Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Phelinun
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Melphalan (als Melphalanhydrochlorid).
Nach der Rekonstitution mit 10 ml Lösungsmittel beträgt die Endkonzentration der Lösung 5 mg/ml.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Wenn der Inhalt rekonstituiert ist, enthält eine Durchstechflasche 0,68 mmol (15,63 mg) Natrium, 400 mg Ethanol und 6,2 g Propylenglycol.
PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg Melphalan (als Melphalanhydrochlorid).
Nach der Rekonstitution mit 40 ml Lösungsmittel beträgt die Endkonzentration der Lösung 5 mg/ml.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Wenn der Inhalt rekonstituiert ist, enthält eine Durchstechflasche 2,72 mmol (62,52 mg) Natrium, 1,6 g Ethanol und 24,9 g Propylenglycol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Pulver: weißes bis blassgelbes gefriergetrocknetes Pulver oder weißer bis blassgelber gefriergetrockneter Kuchen.
Lösungsmittel: klare, farblose, flüssige Lösung.
Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 6,0 und 7,0 und die Osmolalität beträgt 75 mOsmol/kg.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Hochdosiertes PHELINUN, das als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln und/oder einer Ganzkörperbestrahlung angewendet wird, wird angewendet bei Behandlung von:
– multiplen Myelomen,
– malignen Lymphomen (Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom),
– akuter lymphatischer Leukämie und akuter myeloischer Leukämie,
–
– Neuroblastomen im Kindesalter,
– Eierstockkrebs,
– Mamma-Adenokarzinomen.
PHELINUN in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln wird angewendet bei Erwachsenen mit malignen hämatologischen Erkrankungen als Behandlung zur Konditionierung mit reduzierter Intensität (Reduced Intensity Conditioning, RIC) vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allogenen HSZT).
PHELINUN in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln wird angewendet bei Kindern und Jugendlichen als Konditionierungsregime vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei hämatologischen Erkrankungen, und zwar:
– als myeloablative Konditionierungstherapie (Myeloablative Conditioning, MAC) bei malignen hämatologischen Erkrankungen,
– als RIC-Behandlung bei nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Anwendung von PHELINUN muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika und in der Konditionierungsbehandlung vor der hämatopoetischen Stammzelltransplantation hat.
Thromboembolische Komplikationen
Eine Thromboseprophylaxe muss mindestens in den ersten 5 Monaten der Behandlung erfolgen, insbesondere bei Patienten, deren Thromboserisiko erhöht ist. Die Entscheidung zur Ergreifung antithrombotischer prophylaktischer Maßnahmen muss nach einer sorgfältigen Abwägung der zugrunde liegenden Risiken für den jeweiligen Patienten getroffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Sollten beim Patienten thromboembolische Komplikationen auftreten, muss die Behandlung unterbrochen und die standardmäßige Antikoagulantientherapie eingeleitet werden. Sobald der Patient durch die Antikoagulantientherapie stabilisiert wurde und die Komplikationen des thromboembolischen Zwischenfalls unter Kontrolle sind, kann Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder mit Thalidomid und Prednison oder mit Dexamethason nach Abwägung der Risiken und des Nutzens wieder mit der ursprünglichen Dosierung fortgesetzt werden. Der Patient muss die Antikoagulantientherapie während der Behandlung mit Melphalan fortsetzen.
Dosierung
Erwachsene
Multiples Myelom, malignes Lymphom (Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom), akute lymphatische Leukämie und akute myeloische Leukämie (ALL und AML), Eierstockkrebs und MammaAdenokarzinome bei hoher Dosierung
Das Dosierungsschema lautet wie folgt: eine Dosis zwischen 100 mg/m2 und 200 mg/m2 Körperoberfläche (ca. 2,5 mg/kg Körpergewicht bis 5,0 mg/kg Körpergewicht). Die Dosis kann zu gleichen Teilen auf 2 oder 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden. Nach Dosen über 140 mg/m2 Körperoberfläche ist eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich.
Maligne hämatologische Erkrankungen vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation
Die empfohlene Dosis beträgt 140 mg/m2 als einzelne tägliche Infusion oder 70 mg/m2 einmal täglich über zwei aufeinanderfolgende Tage.
Kinder und Jugendliche
Akute lymphatische Leukämie und akute myeloische Leukämie bei hoher Dosierung
Das Dosierungsschema lautet wie folgt: eine Dosis zwischen 100 mg/m2 und 200 mg/m2 Körperoberfläche (ca. 2,5 mg/kg Körpergewicht bis 5,0 mg/kg Körpergewicht). Die Dosis kann zu gleichen Teilen auf 2 oder 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden. Nach Dosen über 140 mg/m2 Körperoberfläche ist eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich.
Neuroblastom im Kindesalter
Die empfohlene Dosis zur Konsolidierung eines mit einer konventionellen Behandlung erreichten Ansprechens ist eine Einzeldosis zwischen 100 mg/m2 Körperoberfläche und 240 mg/m2 Körperoberfläche (manchmal zu gleichen Teilen auf 3 aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt), zusammen mit einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Die Infusion wird entweder allein oder in Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet.
Hämatologische Erkrankungen vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation
Die empfohlene Dosis lautet wie folgt:
– maligne hämatologische Erkrankungen: 140 mg/m2 als einzelne tägliche Infusion;
– nicht-maligne hämatologische Erkrankungen: 140 mg/m2 als einzelne tägliche Infusion oder
70 mg/m2 einmal täglich über zwei aufeinanderfolgende Tage.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es gibt keine Dosisempfehlung für die Anwendung von PHELINUN bei älteren Patienten.
Bei älteren Patienten werden jedoch häufig konventionelle Dosisgaben von Melphalan angewendet.
Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Anwendung von hochdosiertem Melphalan bei älteren Patienten vor. Daher ist sich vor der Anwendung hoher Melphalan-Dosen bei älteren Patienten zu vergewissern, dass ein ausreichender Leistungsstatus und eine adäquate Organfunktion vorliegen.
Nierenfunktionsstörung
Die Dosierung ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Clearance von Melphalan kann bei eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein, wenngleich dies variabel ist.
Hochdosiertes Melphalan mit hämatopoetischem Stammzell-Rescue wurde selbst bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erfolgreich angewendet.
Bei hohen intravenösen Melphalan-Dosen (100 mg/m2 Körperoberfläche bis 240 mg/m2 Körperoberfläche) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung vom Grad der Nierenfunktionsstörung, von der Frage, ob eine Reinfusion hämatopoetischer Stammzellen stattfindet, sowie von den therapeutischen Anforderungen abhängig. Melphalan sollte in Dosen über 140 mg/m2 nicht ohne hämatopoetischen Stammzellen-Rescue gegeben werden.
Art der Anwendung
PHELINUN ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen.
Bei peripherer intravenöser Anwendung von PHELINUN besteht das Risiko einer Extravasation. Im Falle einer Extravasation ist die Anwendung sofort zu unterbrechen und ein zentraler Venenkatheter zu verwenden.
Wenn mit oder ohne Transplantation hochdosiertes PHELINUN angewendet wird, wird eine Anwendung als Verdünnung über einen zentralen Venenkatheter empfohlen, um eine Extravasation zu vermeiden.
Es wird empfohlen, PHELINUN als Konzentrat (5 mg/ml) langsam in die Öffnung einer schnell laufenden Infusionslösung zu injizieren.
Wenn die langsame Injektion des Konzentrats (5 mg/ml) in eine schnell laufende Infusionslösung nicht angemessen ist, kann PHELINUN weiter verdünnt mit 0,9%iger (9 mg/ml) NatriumchloridInjektionslösung in einer „langsam laufenden“ Lösung in einem Infusionsbeutel verabreicht werden. Die Gesamtdauer von der Zubereitung der Lösung bis zum Ende der Infusion sollte maximal 1 Stunde und 30 Minuten betragen. Wenn PHELINUN in einer Infusionslösung weiter verdünnt wird, hat es eine geringere Stabilität, und mit steigender Temperatur nimmt die Rate des Verfalls rapide zu.
Es wird empfohlen, die Infusion bei einer Temperatur unter 25 °C laufen zu lassen.
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
Die Zubereitung injizierbarer zytotoxischer Lösungen muss durch qualifiziertes medizinisches Fachpersonal mit Kenntnissen über die Handhabung von alkylierenden Mitteln erfolgen, sowie unter Bedingungen, bei denen der Schutz der Umgebung und die Sicherheit des medizinischen Fachpersonals gewährleistet sind.
Die Zubereitung von PHELINUN sollte in einem speziell zu diesem Zweck vorgesehenen Bereich zubereitet werden. Medizinisches Fachpersonal benötigt geeignete Ausrüstung, einschließlich langärmliger Kleidung, Gesichtsschutz, Schutzhauben, Schutzbrille, steriler Einweghandschuhe, Arbeitsflächen-Schutzschilder, Behälter und Beutel zum Sammeln von Abfällen. Beschädigte Behälter sind als kontaminierter Abfall zu betrachten und mit denselben Vorsichtsmaßnahmen zu handhaben. Bei der Handhabung von Exkreten und Erbrochenem ist Vorsicht geboten. Schwangeres Personal ist zu warnen und muss die Handhabung von PHELINUN vermeiden.
Wenn PHELINUN versehentlich mit der Haut in Berührung kommt, muss die betroffene Stelle unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gewaschen werden.
Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen oder Schleimhäuten sind die betroffenen Stellen mit reichlich Wasser zu spülen.
Eine Inhalation des Arzneimittels ist zu vermeiden.
Überreste des Arzneimittels sowie alle Materialien, die für die Rekonstitution und Anwendung verwendet wurden, müssen gemäß den für Zytotoxika geltenden Standardverfahren und unter Beachtung der vor Ort geltenden Vorschriften bezüglich der Entsorgung gefährlicher Abfälle entsorgt werden.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Schwangerschaft (nur im Hinblick auf die Behandlung vor einer HSZT) und Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Melphalan kann örtliche Gewebeschädigungen verursachen. Im Falle einer Extravasation sollte das Arzneimittel nicht mittels direkter Injektion in eine periphere Vene appliziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Angesichts einer erhöhten Knochenmarktoxizität ist PHELINUN ist bei Patienten, die sich vor Kurzem einer Strahlen- oder Chemotherapie unterzogen haben, mit Vorsicht anzuwenden.
Die venöse okklusive Leberkrankheit ist eine schwerwiegende Komplikation, die während der Behandlung mit Melphalan auftreten kann.
Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, die mindestens drei Chemotherapiezyklen entspricht, oder Patienten, die zuvor einer Transplantation von Progenitorzellen unterzogen wurden, weisen unter Umständen ein höheres Risiko auf (siehe Abschnitt 4.8.).
Überwachung
Da Melphalan ein starkes myelosuppressives Mittel ist, ist es entscheidend, dass das Blutbild sorgfältig überwacht wird, um die Möglichkeit einer übermäßigen Myelosuppression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie oder eines irreversiblen Knochenmarkversagens zu vermeiden.
Nach dem Absetzen der Behandlung kann sich eine Zytopenie weiter verschlimmern. Daher sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines abnormal starken Abfalls der Leukozytenzahl oder einer schweren Thrombozytopenie vorübergehend unterbrochen werden.
Es wird empfohlen, eine ausreichende Hydratation und forcierte Diurese des Patienten sicherzustellen sowie prophylaktisch Antiinfektiva (gegen Bakterien, Pilze und Viren) zu geben. Die Gabe von Blutprodukten sollte bei Bedarf in Erwägung gezogen werden.
Es wird empfohlen, den allgemeinen Zustand sowie den Zustand der Nieren von Patienten zu überwachen, die hohe Dosen PHELINUN erhalten.
Die Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis wird zur dosislimitierenden Toxizität bei Patienten, die hohe intravenöse Dosen PHELINUN in Kombination mit einer autologen Knochenmarktransplantation erhalten. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid scheint die Schwere der durch hochdosiertes PHELINUN induzierten gastrointestinalen Schäden zu reduzieren; für detaillierte Informationen sollte hier die Literatur zurate gezogen werden.
Mutagenität
Melphalan wirkt bei Tieren mutagen, und bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.
Karzinogenität
Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome.
Berichten zufolge ist Melphalan leukämogen (akute Leukämie und myelodysplastische Syndrome). Nach einer Behandlung mit Melphalan für Erkrankungen wie Amyloidose, malignes Melanom, multiples Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutininkrankheit und Eierstockkrebs wurde über das Auftreten von akuter Leukämie berichtet.
Wenn die Anwendung von Melphalan in Erwägung gezogen wird, muss das leukämogene Risiko gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, insbesondere bei Anwendung in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison, da festgestellt wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung muss der Arzt die Patienten mit den üblichen Kontrollen untersuchen, um eine Krebserkrankung frühzeitig zu erkennen und bei Bedarf eine Behandlung einzuleiten.
Solide Tumoren
Die Anwendung alkylierender Mittel wurde mit der Entstehung eines zweiten Primärtumors (Second Primary Malignancy, SPM) in Verbindung gebracht. Insbesondere bei Anwendung von Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison sowie in geringerem Ausmaß in Kombination mit Thalidomid und Prednison wurde es mit einer höheren Wahrscheinlichkeit solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom in Verbindung gebracht.
Thromboembolische Komplikationen
Die Anwendung von Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid oder Dexamethason wurde mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Komplikationen assoziiert.
Insbesondere bei Patienten mit erhöhten Risikofaktoren für Thrombose müssen prophylaktische antithrombotische Maßnahmen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).
Nierenfunktionsstörung
Da bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine erhebliche Knochenmarkdepression vorliegen kann, sind diese Patienten engmaschig zu überwachen.
Die Clearance von Melphalan kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die auch eine urämische Knochenmarkdepression haben können, verringert sein. Daher kann eine Dosisreduzierung notwendig sein, und diese Patienten sind engmaschig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Melphalan gefolgt von einer allogenen HSZT bei Kindern unter einem Alter von 2 Jahren mit AML ist nicht erwiesen, da für diese Alterskategorie Daten zur Sicherheit und zum Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) nicht getrennt berichtet werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Melphalan als Teil eines Konditionierungsregimes vor einer allogenen HSZT bei Kindern unter einem Alter von 2 Jahren mit ALL ist nicht erwiesen.
Aufgrund einer erhöhten transplantationsbedingten Mortalität sollte Melphalan nicht bei Jugendlichen über einem Alter von 12 Jahren mit AML als Konditionierungsregime gefolgt von einer allogenen HSZT angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Ethanol
PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dieses Arzneimittel enthält 0,4 g Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche mit Lösungsmittel entsprechend 42 mg/ml (0,42 % w/v). Die Menge in 10 ml dieses Arzneimittels entspricht 10 ml Bier oder 4 ml Wein.
PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dieses Arzneimittel enthält 1,6 g Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche mit Lösungsmittel entsprechend 42 mg/ml (0,42 % w/v). Die Menge in 40 ml dieses Arzneimittels entspricht 40 ml Bier oder 17 ml Wein.
Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.
Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.
Erwachsene
Eine Dosis von 200 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 40 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr. 6,67 mg/100 ml führen kann.
Es ist unwahrscheinlich, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel Auswirkungen auf i Erwachsene hat.
Kinder und Jugendliche
Eine Dosis von 240 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Kind von 8 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 kg würde einer Exposition von 76,8 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 12,8 mg/100 ml führen kann.
Eine Dosis von 240 mg/m2 dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Jugendlichen von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 40 kg würde einer Exposition von 110 mg/kg Ethanol entsprechen, was zu einen Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 18,3 mg/100 ml führen kann.
Der Alkohol in diesem Arzneimittel hat wahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder und Jugendliche. Dazu gehören Schläfrigkeit und Verhaltensänderungen. Es kann auch zu Beeinträchtigungen der Konzentrationsfähigkeit und der Fähigkeit zur Teilnahme an körperlichen Aktivitäten kommen.
Zu berücksichtigen bei Kindern und Jugendlichen sowie Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie.
Propylenglycol
PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dieses Arzneimittel enthält 6,2 g Propylenglycol pro 10 ml Lösungsmittel, entsprechend 0,62 g/ml.
PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dieses Arzneimittel enthält 24,9 g Propylenglycol pro 40 ml Lösungsmittel, entsprechend 0,62 g/ml.
Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.
Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren oder stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z. B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.
Im Zusammenhang mit hohen Dosen oder längerer Anwendung von Propylenglycol wurde über verschiedene unerwünschte Ereignisse berichtet, wie: Hyperosmolalität, Lactatacidose; Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen; Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie), Erkrankungen des zentralen Nervensystems (Depression, Koma, Krampfanfälle); Atemdepression, Dyspnoe; Leberfunktionsstörung; hämolytische Reaktion (intravasale Hämolyse) und Hämoglobinurie; Multiorganversagen.
Unerwünschte Wirkungen sind normalerweise nach Absetzen von Propylenglycol reversibel; in schwereren Fällen kann eine Hämodialyse erfoderlich sein.
Eine medizinische Überwachung ist erforderlich.
Natrium
PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dieses Arzneimittel enthält 62,52 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen maximal empfohlenen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Nalidixinsäure
Die intravenöse Anwendung von hochdosiertem PHELINUN zusammen mit Nalidixinsäure bei Kindern hat zuweilen zu hämorrhagischer Enterokolitis mit tödlichem Verlauf geführt.
Busulfan
Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Behandlungsschema mit Busulfan und Melphalan berichtet, dass die Anwendung von Melphalan weniger als 24 Stunden nach der letzten peroralen Gabe von Busulfan die Entwicklung von Toxizitäten beeinflussen kann.
Ciclosporin
Bei Patienten, die einer Knochenmarktransplantation unterzogen wurden und zuvor mit hochdosiertem intravenösen Melphalan konditioniert wurden und anschließend Ciclosporin zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Erkrankung erhielten, wurde eine eingeschränkte Nierenfunktion berichtet.
Abgeschwächte Lebendimpfstoffe
Es wurde ein Risiko allgemeiner Erkrankungen, die einen tödlichen Verlauf nehmen können, beschrieben. Das Risiko ist bei Patienten, die bereits aufgrund Ihrer Grunderkrankung immunsupprimiert sind, erhöht. Bei Verfügbarkeit sollten inaktivierte Impfstoffe angewendet werden (Poliomyelitis).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Wie bei allen zytotoxischen Behandlungen sollten männliche und weibliche Patienten, die Melphalan erhalten, bis sechs Monate nach Behandlungsende wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Melphalan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, aber aufgrund der mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit zwischen Melphalan und bekannten teratogenen Verbindungen ist es möglich, dass Melphalan kongenitale Fehlbildungen bei Nachkommen behandelter Patienten verursacht.
Die Anwendung von Melphalan als Antikrebsbehandlung sollte nach Möglichkeit während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, vermieden werden. In jedem Fall sollte bewertet werden, ob der Nutzen der Behandlung gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus überwiegt.
Bei Schwangeren ist eine HSZT kontraindiziert. Daher ist Melphalan während der Schwangerschaft für diese Indikation kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund seiner mutagenen Eigenschaften ist Melphalan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Suppression der Eierstockfunktion, was bei einer erheblichen Anzahl von Patientinnen zu einer Amenorrhö führt.
Es gibt Hinweise aus tierexperimentellen Studien, dass Melphalan schädliche Wirkungen auf die Spermatogenese haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Sterilität führen könnte. Vor der Behandlung wird eine Samen-Kryokonservierung empfohlen.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Melphalan hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Melphalan, wie z. B. Übelkeit und Erbrechen, diese Fähigkeit beeinträchtigen. Darüber hinaus enthält dieses Arzneimittel Alkohol, der wahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder und Jugendliche hat (siehe Abschnitt 4.4).
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische und gastrointestinale Toxizitäten und Erkrankungen des Immunsystems; diese werden als erwartete Folgen der Myelosuppression angesehen. Infektionen sowie akute und chronische Graft-versus-Host-Host-Erkrankung (GvHD) wurden als die wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität im Kontext einer allogenen HSZT berichtet. Knochenmarkversagen, Stomatitis, Schleimhautentzündung, gastrointestinale Blutung, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Amenorrhö, Erkrankungen der Eierstöcke und vorzeitige Menopause wurden ebenfalls häufig berichtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) wurden anhand von Informationen, die in den Fachinformationen anderer Melphalan-haltiger Arzneimittel enthalten sind, durch die Überprüfung der veröffentlichten Literatur und mithilfe der europäischen EudraVigilance-Datenbank bezüglich der Anwendung von Melphalan im Rahmen von Kombinationsschemata für die allogene HSZT ermittelt. Mit Ausnahme des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse, die nur bei einem Patienten identifiziert wurden, wurden die für mindestens zwei Patienten berichteten UAW in der nachstehenden Tabelle erfasst.
Die Häufigkeiten sind wie folgt beschrieben: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| MedDRA-Systemorganklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Arzneimittelwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Infektion |
| Gelegentlich | Septischer Schock | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Gelegentlich | Sekundärer Primärtumor, sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Myelosuppression, die zu Neutropenie führt, Thrombozytopenie und Anämie |
| Gelegentlich | Thrombotische Mikroangiopathie | |
| Selten | Hämolytische Anämie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Sehr häufig | Akute Graft-versus-Host-Erkrankung |
| Selten | Überempfindlichkeit (Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock) | |
| Nicht bekannt | Hämophagozytische Lymphohistiozytose | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Gelegentlich | Intrakranielle Blutung |
| Herzerkrankungen | Selten | Herzstillstand |
| Nicht bekannt | Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Perikarderguss | |
| Gefäßerkrankungen | Nicht bekannt | Hämorrhagie, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich | Interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, idiopathisches Pneumonie-Syndrom, Lungenblutung, respiratorische Insuffizienz, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonitis |
| Nicht bekannt | Pulmonale Hypertonie |
| MedDRA-Systemorganklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Arzneimittelwirkungen |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Gastrointe stinalblutung |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Hepatotoxizität, Leberkrankheit mit Venenokklusion |
| Selten | Leberfunktionstest anomal, Ikterus | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig | Alopezie nach hoher Dosis |
| Häufig | Alopezie nach konventioneller Dosis | |
| Gelegentlich | Ausschlag makulo-papulös | |
| Selten | Pruritus | |
| Nicht bekannt | Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich | Akute Nierenschädigung, Nierenversagen |
| Nicht bekannt | Zystitis hämorrhagisch, nephrotisches Syndrom | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der | Häufig | Amenorrhö, Nachlassen der ovariellen Funktion, Erkrankung der Ovarien, vorzeitige Menopause, |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Schleimhautentzündung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Pyrexie |
| Gelegentlich | Wärmegefühl, Parästhesie | |
| Untersuchungen | Nicht bekannt | Kreatinin im Blut erhöht |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen und GvHD, waren, wenngleich sie nicht direkt mit Melphalan zusammenhingen, die wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität, insbesondere im Zusammenhang mit einer allogenen Transplantation.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Alle Patienten in der Zielpopulation haben aufgrund ihres immundefizienten Status ein Infektionsrisiko. Durch Melphalan induzierte Myelosuppression und immunsupprimierende Wirkungen können die Entstehung von Infektionen, die in den schwersten Manifestationen tödlich verlaufen können, begünstigen. Prophylaktische Maßnahmen wie die Gabe von Antiinfektiva können nützlich sein.
Graft-versus-Host-Erkrankung
Die GvHD ist eine sehr häufige Komplikation bei der allogenen HSZT. Bis zu 60 % der Patienten entwickeln eine akute und/oder chronische GvHD. Die Schwere der GvHD kann zwischen leicht und, in den schwersten Manifestationen der Erkrankung, tödlich variieren.
Das Auftreten einer GvHD kann durch die prophylaktische Anwendung einer immunsupprimierenden Therapie nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation verhindert werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Auf Grundlage der identifizierten Sicherheitsberichte in der Literatur scheinen Kinder und Jugendliche anfälliger als Erwachsene für das Auftreten respiratorischer Komplikationen zu sein. Insbesondere wurde berichtet, dass tödliche respiratorische Komplikationen bei Säuglingen unter einem Alter von 2 Jahren häufiger auftreten als bei Kindern und Jugendlichen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Auf Grundlage der identifizierten Sicherheitsberichte in der Literatur scheinen Kinder und Jugendliche anfälliger für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen zu sein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome und Anzeichen
Gastrointestinale Effekte wie Übelkeit und Erbrechen sind die wahrscheinlichsten Anzeichen einer akuten intravenösen Überdosierung. Außerdem kann eine Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut auftreten. Diarrhö, die manchmal hämorrhagisch ist, wurde nach einer intravenösen Überdosierung berichtet. Die grundsätzliche toxische Wirkung ist eine Knochenmarkdepression, die zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie führt.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild ist nach einer Überdosierung mindestens vier Wochen lang engmaschig zu überwachen, bis Anzeichen für eine Erholung vorliegen.
Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen: bei Bedarf Bluttransfusion, Antibiotikatherapie und hämatopoetische Wachstumsfaktoren.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03.
Wirkmechanismus
Melphalan ist ein bifunktionelles alkylierendes Mittel, das die Trennung und Replikation von DNA verhindert. Die Bildung von Carboniumzwischenstufen aus beiden Bis-2-Chlorethylgruppen ermöglicht die Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem Stickstoff in Position 7 des in der DNA enthaltenen Guanins. Durch die so entstandene Quervernetzung der beiden DNA-Stränge wird die Zellreplikation verhindert.
Klinische Sicherheit und Wirksamkeit
Die Dokumentation zur Sicherheit und Wirksamkeit von PHELINUN in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln stammt aus einer Überprüfung der Literatur. Insgesamt gehen aus den Studien Wirksamkeitsergebnisse für 3.096 Patienten hervor; hiervon stammen 607 aus Studien, die nur Ergebnisse zu Kindern und Jugendlichen (unter einem Alter von 18 Jahren) berichteten. Die Endpunkte in diesen Studien waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), das krankheitsfreie Überleben (Disease–Free Survival, DFS) das ereignisfreie Überleben (Event-Free Survival, EFS) und die nicht Rezidiv-assoziierte Mortalität (Non-Relapse Mortality, NRM). Die Ergebnisse veröffentlichter klinischer Studien, die die Wirksamkeit von Melphalan stützen, sind nachstehend zusammengefasst, aufgeteilt zwischen der erwachsenen und der pädiatrischen Population.
Erwachsene
Baron et al., 2015
In dieser retrospektiven Studie, die von der Acute Leukemia Working Party der European Group for Blood and Marrow Transplantation durchgeführt wurde, wurden die Ergebnisse für eine Kohorte von 394 AML-Patienten verglichen, die nach Anwendung der Kombination Fludarabin/Busulfan (n = 218) oder Fludarabin-/Melphalan (n = 176) eine HSZT mit von einem Geschwister stammenden Zellen erhielten. Die Busulfan-Dosis lag im Bereich von 7,1 mg/kg bis 8,9 mg/kg [peroral] bzw. 6,0 mg/kg bis 6,9 mg/kg [intravenös]; die Melphalan-Dosis lag im Bereich von 130 mg/m2 bis 150 mg/m2. Beide Dosierungen werden als RIC angesehen.
Nach 2 Jahren war das Rezidivrisiko für die Kombination Fludarabin/Melphalan (FM) im Vergleich zu Fludarabin/Busulfan (FB) bei AML-Patienten statistisch signifikant reduziert (FM 20 %, FB 30 %; p = 0,007); dies wurde in einer multivariaten Analyse bestätigt (HR 0,5, 95-%-KI 0,3–0,8, p = 0,01).
Kawamura et al., 2017
Diese in Japan durchgeführte retrospektive Studie verglich die Transplantationsergebnisse von Patienten ab einem Alter von 50 Jahren mit AML, ALL oder MDS nach Anwendung von Fludarabin mit Melphalan (140 mg/m2 i.v.) (FM, n = 423), Fludarabin mit mittleren Busulfan-Dosen (6,4 mg/kg i.v.) (FB2, n = 463) und Fludarabin mit mittleren Busulfan-Dosen (12,8 mg/kg i.v.) (FB4, n = 721). FM und FB2 werden als RIC-Regimes und FB4 als MAC-Regime angesehen. Nach 3 Jahren war das Rezidivrisiko für die Kombination Fludarabin/Melphalan im Vergleich zu Fludarabin mit mittlerer Busulfan-Dosis (FB2) bei AML-/ALL-/MDS-Patienten statistisch signifikant reduziert (FM 27,4 %, FB2 37,2 %; p = 0,0027); dies wurde in einer multivariaten Analyse bestätigt (HR 0,56, 95-%-KI 0,420,74, p < 0,001).
Eom et al., 2013
Diese in Südkorea durchgeführte Fall-Kontroll-Studie an Hochrisiko-ALL-Patienten in der ersten oder zweiten kompletten Remission verglich die Ergebnisse nach RIC (Melphalan 140 mg/m2 und Fludarabin (150 mg/m2; n = 60) oder MAC (Ganzkörperbestrahlung 13,2 Gy + Cyclophosphamid 120 mg/kg; n = 120)) für eine allogene HSZT: Die OS-Rate nach 5 Jahren betrug für die Kombination Fludarabin/Melphalan 54,5 %. Nach 5 Jahren gab es für die Kombination Fludarabin/Melphalan im Vergleich zu Ganzkörperbestrahlung/Cyclophosphamid bei den Hochrisiko-ALL-Patienten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der OS-Rate, obwohl die RIC-Patienten älter waren oder mehr Begleiterkrankungen hatten und daher für eine myeloablative Konditionierung nicht infrage kamen.
Kinder und Jugendliche
Maligne hämatologische Erkrankungen
In drei retrospektiven Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von PHELINUN in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln vor der allogenen HPZT bei Kindern und Jugendlichen mit malignen hämatologischen Erkrankungen, einschließlich AML und MDS, nachgewiesen.
Lucchini et al. 2017
Diese retrospektive Studie, die von der Acute Leukemia Working Party der European Group for Blood and Marrow Transplantation durchgeführt wurde, verglich die Ergebnisse für Kinder im Alter von > 2 bis < 18 Jahren, die sich einer ersten allogenen HSZT mit Zellen von einem übereinstimmenden Geschwister oder unverwandten Spender für AML in der ersten kompletten Remission unterzogen, und zwar entweder nach Anwendung der Kombination Busulfan/Cyclophosphamid /Melphalan (140 mg/2) (n = 133), Busulfan/Cyclophosphamid (n = 389) oder Ganzkörperbestrahlung/Cyclophosphamid (n = 109). Alle Behandlungen werden als MAC angesehen.
Nach 5 Jahren war die Rezidivrate für die Kombination Busulfan/Cyclophosphamid /Melphalan (BuCyMel) im Vergleich zu Ganzkörperbestrahlung/Cyclophosphamid (TBICy) und Busulfan/Cyclophosphamid (BuCy) statistisch signifikant reduziert: (BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %, BuCy 31,5 %; p < 0,01), bestätigt in einer multivariaten Analyse (OR 0,44, 95-%-KI 0,25–0,80; p < 0,01).
Die OS-Rate und die NRM-Rate nach 5 Jahren betrugen für das BuCyMel-Regime 76,6 % bzw. 10,8 %, wobei es zwischen den Gruppen in einer multivariaten Analyse nach 5 Jahren keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der OS-Rate und der NRM-Rate gab.
Locatelli et al., 2015
Diese retrospektive Studie, die von der AIEOP-Gruppe durchgeführt wurde, analysierte die Ergebnisse von 143 Kindern, einschließlich 39 Patienten im Alter von 0–1 Jahren und 17 im Alter von 1–2 Jahren, die eine allogene HSZT erhielten, um die Remission nach Erreichen einer ersten kompletten Remission bei AML zu konsolidieren. Das Konditionierungsregime war Busulfan, Cyclophosphamid und Melphalan (140 mg/m2).
In einer Subgruppenanalyse verschiedener Alterskategorien (< 1 Jahr, 1–2 Jahre, 2–10 Jahre, > 10 Jahre) gab es nach 8 Jahren hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens keinen statistisch signifikanten Unterschied. Es wurde keine Analyse des Zusammenhangs zwischen dem Alter und den Endpunkten OS und transplantationsbedingte Mortalität berichtet.
Strahm et al., 2011
Diese retrospektive Studie, die von der European Working Group of MDS in Childhood durchgeführt wurde, analysierte 97 Kinder mit MDS, die nach Induktion mittels BuCyMel (Einzeldosis Melphalan 140 mg/m2) mit einer allogenen HSZT behandelt wurden. Nach 5 Jahren betrugen die OS-rate 63 %, die EFS-Rate 59 % und die Rezidivrate 21 %.
In die Studie von Lucchini et al., 2017, wurden keine Kinder unter einem Alter von zwei Jahren aufgenommen, und die Studie von Locatelli et al., 2015, berichtete für diese Alterskategorie OS, Sicherheitsdaten und transplantationsbedingte Mortalität nicht separat. In der Studie von Sauer et al., 2019, in der das BuCyMel-Regime bei Kindern mit AML untersucht wurde, korrelierte die transplantationsbedingte Mortalität darüber hinaus mit einer Rate von 9 % bei Kindern unter einem Alter von 12 Jahren und 31 % bei älteren Kindern und Jugendlichen mit dem Alter. Daher ist die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter einem Alter von 2 Jahren mit AML nicht erwiesen, und Melphalan sollte bei Kindern im Alter von > 12 Jahren mit AML nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht-maligne hämatologische Erkrankungen
In zehn Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von PHELINUN in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln vor einer allogenen HSZT bei insgesamt 504 Patienten der pädiatrischen Population (Altersspanne: 2 Monate bis 18 Jahre) mit nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen wie Thalassämie, Sichelzellanämie, hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) , X-chromosomalem lymphoproliferativem Syndrom, kombiniertem Immundefekt und allgemeinem variablem Immundefekt, schwerem kombiniertem Immundefekt (Severe Combined Immune Deficiency, SCID), Störungen mit Knochenmarkversagen vom Nicht-Fanconi-Anämie-Typ und Stoffwechselerkrankungen untersucht.
In den meisten Studien wurde ein RIC-Regime mit Alemtuzumab, Fludarabin und Melphalan 140 mg/m2 angewendet. Die größte Studie wurde von Marsh et al. 2015 durchgeführt.
Marsh et al. 2015
In dieser retrospektiven Studie zu allogener HSZT bei nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen erhielten 210 Kinder ein RIC-Regime mit Alemtuzumab, Fludarabin und Melphalan 140 mg/m2. Das berichtete OS betrug nach 1 Jahr 78 % und nach 3 Jahren 69 %. Das Drei-Jahres-EFS betrug 84 % für Patienten, die sich einer Transplantation mit einem HLA-übereinstimmenden verwandten Spender unterzogen, im Vergleich zu 64 %, 57 % bzw. 14 % für Patienten, die sich einer Transplantation mit einem übereinstimmenden nicht verwandten Spender, mit einem Spender mit Nichtübereinstimmung von Allel 1 bzw. mit einem Spender mit Nichtübereinstimmung von Allel 2 unterzogen (p < 0,001). 5 % benötigten eine Transplantation aufgrund eines Transplantatverlusts.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Resorption von oralem Melphalan ist sowohl hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten des Arzneimittels im Plasma als auch hinsichtlich der Spitzenplasmakonzentration hoch variabel.
In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan lag die mittlere absolute Bioverfügbarkeit im Bereich von 56 % bis 85 %.
Zur Vermeidung der resorptiven Variabilität in Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung kann die Verabreichung intravenös erfolgen.
Verteilung
Melphalan wird in die meisten Gewebe des Körpers verteilt. Melphalan ist in mäßigem Umfang an Plasmaproteine gebunden, die angegebene prozentuale Bindung beträgt 69 % bis 78 %. Es gibt Hinweise darauf, dass die Proteinbindung im Bereich der üblicherweise bei einer Standarddosistherapie erreichten Plasmakonzentrationen linear ist, bei den im Rahmen einer Hochdosistherapie erreichten Konzentrationen jedoch konzentrationsabhängig werden kann. Serumalbumin ist das wichtigste Bindungsprotein und macht ca. 55 % bis 60 % der Bindung aus; 20 % sind an das saure a1-Glykoprotein gebunden. Zusätzlich haben Studien zur Bindung von Melphalan gezeigt, dass eine irreversible Komponente besteht, die der Alkylierungsreaktion mit den Plasmaproteinen zuzuschreiben ist.
Bei 28 Patienten, die wegen verschiedener maligner Erkrankungen Dosen zwischen 70 mg/m2 Körperoberfläche und 200 mg/m2 Körperoberfläche als 2– bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 40,2 ± 18,3 Liter und für das zentrale Kompartiment 18,2 ± 11,7 Liter.
Melphalan überwindet in begrenztem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke. Mehrere Prüfärzte entnahmen Liquorproben und fanden keine messbaren Arzneimittelmengen. In einer einzelnen Hochdosisstudie an Kindern wurden niedrige Konzentrationen im Liquor (~10 % der Konzentration im Plasma) beobachtet.
Biotransformation
Die chemische Hydrolyse von Melphalan zu Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan ist der wichtigste Stoffwechselweg beim Menschen. Diese Metaboliten sind inaktiv.
Aus In-vivo – und In-vitro -Daten lässt sich schlussfolgern, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung die entscheidende Determinante für die Halbwertszeit des Arzneimittels beim Menschen ist.
Elimination
Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenös hochdosiertes Melphalan (140 mg/m2 Körperoberfläche) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertszeiten von 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten gemessen. Bei 28 Patienten, die wegen verschiedener maligner Erkrankungen Dosen zwischen 70 mg/m2 und 200 mg/m2 Körperoberfläche als 2– bis 20-minütige Infusion erhielten, betrug die mittlere initiale bzw. terminale Halbwertszeit 8,8 ± 6,6 Minuten bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 564,6 ± 159,1 ml/min angegeben.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Die Melphalan-Clearance kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ältere Patienten
Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Melphalan gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Mutagenität
Melphalan war bei Salmonella typhimurium mutagen. Melphalan hat in vitro (Säugerzellen) und in vivo (Nagetiere) Chromosomenaberrationen verursacht.
Klinische Informationen zur potenziellen Toxizität von Melphalan sind in den Abschnitten 4.4 und 4.6 enthalten.
Karzinogenität
Melphalan wurde, wie andere alkylierende Mittel, als leukämogen angegeben. Nach einer Behandlung mit Melphalan für Erkrankungen wie Amyloidose, malignes Melanom, multiples Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutininkrankheit und Eierstockkrebs wurde über das Auftreten von akuter Leukämie berichtet.
Wenn die Anwendung von Melphalan in Erwägung gezogen wird, muss der potenzielle therapeutische Nutzen gegen die möglichen Risiken abgewogen werden.
Reproduktionstoxizität und Fertilität
Melphalan war in Studien zur Reproduktionstoxizität nach Exposition gegenüber einer Einzeldosis bei Ratten teratogen. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei wiederholter Gabe war Melphalan toxisch für das Muttertier und induzierte kongenitale Fehlbildungen.
Eine Einzeldosis Melphalan bei männlichen Mäusen induzierte Zytotoxizität und Chromosomenaberrationen in Samenzellen. Bei weiblichen Mäusen wurde eine reduzierte Anzahl von Jungtieren pro Wurf beobachtet. Nach einer Erholung war die Anzahl der Jungtiere pro Wurf im Laufe der Zeit ebenfalls reduziert; dies stand im Zusammenhang mit einer reduzierten Follikelzahl.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Pulver
Salzsäure 36% (zur pH-Wert-Einstellung)
Povidon
Lösungsmittel
Wasser für Injektionszwecke
Propylenglycol
Ethanol
Natriumcitrat
6.2 inkompatibilitäten
PHELINUN ist nicht mit Infusionslösungen kompatibel, die Glukose enthalten.
Es wird ausschließlich die Anwendung von 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) empfohlen.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
PHELINUN 50 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Ungeöffnete Durchstechflasche
3 Jahre.
PHELINUN 200 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Ungeöffnete Durchstechflasche
30 Monate.
Nach Rekonstitution und Verdünnung
Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität für 1 Stunde und 30 Minuten bei 25 °C nachgewiesen. Daher sollte die Gesamtzeit von der Rekonstitution und Verdünnung bis zum Ende der Infusion 1 Stunde und 30 Minuten nicht überschreiten.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach der Rekonstitution sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
Die rekonstituierte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da dies zu Ausflockungen führt.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht kühlen.
Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Pulver
Durchstechflasche aus Glas Typ 1, verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfen und versiegelt mit einem Flip-off-Schnappdeckel aus Aluminium.
Lösungsmittel
Durchstechflasche aus Glas Typ 1, verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfen und versiegelt mit einem Flip-off-Schnappdeckel aus Aluminium.
Packungsgröße: eine Durchstechflasche mit 50 mg oder 200 mg Melphalan und eine Durchstechflasche mit 10 ml oder 40 ml Lösungsmittel.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Zubereitung der PHELINUN-Lösung
Das Pulver sollte unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche rekonstituiert werden.
Die Zubereitung von PHELINUN hat bei einer Temperatur unter 25 °C zu erfolgen, indem das gefriergetrocknete Pulver mit 10 ml oder 40 ml Lösung rekonstituiert und unverzüglich kräftig geschüttelt wird, bis eine klare Lösung ohne sichtbare Partikel erhalten wird. Es darf nur eine klare Lösung ohne Partikel verwendet werden.
Wenn das Konzentrat nicht über eine Injektionsöffnung in eine schnell laufende Infusionslösung gegeben wird, muss die rekonstituierte Lösung vor der Anwendung mit einem geeigneten Volumen an 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) weiter verdünnt werden, um eine Endkonzentration zwischen 0,45 mg/ml und 4,0 mg/ml zu erhalten.
PHELINUN Konzentrat und Lösung besitzen eine begrenzte Stabilität und sind unmittelbar vor der Anwendung zuzubereiten.
Die maximale Zeit zwischen der Rekonstitution und Verdünnung der Lösung in 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) und dem Ende der Infusion beträgt 1 Stunde und 30 Minuten.
Handhabung und Entsorgung
Die Verfahren für die sichere Handhabung und Entsorgung antineoplastischer Mittel müssen von Angehörigen der Gesundheitsberufe oder medizinischem Personal befolgt werden und den aktuellen Empfehlungen für zytotoxische Arzneimittel entsprechen (siehe Abschnitt 4.2).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italien
Tel.: + 39 0240700445
E-Mail:
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/20/1487/001
EU/1/20/1487/002
9. datum der erteilung der erstzulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 17. November 2020