BisoDipin 5 mg/10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. bezeichnung des arzneimittels

BisoDipin® 5 mg/5 mg Tabletten

BisoDipin® 5 mg/10 mg Tabletten

BisoDipin® 10 mg/5 mg Tabletten BisoDipin® 10 mg/10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

BisoDipin 5 mg/5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

BisoDipin 5 mg/10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

BisoDipin 10 mg/5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

BisoDipin 10 mg/10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat (Ph.Eur.) und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Tablette

5 mg/5 mg Tabletten: weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten (Durchmesser: 6,7–7,1 mm, Höhe: 3,0–5,0 mm).

5 mg/10 mg Tabletten: weiße, runde, leicht bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung “CS” auf einer Seite (Durchmesser: 10,0–10,2 mm, Höhe: 3,4–5,0 mm).

10 mg/5 mg Tabletten: weiße, ovale, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite (Länge: 13,0–13,3 mm, Breite: 8 mm, Höhe: 3,4–5,0 mm). Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

10 mg/10 mg Tabletten: weiße, runde, leicht bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und einer Bruchkerbe auf einer Seite (Durchmesser: 10,0–10,2 mm, Höhe: 3,4–5,0 mm). Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

BisoDipin wird angewendet als Substitutionsthe­rapie zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen, die bereits mit der gleichzeitigen Gabe von Bisoprolol und Amlodipin im selben Dosierungsbereich wie in der Kombination eingestellt sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von BisoDipin ist eine Tablette täglich.

Die feste Dosiskombination ist für die Initialtherapie nicht geeignet.

Vor Umstellung auf BisoDipin sollten die Patienten auf stabile Dosen der gleichzeitig eingenommenen Einzelkomponenten eingestellt sein. Die Dosis von BisoDipin sollte auf den Dosen der Einzelkomponenten der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung basieren.

Sollte eine Änderung der Dosierung einer der Wirkstoffe der festen Kombination aus irgendeinem Grund erforderlich sein (z. B. neu diagnostizierte im Zusammenhang stehende Erkrankung, Änderung des Zustands des Patienten aufgrund einer Arzneimittelwechsel­wirkung), sollten die Einzelkomponenten wieder angewendet werden um die Dosierung zu bestimmen.

Die Behandlung sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollte eine Erhöhung der Dosis mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Amlodipin ist nicht dialysierbar. Amlodipin sollte Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, mit besonderer Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) sollte eine Tagesdosis von 10 mg Bisoprolol nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen liegen keine Dosierungsempfeh­lungen vor; deshalb sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt und am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Pharmakokinetik von Amlodipin wurde bei schweren Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Le-

berfunktionsstörung darf eine Tagesdosis von 10 mg Bisoprolol nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BisoDipin bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

BisoDipin wird zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

BisoDipin Tabletten sollten morgens eingenommen werden. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie sollten mit Flüssigkeit geschluckt und nicht zerkaut werden.

4.3    gegenanzeigen

Die Bisoprolol-Komponente betreffend:

– Akute Herzinsuffizienz oder während Episoden einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v. Therapie mit ionotropen Substanzen erfordert

– Kardiogener Schock

– AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher)

– Sinusknotensyndrom (Sick-SinusSyndrom)

– Sinuatrialer Block

– Symptomatische Bradykardie

– Symptomatische Hypotonie

– Schweres Asthma bronchiale

– Schwere Formen der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder schwere Formen des Raynaud-Syndroms

– Unbehandeltes Phäochromocytom (siehe Abschnitt 4.4)

– Metabolische Azidose

Die Amlodipin-Komponente betreffend:

– Schwere Hypotonie.

– Schock (einschließlich kardiogenem Schock).

– Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose).

– Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

BisoDipin betreffend:

– Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bisoprolol, Amlodipin, Dihydropyridin-Derivaten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung vorausgesetzt, dies ist nicht klar indiziert, sollte die behandlung mit bisodipin aufgrund der bisoprolol-komponente - insbesondere bei patienten mit koronarer herz-

krankheit – nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Zustandes des Herzens führen kann.

Bei Beginn und bei Beendigung der Behandlung mit BisoDipin sollte aufgrund der Bisoprolol-Komponente eine regelmäßige Überwachung erfolgen.

Bisodipin darf aufgrund der BisoprololKom­ponente nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

– Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten; Hypoglykämiesym­ptome können verschleiert werden

– Strengem Fasten

– Laufender Desensibilisi­erungstherapi­e. Wie auch andere Betablocker kann Bisoprolol sowohl die Sensitivität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen steigern. Eine Behandlung mit Adrenalin zeigt hierbei nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.

– AV-Block I. Grades

– Prinzmetal-Angina: Es wurden Fälle von koronarem Vasospasmus beobachtet. Bei der Verabreichung von Bisoprolol können, trotz der hohen beta1-Selektivität, Angina Anfälle bei Patienten mit Prinzmetal-Angina nicht vollständig ausgeschlossen werden.

– Peripherer arterieller Verschlusskran­kheit. Verstärkung der Beschwerden insbesondere bei Therapiebeginn möglich.

Die Kombination von Bisoprolol mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ, mit Klasse I-Antiarrhythmika und mit zentral wirksamen blutdrucksenkenden Arzneimitteln wird allgemein nicht empfohlen, Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5.

Patienten, die eine Allgemeinanästhesie erhalten

Bei Patienten, die eine Vollnarkose erhalten, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung, der Intubation und postoperativ. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Betablockertherapie perioperativ nicht zu beenden. Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potentielle Interaktionen mit anderen Pharmaka, die zu Bradyarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und verminderter reflektorischer Gegenregulation bei Blutverlust führen können, die Folge sein können. Falls das Absetzen der Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichen­d erfol-

gen und bis ca. 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.

Patienten mit Bronchialasthma oder anderen chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen

Obwohl kardioselektive (beta1) Betablocker einen geringeren Effekt auf die Lungenfunktion haben können, sollten sie, wie alle Betablockern, bei Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung vermieden werden, außer es sind zwingende klinische Gründe für die Anwendung vorhanden. Wenn solche Gründe bestehen, kann BisoDipin mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkran­kungen sollte die BisoprololBehan­dlung mit der niedrigsten möglichen Dosierung begonnen werden und die Patienten sorgfältig auf neue Symptome (Dyspnoe, Belastungsinto­leranz, Husten) überwacht werden. Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodi-latatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswider­standes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung des beta2-Sympathomimetikums erforderlich machen.

Patienten mit Psoriasis

Bei Patienten mit einer Psoriasis oder mit einer Psoriasis in der Anamnese sollte die Verordnung von Betablockern (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung erfolgen.

Patienten mit Phäochromozytom

Bei Patienten mit einem Phäochromocytom darf Bisoprolol erst nach Blockade der alpha-Rezeptoren verabreicht werden.

Thyreotoxikose

Die Behandlung mit Bisoprolol kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Hypertensive Krise

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei hypertensiver Krise wurde nicht untersucht.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Aufgrund der Amlodipin-Komponente sollten Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht behandelt werden. In einer placebokontro­llierten Langzeitstudie bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHAKlassen III und IV) war die Häufigkeit von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe. Calciumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Ri-

siko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können eine langsame Dosistitration sowie eine engmaschige Überwachung notwendig sein.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Amlodipin kann bei diesen Patienten in üblichen Dosierungen angewendet werden. Zwischen dem Grad der Nierenfunktion­sstörung und den Veränderungen der Amlodipinplas­maspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Die Anwendung von BisoDipin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In klinischen Wechselwirkun­gsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

BisoDipin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig, wenn es keine sicherere Alternative gibt und wenn die Erkrankung selbst ein höheres Risiko für die Mutter und den Feten mit sich bringt.

Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich schädigend auf Schwangerschaft und/oder Fe-tus/Neugeborenes auswirken. Im Allgemeinen vermindern Betablocker die Plazentaperfusion. Hierdurch kann es zu Wachstumsstörungen, intrauterinem Tod, Fehlgeburten oder vorzeitigen Wehen kommen. Nebenwirkungen (z. B. Hypoglykämie und Bradykardie) können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen auftreten. Wenn die Behandlung mit einem Betablocker erforderlich ist, so sind beta1-selektive Betablocker zu bevorzugen.

Bisoprolol sollte in der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung eingesetzt werden. Ist eine Therapie mit Bisoprolol erforderlich, so müssen uteroplazentare Durchblutung und das Wachstum des Ungeborenen kontrolliert werden. Bei negativen Auswirkungen auf Schwangerschaft oder Fetus sollten Therapiealter­nativen erwogen werden. Das Neugeborene muss sorgfältig überwacht wer-

den. Symptome einer Hypoglykämie und Bradykardie sind in der Regel innerhalb der ersten 3 Lebenstage zu erwarten.

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft beim Menschen konnte bisher noch nicht bestätigt werden. In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealter­nativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Stillzeit

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Das Stillen wird während der Einnahme von BisoDipin nicht empfohlen.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

BisoDipin kann geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigte Bisoprolol in einer Studie keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit der Patienten. Trotzdem kann aufgrund individuell auftretender unterschiedlicher Reaktionen auf das Arzneimittel die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung mit Bisoprolol sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.

Amlodipin kann geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8    nebenwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Die häufigsten Anzeichen der Überdosierung eines Betablockers sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen, akute Herzinsuffizienz sowie Hypoglykämie. Bisher sind einige wenige Fälle einer Überdosierung (maximal: 2000 mg) mit Bisoprolol bei Patienten mit Bluthochdruck und/oder koronarer Herzkrankheit berichtet worden. Diese Patienten waren bradykard und hypoton. Alle Patienten haben sich erholt. Die Empfindlichkeit gegenüber hohen Bisoprolol-Einzeldosen zeigt eine große interindividuelle Streuung und Patienten mit Herzinsuffizienz reagieren möglicherweise sehr empfindlich.

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung von Amlodipin zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nichtkardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (2448 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebun­gsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüber­schuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Behandlung

Bei einer Überdosierung sollte die Behandlung mit BisoDipin gestoppt und mit einer supportiven und symptomatischen Behandlung begonnen werden. Basierend auf den erwarteten pharmakologischen Wirkungen und den Empfehlungen für andere Betablocker, sollten die folgenden allgemeinen

Maßnahmen in Betracht gezogen werden, falls klinisch erforderlich.

Bradykardie: Intravenöse Gabe von Atropin. Bei unzureichender Wirkung kann vorsichtig Isoprenalin oder eine andere positiv chronotrop wirkende Substanz gegeben werden. Gegebenenfalls kann das Legen eines transvenösen Herzschrittmachers notwendig sein.

Hypotonie: Intravenöse Gabe von Flüssigkeit und gefäßverengenden Substanzen. Auch die Gabe von Glucagon i.v. kann sinnvoll sein. Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des HerzKreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Kontrolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung. Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanalbloc­kade von Nutzen sein.

AV-Block (II. oder III. Grades): Die Patienten sollten sorgfältig überwacht und einer Infusionsbehandlung mit Isoprenalin unterzogen werden. Falls angebracht, sollte ein transvenöser Herzschrittmacher gelegt werden.

Akute Verschlechterung der Herzinsuffizienz: Intravenöse Gabe von Diuretika, positiv inotropen Medikamenten sowie Vasodilatatoren.

Bronchospasmen: Verabreichung von bronchialerwe­iternden Medikamenten, wie z. B. Isoprenalin, beta2-Sympathomimetika und/oder Aminophyllin.

Hypoglykämie: Intravenöse Gabe von Glucose.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.

Limitierte Daten lassen vermuten, dass Bisoprolol schlecht dialysierbar ist. Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: betaadrenozeptor-antagonisten, betarezeptorenblocker und calciumkanalblocker, atc-code: c07fb07

2. Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin auch eine Dilatation der großen koronaren Arterien und der koronaren Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffver­sorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastungsdauer, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie der Zeit bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Pharmakodynamische Effekte des Kombinationspro­dukts

Diese Kombination erhöht die antihypertensive Wirkung durch komplementäre Wirkungsmechanismen der beiden Wirkstoffe: vasoselektiver Effekt des Calciumkanalbloc­kers Amlodipin (Verminderung des peripheren Widerstands) und kardiose-lektiver Betablocker Bisoprolol (Verminderung des Herzauswurfvo­lumens).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften Resorption,Ver­teilung

Bisoprolol

Nach oraler Gabe wird Bisoprolol resorbiert und hat eine Bioverfügbarkeit von ca. 90%. Das Verteilungsvolumen beträgt 3,5 l/kg. Die Plasmaeiweißbindung von Bisoprolol liegt bei ca. 30%.

Amlodipin

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen im Blut 6 bis 12 Stunden nach Einnahme erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 64 bis 80 % geschätzt. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In in vitro-Studien konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaeiweiße gebunden sind. Die Biover-

fügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation, Elimination

Bisoprolol

Bisoprolol wird über zwei Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt. 50% werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50% werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert. Die Gesamt-Clearance beträgt ca. 15 l/h. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 10–12 Stunden.

Amlodipin

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist linear und altersunabhängig.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion Da Bisoprolol in gleichem Ausmaß über die Nieren und die Leber eliminiert wird, ist normalerweise keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­seinschränkung oder leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion erforderlich.

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Ältere Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentra­tionen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

5.3    präklinische daten zur sicherheit bisoprolol

Die präklinischen Daten – basierend auf herkömmlichen Untersuchungen zur Sicherheitsphar­makologie, chronischen Toxi-

zität, Genotoxizität oder Kanzerogenität -ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Wie von anderen Betablockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol bei hohen Dosen gewisse maternal- (herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), aber keine teratogenen Wirkungen.

Amlodipin

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen klinischen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten. Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen-oder auf dem Chromosomenniveau.

* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile mikrokristalline cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt for Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blister (OPA/Al/PVC-Al-Folie): 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Tabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–266

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUM­MERN

92347.00.00