BindRen - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 1 g Colestilan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, oval geformte Filmtablette von ca. 20,2 mm Länge und 10,7 mm Breite mit dem Aufdruck „BINDREN“ ( mit blauer Tinte) auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

BindRen wird angewendet zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease , CKD) im Stadium 5, die sich einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse unterziehen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 6–9 g pro Tag (2–3 g dreimal täglich).

Patienten, die zuvor andere Phosphatbinder erhalten haben und zu BindRen wechseln, sollten mit der Einnahme von 6–9 g pro Tag (2–3 g dreimal täglich) beginnen.

Dosistitrati o n^^

Die Phosphatkonzen­trationen im Serum sollten überwacht werden. Falls keine akzeptable Phosphatkonzen­tration im Serum erreicht wird, kann die Dosis um 3 g pro Tag (1 g dreimal täglich) in Intervallen von 2–3 Wochen erhöht werden. Die maximale Tagesdosis BindRen, die in klinischen Studien untersucht wurde, betrug 15 g pro Tag (5 g dreimal täglich).

Spezielle Populationen

Ältere Population

Die Erfahrung bei Patienten im Alter von über 75 Jahren aus klinischen Studien ist sehr begrenzt.

Nierenfunktion­sstörung

BindRen wird angewendet bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease , CKD) im Stadium 5, die sich einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse unterziehen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von BindRen bei Prädialysepati­enten vor.

Schwere Leberfunktion­sstörung

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Deshalb wird die Anwendung von BindRen bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4). Es liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BindRen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

BindRen ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollten ganz eingenommen werden.

Die tägliche Dosis der BindRen-Tabletten sollte in 3 gleichmäßig aufgeteilten Dosen mit oder unmittelbar nach den Mahlzeiten mit einer ausreichenden Menge Wasser zur Unterstützung des Schluckens eingenommen werden.

Die Aufteilung der täglichen Dosis kann auf Anraten des Arztes unter Berücksichtigung der Phosphataufnahme durch die Ernährung angepasst werden. Die Patienten sollten aufgefordert werden, ihre verordnete phosphatarme Ernährung einzuhalten.

ttherapie.

Die Behandlung hoher Phosphatspiegel im Blut erfordert normalerweise eine

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Darmobstruktion.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BindRen wurden nicht untersucht bei Patienten mit:

Darmstenose, Darmdivertikel, Sigmacolitis, gastrointestinalen Ulzera oder größerem gastrointestinalem Eingriff vor kurzer Zeit

Deshalb wird die An ung von BindRen bei Patienten mit diesen Erkrankungen nicht empfohlen.

Hyperparathyro>ic;smus</­u>

BindRen allein ist nicht zur Kontrolle von Hyperparathyro­idismus angezeigt.

Darm obstrikcion und Ileus/Subileus

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten unter der Behandlung mit BindRen Darmobstruktion und Ileus/Subileus beobachtet. Obstipation kann ein vorausgehendes Symptom sein. Obstipierte Patienten sollten während der Behandlung mit BindRen sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, die eine schwere Obstipation oder andere schwere gastrointestinale Symptome entwickeln, muss eventuell eine alternative Behandlung erwogen werden.

Gastrointestinale Blutung

Bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen, die für eine gastrointestinale Blutung prädisponieren, wie z. B. vor kurzem abgelaufene gastrointestinale Blutung, gastrointestinale Ulzera, Gastritis, Divertikulose, Kolitis und Hämorrhoiden, ist Vorsicht geboten.

Hypokalzämie/Hy­perkalzämie

Patienten mit Niereninsuffizienz können eine Hypokalzämie oder Hyperkalzämie entwickeln.

BindRen enthält kein Kalzium und hat unter der Behandlung von bis zu einem Jahr keine Auswirkungen auf die Kalziumkonzen­trationen im Serum. Die Kalziumkonzen­trationen im Serum sollten als normale Nachsorge von Dialysepatienten überwacht werden. Im Fall einer Hypokalzämie sollte elementares Kalzium als Ergänzung gegeben werden.

Fettlösliche Vitamine

BindRen hat in klinischen Studien von bis zu einem Jahr zu keiner klinisch relevanten Reduktion der Resorption von Vitamin A, D, E oder K geführt. Bei der Behandlung von Patienten mit Anfälligkeit für einen Mangel an Vitamin K oder an fettlöslichen Vitaminen, wie z. B. Patienten mit Malabsorption­ssyndromen und mit Cumarin-Antikoagulanzien behandelte Patienten (z. B. Warfarin), ist jedoch Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Konzentrationen von Vitamin A, D und E oder eine Bewertung des Vitamin K-Status durch Messung der Gerinnungsparameter empfohlen, und die Vitamine sollten falls erforderlich ergänzt werden.

Folsäuremangel

BindRen hat in klinischen Studien von bis zu einem Jahr zu keiner klinisch relevan nten Reduktion der Resorption von Folsäure geführt. Die Resorption von Folsäure im Darm kann jedoch durch die Langzeitbehandlung mit BindRen beeinträchtigt werden. Bei diesen Patienten sollte die Überwachung des Folsäurestatus im Serum und die Ergänzung mit Folsäure erwogen werden.

Hypothyreose

Bei Patienten mit Hypothyreose wird bei der gleichzeitigen Gabe von Levothyroxin mit BindRen eine enge Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Systemisches lonengleichgewicht

BindRen bindet Phosphat und Gallensäure unter Freisetzung von Chlorid, das zur systemischen Resorption zur Verfügung steht. Deshalb sind Veränderungen des systemischen Ionengleichgewichts mit einer Chloridzunahme und einer Bikarbonatreduktion möglich. BindRen hat jedoch bei der Behandlung von bis zu einem Jahr nicht zu einer klinisch relevanten Chlorid- und Bikarbonatverände­rung geführt.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

BindRen wird nicht aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert, kann jedoch die Bioverfügbarkeit oder Resorptionsrate anderer Arzneimittel beeinflussen. Außerdem wurde für Arzneimittel mit einem mit BindRen vergleichbaren Wirkmechanismus eine reduzierte Bioverfügbarkeit anderer Arzneimittel durch Veränderungen des enterohepatischen Kreislaufs berichtet, wie z. B. Steroidhormone mit potenzieller Beeinträchtigung der Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva. Bei Gabe eines Arzneimittels, bei dem eine Reduktion der Bioverfügbarkeit eine klinisch relevante Auswirkung auf die Sicherheit oder Wirksamkeit haben könnte, sollte dieses Arzneimittel mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach der Einnahme von BindRen gegeben werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Fenster erfordert bei Beginn oder Anpassung der Dosierung von BindRen oder dem gleichzeitig gegebenen Arzneimittel eine enge Überwachung der Wirkstoffkonzen­trationen oder Nebenwirkungen.

Interaktionsstudien wurden mit gesunden Freiwilligen durchgeführt. Wechselwirkungen wurden nicht für Dosierungen von >9 g täglich untersucht, und größere Auswirkungen durch Wechselwirkung bei höheren BindRen-Dosen können nicht ausgeschlossen werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei einer Einzeldosis haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin, Warfarin und Enalapril bei gleichzeitiger Anwendung mit BindRen (6–9 g/Tag) nicht beeinträchtigt wurde. BindRen reduzierte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 16 % und die Cmax um 17 % sowie die Cmax von Enalapril um 27 %.

Aufgrund des hohen in-vitro -Bindungspotenzials zwischen BindRen und Levothyroxin wird eine engere Überwachung der Thyreotropin-Spiegel (TSH) bei Patienten unter BindRen und Levothyroxin empfohlen.

Bezüglich der möglichen Wechselwirkung von BindRen mit der Resorption der immunsuppressiven Arzneimittel Mycophenolatmo­fetil, Cyclosporin oder Tacrolimus liegen keine in-vivo -Daten vor. Es wurden jedoch verminderte Blutkonzentrationen für Arzneimittel mit einem mit BindRen ähnlichen Wirkmechanismus angegeben. Bei der Verschreibung von BindRen bei Patienten unter Immunsuppressiva ist Vorsicht geboten.

Patienten mit Anfallsleiden wurden aus klinischen Studien mit BindRen ausgeschlossen. Bei der Verschreibung von BindRen bei Patienten unter Arzneimitteln zur Bekämpfung von Krampfanfällen ist Vorsicht geboten.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

BindRen wird nicht resorbiert und ist nicht systemisch verfügbar. Somit werden keine direkten Wirkungen von BindRen erwartet. Andere Wirkungen von BindRen können jedoch schwangere und stillende Frauen betreffen oder die Fertilität beeinflussen, siehe Abschnitt 4.4 und 4.5.

Schwangerschaft

Zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor.

Bei Patienten, die schwanger werden und bei denen eine Nutzen/Risiko-Bewertung die Fortsetzung der Behandlung mit BindRen bestätigt, kann eine Ergänzung mit Vitaminen erforderlich sein, siehe

Abschnitt 4.4.

Stillzeit

Zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei stillenden Frauen liegen keine Daten vor.

Bei Patienten, die stillen und bei denen eine Nutzen/Risiko-Bewertung die Fortsetzung der Behandlung mit BindRen bestätigt, kann eine Ergänzung mit Vitaminen erforderlich sein, siehe Abschnitt 4.4.

Fertilität

Zur Bewertung des potenziellen Einflusses von BindRen auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf Maschinen

BindRen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusam men fassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien der Phase II und III, in denen 1.410 Patienten mit CKD Stadium 5 unter Dialyse mit BindRen bis zu einem Jahr behandelt wurden, bildeten die Sicherheitspo­pulation. Die Patienten erhielten Dosen von bis zu 15 g pro Tag in 3 aufgeteilten Dosen zu 5 g.

Ungefähr 30 % der Patienten erlebten mindestens eine Nebenwirkung. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Blutung (gelegentlich) und Obstipation (häufig). Die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen waren Übelkeit, Dyspepsie und Erbrechen (alle häufig). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen nahm mit der Dosis zu.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Eine tabellarische Auflistung der Häufigkeiten wurde unter Verwendung der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

BindRen wurde Dialysepatienten in Dosen von bis zu 15 g/Tag für maximal ein Jahr kontinuierlich ohne Fälle einer Überdosierung gegeben. Das potenzielle Risiko einer Überdosierung könnte Nebenwirkungen oder eine Verschlimmerung der in Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen umfassen.

Es gibt keine bekannten Antidote für BindRen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: noch nicht zugewiesen. ATC-Code: noch nicht zugewiesen

BindRen enthält Colestilan. Colestilan ist ein nicht resorbiertes, nicht kalziumhaltiges, nicht metallisches phosphatbindendes Polymer. Die Bindungsstelle wird im Magen partiell protoniert und interagiert durch ionische Bindung und Wasserstoffbrücken­bindung mit Phosphatanionen aus der Nahrung und mit Gallensäuren im Duodenum. Durch die Bindung von Phosphat aus der Nahrung im Verdauungstrakt senkt Colestilan die Phosphatkonzen­tration im Serum. Colestilan bindet auch Gallensäuren und senkt dadurch die LDL-Cholesterinkon­zentration im Serum. Es wurde außerdem beobachtet, dass Veränderungen des Gallensäurepools im Gastrointesti­naltrakt den Glukosespiegel im Serum senken. Colestilan kann auch Harnsäure im Gastrointesti­naltrakt binden.

3 Studien der Phase III und 2 Langzeit-Nachsorgestudien wurden mit Patienten mit CKD Stadium 5 unter Dialyse durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population zu untersuchen.

Phosphat im Serum

Studie mit fester Dosis :

In einer doppelblinden Studie mit fester Dosis über 12 Wochen mit 5 Colestilangruppen

(3, 6, 9, 12 und 15 g/Tag) und Placebo demonstrierte Colestilan zu 6 g/Tag und darüber eine dosisabhängige Reduktion der Phosphatspiegel im Serum. Die mittlere Reduktion der kleinsten Quadrate von der Baseline bis Woche 12 im Vergleich zu Placebo betrug 0,16, 0,21, 0,19 und 0,37 mmol/l bei 6, 9, 12 bzw. 15 g/Tag.

Studien mit flexibler Dosis:

Es wurden 2 vergleichbare offene Studien mit flexibler Dosis über 12 Wochen gefolgt von einer doppelblinden Ausstiegsphase über 4 Wochen (im Vergleich zu Placebo) durchgeführt. In der ersten Studie betrug der mittlere Phosphatspiegel im Serum 2,33 mmol/l zur Baseline und 1,96 mmol/l (mittlere Reduktion um 0,36 mmol/l) in Woche 12 unter einer mittleren täglichen Colestilandosis von 11,5 g. Genauso betrug in der zweiten Studie der mittlere Phosphatspiegel im Serum 2,44 mmol/l zur Baseline und 1,94 mmol/l (mittlere Reduktion um 0,50 mmol/l) in Woche 12 unter einer mittleren täglichen Colestilandosis von 13,1 g. Die Responderrate (entweder eine Reduktion des Phosphatspiegels im Serum um <1,78 mmol/l und/oder eine Reduktion gegenüber der Baseline um >0,3 mmol/l) betrug 50,4 % bzw. 43,8 % in den zwei Studien (Placebo 30,8 % bzw. 26,3 %).

Langzeitstudien:

2 offene Langzeitstudien mit flexibler Dosis demonstrierten, dass die Reduktion des Phosphatspiegels im Serum für bis zu einem Jahr beibehalten wurde. Nach einem Jahr betrug der mittlere Phosphatspiegel im Serum 1,89 mmol/l mit einer signifikanten Reduktion gegenüber der Baseline um 0,39 mmol/l, und die Responderrate (Phosphatspiegel <1,78 mmol/l) betrug 44 %. Die Mehrheit der Patienten erhielt in den Langzeitstudien 12 oder 15 g Colestilan/Tag.

Kalzium im Serum

In klinischen Studien besaß Colestilan keine Wirkung auf die Kalziumspiegel im Serum über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr.

Kalziumphosphat-Ionenprodukt im Serum

Das Kalziumphosphat-Ionenprodukt wurde in einer Studie mit fester Dosis verglichen mit Placebo bei Dosen >9 g/Tag um 0,48 mmol2/l2 in Woche 12 reduziert und in 2 Studien mit flexibler Dosis um 1,05 und 0,86 mmol2/l2 in Woche 12. Colestilan reduzierte das Kalziumphosphat-Ionenprodukt um 0,90 mmol2/l2 nach einem Jahr.

Parathormon (PTH) im Serum

In den meisten klinischen Studien reduzierte Colestilan das PTH im Serum im Vergleich zur Baseline und war gegenüber Placebo statistisch signifikant.

Cholesterin im Serum

n Woche 12

Colestilan reduzierte in einer Studie mit fester Dosis das LDL-Cholesterin im verglichen mit Placebo um 17,8, 25,6, 29,4, 34,8 und 33,4 % bei 3, 6, 9, 12 bzw. 15 g/Tag. Colestilan zeigte außerdem in 2 Studien mit flexibler Dosis signifikante Reduktionen gegenüber der Baseline um 35,3 und 30,1 % in Woche 12 und in Langzeitstudien um 25,8 % nach einem Jahr. Die Reduktionen des LDL-Cholesterins spiegeln sich auch in signifikanten Senkungen des Gesamtcholeste­rins wider.

Glykosyliertes Hämoglobin A1c im Serum

Bei Probanden mit einem HbA1c-Wert >7,0 % zur Baseline zeigte Colestilan in der Studie mit fester Dosis eine Reduktion um 0,36 bis 1,38 % in Woche 12 und in den beiden Studien mit flexibler Dosis um 0,94 und 0,91 % in Woche 12. Nach einem Behandlungsjahr wurde eine HbA1c-Reduktion um 1,12 % beobachtet.

Harnsäure im Serum

Colestilan war auch mit einer dosisabhängigen Reduktion der Harnsäure im Serum assoziiert, mit einer mittleren Reduktion um 43 Mikromol/l nach einem Behandlungsjahr.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

BindRen wird nach der oralen Gabe von 14C-radiomarkiertem Colestilan nicht aus dem Gastrointesti­naltrakt gesunder Freiwilliger resorbiert.

Die Ergebnisse der in vitro -Untersuchung deuten darauf hin, dass Arzneimittel mit anionischen und/oder lipophilen Eigenschaften ein höheres Potenzial für eine Bindung an BindRen besitzen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine direkten besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden jedoch nicht mit Dosen durchgeführt, die über dem 2,5 fachen der humanen klinischen Dosis liegen, und die möglichen Reproduktionsef­fekte im Zusammenhang mit Gerinnung und Blutungen wurden nicht beurteilt.

Blutungen und erhöhte Gerinnungsparameter (PT und aPTT) wurden nach wiederholter Gabe bei Ratten nachgewiesen. Es wird erachtet, dass dies durch einen Vitamin K-Mangel nach einer Reduktion der Resorption fettlöslicher Vitamine zustande kam (siehe Abschnitt 4.4).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Gereinigtes Wasser

Hyprolose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hydriertes Rizinusöl

Filmüberzug

Hypromellose

Essigsäureester von Mono- und Diglyceriden von Speisefettsäuren

Polysorbat 80

Drucktinte

Schellack

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

Carnaubawachs

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnissesflaschen aus polyethylen induktionssiegel.

ichte (HDPE) mit einem Polypropylen-Schnappdeckel und einem

Aluminium/Polychlor­trifluorethylen/PVC-Blisterpackung.

Packungsgrößen zu 45, 99, 198, 270 oder 297 Tabletten pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd.

Dashwood House

69 Old Broad Street

London

EC2M 1QS

Vereinigtes Königreich

Tel.: +44 (0)207 065 5000

Fax: +44 (0)207 065 5050

E-Mail:

ER

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/804/001–010

9. datum der erteilung der zulassung/verlänge zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung 21. Januar 2013

10. stand der informationausführliche informationen zu diesem arzneimittel sind auf den internetseiten der europäischen

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.