die Möglichkeit einer genetischen Beratung in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Bendamustin in die Muttermilch übergeht, ist Bendamustin in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung mit Bendamustin muss abgestillt werden.

Fertilität

Frauen, die schwanger werden können, müssen sowohl vor als auch während der Be-handlung mit Bendamustin eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Männern, die mit Bendamustin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behand-lung und bis zu 6 Monate nach deren Ende kein Kind zu zeugen. Vor Beginn der Behand-lung sollte aufgrund der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit infolge der Thera-pie mit Bendamustin PUREN ggf. eine Beratung über eine Spermienkonservierung einge-holt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bendamustin hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be-dienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Bendamustin wurden Ataxie, perip-here Neuropathie und Somnolenz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind da-rauf hinzuweisen, potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen eines Kraftfahrzeugs und das Bedienen von Maschinen zu vermeiden, falls sie entsprechende Nebenwirkungen bemerken.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustinhydrochlorid sind hämatologische Ne-benwirkungen (Leukopenie, Thrombopenie), dermatologische Toxizität (allergische Reak-tionen), konstitutionelle Symptome (Fieber) und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).

Aus der folgenden Tabelle sind die Daten mit Bendamustinhydrochlorid ersichtlich.

NAS = Nicht anderweitig spezifiziert

(*= Kombinationstherapie mit Rituximab)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In vereinzelten Fällen wurde nach versehentlicher extravaskulärer Verabreichung über Nekrose sowie Tumorlysesyndrom und Anaphylaxie berichtet.

Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämien ist bei Patienten, die mit alkylierenden Wirkstoffen (einschließlich Bendamustin) behandelt wer-den, erhöht. Die sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemothe-rapie auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhält-nisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinpro-dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion Bendamustin alle 3 Wochen betrug die maximal tolerierbare Dosis (MTD) 280 mg/m². Es traten kardiale Ereignisse mit CTC-Schweregrad 2 auf, die ischämischen EKG-Veränderungen entsprachen und als do-sislimitierend erachtet wurden.

In einer späteren Studie mit einer 30-minütigen Infusion Bendamustin an den Tagen 1 und 2 alle 3 Wochen betrug die MTD 180 mg/m². Die dosislimitierende Toxizität war eine Thrombozytopenie Grad 4. Die kardiale Toxizität war bei diesem Therapieschema nicht dosislimitierend.

Gegenmaßnahmen

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Behandlung der hämatologischen Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantatio-nen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrat) durchgeführt oder häma-tologische Wachstumsfaktoren gegeben werden.

Bendamustinhydrochlorid und seine Metaboliten sind nur in geringem Maße dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, ATC-Code: L01AA09

Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende antineoplastische Substanz mit einzigarti-ger Aktivität. Die antineoplastische und zytozide Wirkung von Bendamustinhydrochlorid beruht im Wesentlichen auf einer Querverbindung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Dadurch werden die DNS-Matrixfunktionen und die DNS-Synthese- und Reparaturmechanismen gestört. Die antineoplastische Wirkung von Bendamustinhyd-rochlorid konnte in mehreren In-vitro-Studien an verschiedenen humanen Tumorzelllinien (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) sowie in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormo-dellen von Maus, Ratte und Mensch (Melanom, Mammakarzinom, Sarkom, Lymphom, Leukämie und kleinzelliges Lungenkarzinom) nachgewiesen werden.

Bendamustinhydrochlorid zeigte bei humanen Tumorzelllinien ein Aktivitätsprofil, das sich von jenen anderer alkylierender Wirkstoffe unterscheidet. Der Wirkstoff zeigte bei huma-nen Tumorzelllinien mit verschiedenen Resistenzmechanismen keine oder nur eine sehr geringe Kreuzresistenz. Dies ist teilweise durch vergleichsweise länger andauernde DNS-Interaktion zu erklären. Darüber hinaus konnte in klinischen Studien nachgewiesen wer-den, dass keine vollständige Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Wirkstoffen oder Rituximab besteht. Die Zahl der untersuchten Patienten ist allerdings gering.

Chronische lymphatische Leukämie

Die Indikation für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie wird durch eine einzelne, offene Studie unterstützt, bei der Bendamustin mit Chlorambucil verglichen wurde. In dieser multizentrischen, randomisierten Prospektivstudie wurden 319 bislang unbehandelte Patienten mit therapiebedürftiger chronisch-lymphatischer Leukämie Sta-dium B oder C nach Binet aufgenommen. Über 6 Zyklen in beiden Behandlungsarmen wurde die First-Line-Therapie mit Bendamustinhydrochlorid 100 mg/m² an den Tagen 1 und 2 (BEN) mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (CLB) verglichen. Zur Vorbeugung gegen ein Tumorlysesyndrom erhielten die Patienten Allopurinol. Die Patien-ten unter BEN zeigten ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als die Patienten unter CLB (21,5 Monate vs. 8,3 Monate, p < 0,0001 in der letzten Nachun-tersuchung). Das Gesamtüberleben zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede (Median nicht erreicht). Die mediane Remissionsdauer betrug 19 Monate unter BEN und 6 Monate unter CLB (p < 0.0001). Die Sicherheitsbewertung in beiden Therapiearmen zeigte weder hinsichtlich der Art noch hinsichtlich der Häufigkeit unerwartete uner-wünschte Wirkungen. Die Dosis von BEN wurde bei 34 % der Patienten gesenkt. Die Be-handlung mit BEN wurde bei 3,9 % der Patienten aufgrund allergischer Reaktionen abge-setzt.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom

Die Indikation für indolente Non-Hodgkin-Lymphome basiert auf zwei unkontrollierten Phase-II-Studien. In der prospektiven, multizentrischen, offenen Pivotalstudie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombi-nationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, monotherapeutisch mit BEN behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen Chemotherapie oder bi-ologische Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Rituximab-halti-gen Therapiezyklen betrug zwei. Entweder hatten die Patienten innerhalb von 6 Monaten auf die Therapie mit Rituximab nicht angesprochen oder hatten in diesem Zeitraum keinen Therapiefortschritt gezeigt. Die BEN-Dosis betrug 120 mg/m² i. v. an den Tagen 1 und 2 über die geplante Mindestdauer von 6 Zyklen. Die Behandlungsdauer richtete sich nach der Response (mindestens 6 Zyklen). Bei Beurteilung durch einen unabhängigen Bewer-tungsausschuss betrug die Gesamtansprechrate 75 %, 17 % (CR und CRu) mit vollständi-gem und 58 % mit partiellem Ansprechen. Die mediane Remissionsdauer lag bei 40 Wo-chen. In dieser Dosis und mit diesem Therapieschema wurde BEN generell gut vertragen.

Die Indikation wird außerdem durch eine weitere multizentrische, offene Prospektivstudie mit 77 Patienten gestützt. Die Patientenpopulation war heterogener und umfasste indolen-tes oder transformiertes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das auf eine Mono- oder Kombi-nationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatte. Entweder hatten die Patienten nicht auf die Behandlung angesprochen bzw. zeigten innerhalb von 6 Monaten keinen Therapiefortschritt, oder sie hatten eine unerwünschte Reaktion auf die vorausgegangene Therapie mit Rituximab gezeigt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen mit Chemotherapie oder biologischer Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorange-gangenen Rituximab-haltigen Therapiezyklen betrug zwei. Die Gesamtansprechrate be-trug 76 % bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95 % KI 22,1 - 43,1]).

Multiples Myelom

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 131 Pati-enten mit fortgeschrittenem multiplem Myelom (Stadium II mit Progression oder Stadium III nach Durie-Salmon) eingeschlossen. Die Primärtherapie mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Prednison (BP) wurde mit der Behandlung mit Melphalan und Predni-son (MP) verglichen. Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekann-ten Sicherheitsprofil des jeweiligen Arzneimittels, wobei die Dosis im BP-Arm signifikant häufiger gesenkt werden konnte. Die Dosierung betrug entweder Bendamustinhydrochlo-rid 150 mg/m² i. v. an den Tagen 1 und 2 oder Melphalan 15 mg/m² i. v. an Tag 1, jeweils in Kombination mit Prednison. Die Behandlungsdauer richtete sich nach der Response und betrug im Durchschnitt 6,8 Zyklen im BP-Arm und 8,7 Zyklen im MP-Arm.

Die Patienten unter BP haben ein signifikant längeres, medianes progressionsfreies Über-leben als Patienten unter MP (15 Monate [95 % KI 12 - 21] vs. 12 Monate [95 % KI 10 - 14]) (p = 0,0566). Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen beträgt 14 Monate unter BP und 9 Monate unter MP-Behandlung. Die Remissionsdauer betrug unter BP 18 Mo-nate und unter MP 12 Monate. Der Unterschied im Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant (35 Monate unter BP vs. 33 Monate unter MP). Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der jeweiligen Arzneimittel, wobei die Dosis im BP-Arm signifikant häufiger gesenkt werden konnte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die terminale Eliminationshalbwertzeit t_1/2ß nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 120 mg/m² Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 28,2 Minuten.

Nach 30-minütiger i. v. Infusion betrug das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l. Unter Steady-State-Bedingungen nach einer Bolusinjektion i. v. betrug das Verteilungsvolumen 15,8 - 20,5 l.

Die Substanz wird zu über 95 % an Plasmaproteine gebunden (vorzugsweise Albumin).

Biotransformation

Die Clearance von Bendamustin erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxybendamustin. An der hepatischen Metabolisierung zu N-Desmethyl-Benda-mustin und Gamma-Hydroxy-Bendamustin ist das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym beteiligt. Bendamustin wird weiterhin wesentlich durch Konjugation an Glutathion metabo-lisiert.

In vitro hemmt Bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4 nicht.

Elimination

Die mittlere Gesamt-Clearance nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 120 mg/m² Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 639,4 ml/min. Etwa 20 % der verabreichten Do-sis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden gefunden. Für die über den Urin ausge-schiedenen Mengen ergab sich folgende Reihenfolge: Monohydroxy-Bendamustin > Bendamustin > Dihydroxy-Bendamustin > oxidierter Metabolit > N-Desmethyl-Bendamus-tin. Über die Galle werden hauptsächlich polare Metaboliten ausgeschieden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit 30 - 70 % Tumorbefall der Leber und leicht eingeschränkter Leberfunk-tion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) war die Pharmakokinetik nicht verändert. In Bezug auf C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance war kein signifikanter Unter-schied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion zu beobachten. AUC und Ge-samtkörper-Clearance von Bendamustin sind umgekehrt proportional zum Serumbilirubin.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min, einschließlich dialysepflichti-ger Patienten, zeigte sich in Bezug auf C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance kein signifikanter Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nieren-funktion.

Ältere Patienten

In die pharmakokinetischen Studien waren Personen bis zu einem Alter von 84 Jahren eingeschlossen. Hohes Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Folgende Nebenwirkungen wurden zwar in klinischen Studien nicht beschrieben, aber bei Tieren unter ähnlicher Dosierung wie der klinischen Dosierung beobachtet und sind mög-licherweise für die klinische Anwendung relevant:

Histologische Untersuchungen bei Hunden zeigten makroskopisch sichtbare Mukosahy-perämien und Blutungen im Gastrointestinaltrakt. Mikroskopische Untersuchungen erga-ben umfangreiche Veränderungen des lymphatischen Gewebes, die eine Immunsuppres-sion vermuten lassen, tubuläre Veränderungen an Nieren und Testes sowie atrophisch-nekrotische Veränderungen des Prostataepithels.

Tierexperimentellen Studien zeigten Bendamustin embryotoxisch und teratogen ist.

Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und ist sowohl in vivo als auch in vitro mutagen. In Langzeitstudien mit weiblichen Mäusen war Bendamustin kanzerogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Das Pulver ist unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche zu rekonstituieren.

Das rekonstituierte Konzentrat ist unmittelbar mit 0,9 % Natriumchloridlösung zu verdün-nen.

Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für 3,5 Stunden bei 25 °C und bis zu 48 Stunden bei 2 - 8 °C in Polyethylenbeuteln gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Lagerungszeit und -bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten oder verdünnten Arzneimittels siehe Ab-schnitt 6.3.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml Typ I röhrenförmige Durchstechflaschen aus Braunglas mit einem 20 mm Hals, ver-schlossen mit einem 20 mm grauen Bromobutyl-Gummistopfen, versiegelt mit einer Alu-miniumdichtung mit Polypropylenscheibe.

50 ml Typ I geformte Durchstechflaschen aus Braunglas mit einem 20 mm Hals, ver-schlossen mit einem 20 mm grauen Bromobutyl-Gummistopfen, versiegelt mit einer Alu-miniumdichtung mit Polypropylenscheibe.

25 mg Bendamustinhydrochlorid ist in Packungen zu 1, 5, 10 und 20 Durchstechflaschen erhältlich.

100 mg Bendamustinhydrochlorid ist in Packungen zu 1, 5 und 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Die Durchstechflaschen können in Plastikschutzhüllen verpackt sein.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hin-weise zur Handhabung

Bei der Handhabung von Bendamustin PUREN sind eine Inhalation sowie ein Haut- bzw. Schleimhautkontakt zu vermeiden (Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung!). Kon-taminierte Körperstellen sollten gründlich mit Wasser und Seife abgespült und gereinigt werden, am Auge ist mit physiologischer Natriumchloridlösung zu spülen. Sofern möglich, empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswerkbänken (Laminar-Air-Flow) mit flüssigkeitsundurchlässiger, absorbierender Einmalfolie. Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist mit Wasser für In-jektionszwecke zu rekonstituieren, mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zu verdünnen und sodann mittels intravenöser Infusion zu verabreichen. Hierbei ist eine aseptische Methode zu verwenden.

1. 1. Rekonstitution

Jede Durchstechflasche Bendamustin PUREN mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid ist un-ter Schütteln in 10 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren.

Jede Durchstechflasche Bendamustin PUREN mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid ist unter Schütteln in 40 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren.

Das rekonstituierte Konzentrat enthält 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid pro ml und ergibt eine klare, farblose Lösung.

1. 2. Verdünnung

Sobald eine klare Lösung vorliegt (in der Regel nach 5 - 10 Minuten), wird die empfohlene Gesamtdosis Bendamustin PUREN sofort mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung verdünnt, so dass man ein Endvolumen von etwa 500 ml erhält.

Bendamustin PUREN darf außer mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung mit keiner anderen In-jektionslösung verdünnt werden.

1. 3. Verabreichung

Die Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 - 60 Minuten verabreicht.

Die Durchstechflaschen sind ausschließlich zum Einmalgebrauch vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anfor-derungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmazeutischer Unternehmer

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2,

Valletta Waterfront,

Floriana FRN 1914

Malta

Mitvertreiber

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8. ZULASSUNGSNUMMER

7002155.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Juli 2024

10. STAND DER INFORMATION

12.2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig