Bosulif - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Bosulif 500 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Bosutinib (als Monohydrat).

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Bosutinib (als Monohydrat).

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Bosutinib (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale (Breite: 5,6 mm; Länge: 10,7 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „Pfizer“ auf der einen Seite und „100“ auf der anderen Seite.

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Orange, ovale (Breite: 8,8 mm; Länge: 16,9 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „Pfizer“ auf der einen Seite und „400“ auf der anderen Seite.

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Rote, ovale (Breite: 9,5 mm; Länge: 18,3 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „Pfizer“ auf der einen Seite und „500“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Bosulif ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit:

neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+CML) in der chronischen Phase (CP). Ph+CML in der CP, akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens

einem Tyrosinkinase­inhibitor [TKI] vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Neu diagnostizierte Ph + CML in der CP

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Bosutinib einmal täglich.

Ph + CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Bosutinib einmal täglich.

Die Behandlung mit Bosutinib wurde in klinischen Studien für beide Indikationen bis zum Krankheitsprogress oder bis zur Unverträglichkeit gegenüber der Therapie fortgesetzt.

Dosisanpassung

In der klinischen Phase-I/II-Studie mit CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung war eine Dosissteigerung von 500 mg auf 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit bei Patienten erlaubt, bei denen innerhalb von 8 Wochen kein komplettes hämatologisches Ansprechen (complete haematologic response, CHR) oder innerhalb von 12 Wochen kein komplettes zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) zu beobachten war und bei denen keine Nebenwirkungen dritten Grades oder höher auftraten, die möglicherweise in Verbindung mit dem geprüften Arzneimittel standen. Demgegenüber waren in der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mit 400 mg Bosutinib behandelt wurden, schrittweise Dosissteigerungen um je 100 mg bis zu einer Maximaldosis von 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit zulässig, wenn der Patient zum Zeitpunkt Monat 3 keine Breakpoint-Cluster-Region-Abelson (BCR-ABL)-Transkriptlevel < 10 % aufwies, zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung keine Nebenwirkungen dritten oder vierten Grades entwickelt hatte und alle nicht-hämatologischen Toxizitäten von Grad 2 auf mindestens Grad 1 abgeklungen wa­ren.

In der klinischen Phase-I/II-Studie mit CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung, die die Behandlung mit < 500 mg begannen, wurde die Dosis bei 93 (93/558; 16,7 %) Patienten auf 600 mg täglich erhöht.

In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die die Bosutinib-Behandlung mit 400 mg begannen, erhielten insgesamt 58 Patienten (21,6 %) Dosissteigerungen auf 500 mg. Des Weiteren erhielten 10,4 % der Patienten in der Bosutinib-Behandlungsgruppe weitere Dosissteigerungen auf 600 mg.

Dosen über 600 mg/Tag wurden nicht untersucht und sollten daher nicht gegeben werden.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Bei Auftreten einer klinisch signifikanten mäßigen oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Anwendung von Bosutinib unterbrochen werden. Nachdem die Toxizität abgeklungen ist, kann die Therapie mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgeführt werden. Wenn klinisch angemessen, sollte erwogen werden, die Dosis wieder auf die einmal tägliche Dosis vor der Dosisreduktion zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Dosen unter 300 mg/Tag bei Patienten angewendet; die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen.

Erhöhte Lebertransaminasen: Bei einer Erhöhung der Lebertransaminasen um > 5 x des oberen Normalwerts (upper limit of normal , ULN) sollte die Anwendung von Bosutinib so lange unterbrochen werden, bis sie auf < 2,5 x ULN zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit 400 mg einmal täglich fortgeführt werden. Wenn der Rückgang dieser Werte länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Bosutinib-Behandlung in Betracht gezogen werden. Sind gleichzeitig mit der Erhöhung der Transaminasen auf > 3 x ULN die Bilirubinwerte auf > 2 x ULN und der alkalische Phosphatase-Wert um < 2 x ULN erhöht, sollte die Behandlung mit Bosutinib abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö: Bei einer Diarrhö Grad 3–4 gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sollte die Behandlung mit Bosutinib unterbrochen und kann bei einer Besserung auf Grad < 1 mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hämatologische Nebenwirkungen

Eine Dosisreduktion wird bei schwerer oder anhaltender Neutropenie und Thrombozytopenie, wie in Tabelle 1 beschrieben, empfohlen:

Tabelle 1 – Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie

ANZa < 1,0 × 109/1 und/oder Thrombozyten < 50 × 109/1

Gabe von Bosutinib aussetzen, bis ANZ > 1,0 × 109/1 und Thrombozyten > 50 × 109/1 Bei einer Erholung innerhalb von 2 Wochen Behandlung mit Bosutinib mit der gleichen Dosis fortführen. Bleiben die Blutwerte länger als 2 Wochen niedrig, Dosis nach der Erholung um 100 mg reduzieren und Behandlung fortführen. Tritt die Zytopenie erneut auf, Dosis nach der Erholung um weitere 100 mg reduzieren und Behandlung fortführen. Dosen unter 300 mg/Tag wurden angewendet; die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen.

a ANZ = absolute Neutrophilenzahl

Besondere Bevölkerungsgrup­pen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig. Da zu älteren Patienten nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Nierenfunktion­sstörung

Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung wurde während der Studien eine zunehmende Exposition (area under the curve, AUC) festgestellt.

Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Creatinine Clearance [CLCr] 30 bis 50 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 300 mg täglich mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 200 mg täglich mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung kann erwogen werden, wenn weder schwere noch anhaltende mäßige Nebenwirkungen auftreten und wenn sie kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreichen.

Ph+ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (CLCr 30 bis 50 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 400 mg täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 300 mg täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung kann bei den Patienten erwogen werden, bei denen weder schwere noch anhaltende mäßige Nebenwirkungen auftraten und die kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreichen.

Herzerkrankungen

Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz oder instabile Angina) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit einer erheblichen Herzerkrankung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kürzlich aufgetretene oder bestehende klinisch signifikante Erkrankung des Gastrointesti­naltrakts Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen oder bestehenden klinisch signifikanten Erkrankung des Gastrointesti­naltrakts (z. B. starkes Erbrechen und/ oder Diarrhö) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter Erkrankung des Gastrointesti­naltrakts ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Bosutinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Bosulif soll einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Wenn die Einnahme einer Dosis um mehr als 12 Stunden vergessen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis, sondern am darauffolgenden Tag die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2)

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Leberfunktion­sstörungen

Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Erhöhungen von Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase [ ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST]) assoziiert.

Transaminasener­höhungen traten im Allgemeinen früh während der Behandlung auf (bei > 80 % der Patienten, die Transaminasener­höhungen jeglichen Grades entwickelten, trat das erste Ereignis innerhalb der ersten 3 Monate auf). Bei Patienten, die Bosutinib erhalten, sollten vor Behandlungsbeginn, während der ersten 3 Behandlungsmonate monatlich und soweit klinisch indiziert Leberfunktionstests erfolgen.

Bei Patienten mit Transaminasener­höhungen sollte die Behandlung mit Bosutinib vorübergehend ausgesetzt (mit Erwägung einer Dosisreduktion nach Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert) und/ oder abgebrochen werden. Erhöhungen der Transaminasen, insbesondere unter einer gleichzeitigen Erhöhung des Bilirubins, können ein früher Hinweis auf eine arzneimittelin­duzierte Leberschädigung sein; diese Patienten sollten entsprechend behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Diarrhö und Erbrechen

Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Diarrhö und Erbrechen assoziiert. Daher sollten Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter gastrointestinaler Erkrankung dieses Arzneimittel mit Vorsicht und nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Beurteilung anwenden, da die entsprechenden Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Patienten mit Diarrhö und Erbrechen sollten entsprechend dem aktuellen Behandlungsstan­dard, einschließlich Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö oder Brechreiz und/ oder Flüssigkeitssub­stitution, behandelt werden. Darüber hinaus können Diarrhö und Erbrechen durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Das Antiemetikum Domperidon hat das Potenzial, die Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) zu verstärken und Torsade-de-pointes-Arrhythmien zu induzieren; daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Domperidon vermieden werden. Es sollte nur angewendet werden, wenn andere Arzneimittel nicht wirksam sind. In solchen Situationen ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung zwingend erforderlich und die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von QTc-Verlängerung überwacht werden.

Myelosuppression

Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Myelosuppression assoziiert, die mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie einhergeht. Das komplette Blutbild sollte im 1. Behandlungsmonat wöchentlich, danach monatlich oder soweit klinisch indiziert bestimmt werden. Die Myelosuppression sollte/ kann durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Flüssigkeitsre­tention

Eine Behandlung mit Bosutinib kann mit einer Flüssigkeitsre­tention, einschließlich Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem und/ oder peripherem Ödem assoziiert sein. Die Patienten sollten überwacht und mit einer Standardtherapie behandelt werden. Darüber hinaus kann Flüssigkeitsre­tention durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Serumlipase

Es wurde eine Erhöhung der Serumlipase beobachtet. Bei Patienten mit einer vorangegangenen Pankreatitis ist Vorsicht geboten. Geht eine Lipaseerhöhung mit abdominellen Symptomen einher, sollten die Bosutinib-Therapie unterbrochen und entsprechende diagnostische Maßnahmen erwogen werden, um eine Pankreatitis auszuschließen (Abschnitt 4.2).

Infektionen

Bosutinib kann die Anfälligkeit von Patienten für bakterielle, virale, Pilz- oder Protozoen-Infektionen erhöhen.

Proarrhythmisches Potenzial

Im automatisiert ausgelesenen EKG wurde eine QTc-Verlängerung ohne begleitende Arrhythmien beobachtet. Bosutinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder Veranlagung für eine QTc-Verlängerung, oder Patienten, die an einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung, einschließlich eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie leiden, oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekannterweise zu einer Verlängerung des QTc führen (z. B. Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QTc-Verlängerung verursachen können [Abschnitt 4.5]). Eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie können diesen Effekt verstärken.

Eine Beobachtung hinsichtlich einer Auswirkung auf das QTc ist angezeigt. Ein Ausgangs-Elektrokardiogramm (EKG) wird vor Beginn der Bosutinib-Therapie und falls klinisch indiziert empfohlen. Eine Hypokaliämie oder eine Hypomagnesiämie müssen vor Bosutinib-Einnahme korrigiert und während der Behandlung regelmäßig überprüft werden.

Nierenfunktion­sstörung

Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11,1 ml/min/1­,73 m2 und nach 5 Jahren 14,1 ml/min/1­,73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9,1 ml/min/1,­73 m2 , nach 5 Jahren 11,4 ml/min/1­,73 m2 und nach 10 Jahren 16,1 ml/min/1­,73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei CML-Patienten mit einer vorbehandelten Ph+ -Leukämie im fortgeschrittenen Stadium, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR nach

1 Jahr7,6 ml/min/­1,73 m2 , nach 5 Jahren 12,3 ml/min/1­,73 m2 und nach 10 Jahren 15,9 ml/min/1­,73 m2 für Patienten in Behandlung. Es ist wichtig, dass die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung beurteilt und während der Therapie mit Bosutinib engmaschig überwacht wird. Besondere Aufmerksamkeit ist dabei auf solche Patienten zu richten, die bereits eine eingeschränkte

Nierenfunktion haben oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung aufweisen; dazu gehört die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potenzial, wie z. B. Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs).

In einer Studie zur Nierenfunktion­sstörung war die Bosutinib-Exposition bei Probanden mit mäßig bis schwer beeinträchtigter Nierenfunktion erhöht. Für Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit einem Serumkreatinin-Wert > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen. Auf der Grundlage einer populationsphar­makokinetischen Analyse wurde bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung zu Behandlungsbeginn während der Studien eine erhöhte Exposition (AUC) festgestellt (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Die klinischen Daten für CML-Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung, die eine gesteigerte Dosis von 600 mg Bosutinib erhielten, sind sehr begrenzt (n = 3).

Asiaten

Populationsphar­makokinetische Analysen zeigten, dass Asiaten eine niedrigere Clearance hatten, die zu einer erhöhten Exposition führte. Daher sollten diese Patienten insbesondere im Fall einer Dosiseskalation sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Schwere Hautreaktionen

Bosutinib kann schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) hervorrufen. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einer schweren Hautreaktion kommt, sollte Bosutinib dauerhaft abgesetzt werden.

Tumorlyse-Syndrom

Da es unter der Behandlung mit Bosutinib zu einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) kommen kann, werden vor der Einleitung der Therapie ein Ausgleich des Flüssigkeitshau­shalts bei klinisch erheblicher Dehydratation und die Behandlung erhöhter Harnsäurewerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-TKI erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplan­tation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosutinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver HBV-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von HBV zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Photosensibilität

Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht oder ultravioletter (UV) Strahlung ist wegen des Risikos der mit der Behandlung mit Bosutinib verbundenen Lichtempfindlichke­it zu vermeiden oder zu minimieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu verwenden.

Cytochrom-P-450 (CYP)3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt (siehe Abschnitt 4.5).

Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Grapefruitprodukte einschließlich Grapefruitsaft und andere Produkte, die bekanntermaßen eine Hemmung von CYP3A verursachen, sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Natrium in der Nahrung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette mit 100 mg, 400 mg oder 500 mg. Patienten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Bosutinib

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Bosutinib zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren (unter anderem Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Mibefradil, Indinavir, Lopinavir/Rito­navir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Boceprevir, Telaprevir, Grapefruitprodukten einschließlich Grapefruitsaft) oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren (unter anderem Fluconazol, Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Atazanavir, Darunavir/Rito­navir, Fosamprenavir, Aprepitant, Crizotinib, Imatinib) sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.

Bei der gleichzeitigen Einnahme schwacher CYP3A-Inhibitoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten.

Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.

In einer Studie mit 24 gesunden Probanden, die 5 Dosen von 400 mg Ketoconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) pro Tag zusammen mit einer Einzeldosis von 100 mg Bosutinib im nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Ketoconazol die Cmax von Bosutinib um das 5,2-Fache und die AUC von Bosutinib im Plasma um das 8,6-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.

In einer Studie mit 20 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 125 mg Aprepitant (ein mäßiger CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis von 500 mg Bosutinib im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Aprepitant die Cmax von Bosutinib um das 1,5-Fache und die AUC von Bosutinib im Plasma um das 2,0-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken CYP3A-Induktoren (unter anderem Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) oder mäßigen CYP3A-Induktoren (unter anderem Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.

Aufgrund der starken Abnahme der Bosutinib-Exposition, die bei einer gleichzeitigen Gabe von Bosutinib mit Rifampicin auftrat, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosiserhöhung von Bosutinib bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren den Expositionsverlust ausreichend kompensiert.

Bei der gleichzeitigen Einnahme leichter CYP3A-Induktoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten.

Nach der gleichzeitigen Gabe einer Einzeldosis Bosutinib mit 6 Dosen von 600 mg Rifampicin pro Tag bei 24 gesunden, nicht nüchternen Probanden sank die Bosutinib-Exposition (Cmax und AUC im Plasma) auf 14 % bzw. 6 % der Werte, die bei der alleinigen Anwendung von 500 mg Bosutinib gemessen wurden.

Protonenpumpen­hemmer (PPIs)

Bei gleichzeitiger Gabe von PPIs zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten. Kurzwirksame Antazida sollten als Alternative zu PPIs in Betracht gezogen werden, und die Einnahme von Bosutinib und der Antazida sollte nach Möglichkeit zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen (d. h. Einnahme von Bosutinib morgens und Einnahme der Antazida abends). Bosutinib zeigt in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Bei der gleichzeitigen Anwendung einer oralen Einzeldosis Bosutinib (400 mg) zusammen mit mehreren oralen Dosen Lansoprazol (60 mg) in einer Studie mit 24 gesunden, nüchternen Probanden sanken die Werte von Bosulif-Cmax und -AUC auf 54 % bzw.

74 %, entsprechend den Werten bei einer alleinigen Gabe von Bosutinib (400 mg).

Wirkungen von Bosutinib auf andere Arzneimittel

In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranete­xilatmesilat (ein Substrat von P-Glykoproteinen [P-gp]) im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Bosutinib nicht die Cmax oder die AUC von Dabigatran im Plasma im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranete­xilatmesilat. Die Ergebnisse der Studie weisen darauf hin, dass Bosutinib keine klinisch relevanten P-gp-inhibitorischen Wirkungen hat.

Eine In-vitro -Studie zeigt, dass bei therapeutischer Dosierung Arzneimittelwechsel­wirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Induktion des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sind.

In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass bei therapeutischen Dosen klinische Arzneimittelwechsel­wirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Hemmung des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/ 5 sind.

In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass das Potenzial von Bosutinib in klinisch relevanten Konzentrationen für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, systemisch), organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organischem Anionentransporter (OAT)1, OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)2 zwar gering ist, die Hemmung von BCRP im Gastrointesti­naltrakt und OCT1 jedoch nicht auszuschließen ist.

Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QT-Verlängerung bewirken können

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Bosutinib bei Patienten, bei denen eine QT-Verlängerung vorliegt oder sich entwickeln könnte, einschließlich der Patienten, die Antiarrhythmika wie z. B.

Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen können (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Domperidon, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin) (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Bosutinib und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und es zu vermeiden, während der Behandlung mit Bosutinib schwanger zu werden. Darüber hinaus sollte die Patientin darauf hingewiesen werden, dass Erbrechen und Diarrhö die vollständige Resorption oraler Kontrazeptiva verhindern und damit deren Wirksamkeit vermindern können.

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Bosutinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung mit Bosutinib während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Wird Bosutinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit Bosutinib schwanger, sollte sie über mögliche Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine an Ratten durchgeführte Studie mit [14 C] radioaktiv markiertem Bosutinib wies eine von Bosutinib abgeleitete Radioaktivität in der Muttermilch nach (siehe Abschnitt 5.3). Ein potenzielles Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Bosutinib unterbrochen werden.

Fertilität

Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfun­ktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Männer, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten sich vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Bosutinib die Möglichkeit einer verminderten Fruchtbarkeit besteht.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Bosutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen unter Bosutinib Schwindelgefühl, Fatigue, Beeinträchtigung des Sehvermögens oder andere Nebenwirkungen auftreten, die mit einer möglichen Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der sicheren Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen verbunden sein könnten, sollten diese Tätigkeiten jedoch so lange unterlassen, wie die Nebenwirkungen andauern.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt erhielten 1.372 Leukämie-Patienten mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige Behandlung. Die mediane Therapiedauer betrug 23,9 Monate (Spanne: 0,03 bis 155,3 Monate). Diese Patienten hatten entweder eine neu diagnostizierte CP-CML oder waren resistent oder intolerant gegenüber einer Vortherapie und hatten CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder Blastenkrise oder Ph+ akute lymphatische Leukämie (ALL). 268 (Initialdosis 400 mg) und 248 (Initialdosis 500 mg) der Patienten stammen aus den 2 Phase-III-Studien bei vorher unbehandelter CML, 60 (Initialdosis 400 mg) Patienten aus einer Phase-II-Studie bei vorher unbehandelter CML, 570 und 63 (Phase II: Initialdosis 500 mg) Patienten aus den 2 Phase-I/II-Studien bei vorbehandelter Ph+ Leukämie und 163 (Initialdosis 500 mg) stammen aus einer Phase-IV-Studie bei vorbehandelter CML. Die medianen Therapiedauern betrugen 55,1 Monate (Spanne: 0,3 bis 60,1 Monate), 61,6 Monate (Spanne: 0,03 bis 130,7 Monate), 15,3 Monate (Spanne: 0,3 bis 21,9), 11,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 155,3 Monate), 30,2 Monate (Spanne: 0,3 bis 85,6 Monate) bzw. 23,7 Monate (Spanne: 0,2 bis 42,2 Monate). Die Sicherheitsanalysen schlossen Daten aus einer laufenden Anschlussstudi­e ein.

Mindestens eine Nebenwirkung jeglichen Toxizitätsgrades wurde bei 1.358 (99,0 %) Patienten berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei > 20 % der Patienten berichtet wurden, waren Diarrhö (80,2 %), Übelkeit (41,2 %), Thrombozytopenie (34,3 %), Erbrechen (33,6 %), Hautausschlag (29,3 %), erhöhte ALT (27,7 %), Anämie (26,8 %), Fieber (23,2 %), erhöhte AST (22,3 %), Bauchschmerz (21,8 %), Fatigue (20,4 %) und Kopfschmerz (20,1 %). Mindestens eine Grad 3– oder Grad 4-Nebenwirkung wurde bei 1.058 (77,1 %) Patienten berichtet. Die Grad 3– oder Grad 4-Nebenwirkungen, die von > 5 % der Patienten berichtet wurden, waren Thrombozytopenie (19,7 %), erhöhte ALT (14,4 %), Neutropenie (10,6 %), Diarrhö (10,5 %), Anämie (10,3 %), erhöhte Lipase (9,6 %) und erhöhte AST (6,7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Patienten in klinischen Studien mit Bosutinib auf (Tabelle 2). Sie repräsentieren eine Auswertung der Daten zu den Nebenwirkungen von 1.372 Patienten mit entweder neu diagnostizierter CP-CML oder CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Therapie waren, oder mit Ph+ ALL, denen mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige Behandlung gegeben wurde. Diese Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 - Nebenwirkungen für Bosutinib

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig	Infektion der Atemwege (einschließlich Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, viraler Infektion der oberen Atemwege), Nasopharyngitis
Häufig	Pneumonie (einschließlich atypischer Pneumonie), Influenza, Bronchitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich	T _1__O _1_ Tumorlyse-Syndrom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig	Thrombozytopenie (einschließlich verminderter Thrombozytenzahl), Neutropenie (einschließlich verminderter Neutrophilenzahl), Anämie (einschließlich erniedrigten Hämoglobins)

Häufig	Leukopenie (einschließlich verminderter Leukozytenzahl)
Gelegentlich	Febrile Neutropenie, Granulozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Arzneimittelübe­rempfindlichke­it
Gelegentlich	Anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und	Ernährungsstörun­gen
Sehr häufig	Verminderter Appetit
Häufig	Dehydratation, Hyperkaliämie (einschließlich erhöhter Kaliumwerte im Blut), Hypophosphatämie (einschließlich erniedrigter Phosphorwerte im Blut)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
Häufig	Geschmacksstörung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig	Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig	Perikarderguss, QT-Verlängerung im EKG (einschließlich Long-QT-Syndrom)
Gelegentlich	Perikarditis
Gefäßerkrankun	gen
Häufig	Hypertonie (einschließlich erhöhten Blutdrucks, erhöhten systolischen Blutdrucks, essentieller Hypertonie, hypertensiver Kri­se)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig	Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten
Häufig	Pulmonale Hypertonie (einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie, Pulmonalarteri­endruck erhöht)
Gelegentlich	Respiratorische Insuffizienz, akutes Lungenödem (einschließlich Lungenödem)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig	Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerz (einschließlich abdominaler Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerzen, gastrointestinaler Schmerzen)
Häufig	Gastritis, gastrointestinale Blutung (einschließlich Analblutung, Magenblutung, Darmblutung, Blutung im unteren Gastrointesti­naltrakt, Rektalblutung, Blutung im oberen Gastrointesti­naltrakt), Pankreatitis (einschließlich akuter Pankreatitis)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase
Häufig	Hepatotoxizität (einschließlich Hepatitis, toxischer Hepatitis, Lebererkrankung), anormale Leberfunktion (einschließlich erhöhter Leberenzyme, anormalen Leberfunktion­stests, erhöhten Leberfunktion­stests, erhöhter Transaminasen), erhöhtes Bilirubin im Blut (einschließlich Hyperbilirubinämi­e), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
Gelegentlich	Leberverletzung (einschließlich arzneimittelin­duzierter Leberverletzung, hepatozellulärer Schädigung)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Sehr häufig	Hautausschlag (einschließlich generalisierten Ausschlags, makulösen Ausschlags, makulo-papulösen Ausschlags, papulösen Ausschlags, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz
Häufig	Urtikaria, Akne, Lichtempfindlichke­itsreaktion
Gelegentlich	Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Medikamentenau­sschlag
Nicht bekannt	Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse**
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Sehr häufig	Arthralgie, Rückenschmerzen
Häufig	Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Fieber, Asthenie, Ödem (einschließlich Gesichtsödem, lokalisierten Ödems, peripheren Ödems), Fatigue (einschließlich Unwohlsein)
Häufig	Brustschmerz (einschließlich Brustkorbbeschwer­den), Schmerzen
Untersuchungen
Sehr häufig	erhöhte Lipase (einschließlich Hyperlipasämie)
Häufig	erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhte Amylase (einschließlich Hyperamylasämie), erhöhte Kreatinphospho­kinase im Blut

UAW nach der Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Beschreibungen basieren auf der für die Beurteilung der Sicherheit des Arzneimittels herangezogenen Population von 1.372 Patienten, die mindestens 1 Dosis Bosutinib bei neu diagnostizierter CP-CML erhalten hatten oder gegenüber der vorherigen Therapie in der CP, AP oder BP der CML oder der Ph+ ALL resistent oder intolerant waren.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Von den 368 (27 %) Patienten mit Anämie als berichteter Nebenwirkung setzten 6 Patienten Bosutinib aufgrund von Anämie ab. Von diesen Patienten erlitten 227 (62 %) Patienten eine maximale Toxizität Grad 1 oder 2, 112 (30 %) Patienten Grad 3 und 29 (8 %) Grad 4. Bei diesen Patienten betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 29 Tage (Spanne: 1 bis 3.856 Tage), die mediane Dauer pro Ereignis betrug 21 Tage (Spanne: 1 bis 3.682 Tage).

Von den 210 (15 %) Patienten mit Neutropenie als berichteter Nebenwirkung setzten 19 Patienten Bosutinib aufgrund von Neutropenie ab. Eine Toxizität von maximal Grad 1 oder 2 erlitten 64 (30 %) der Patienten. Eine maximale Toxizität einer Grad 3-Neutropenie erlitten 97 (46 %) Patienten und von Grad 4 49 (23 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 56 Tage (Spanne: 1 bis 1.769 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage (Spanne: 1 bis 913 Tage).

Von den 471 (34 %) Patienten mit Thrombozytopenie als berichteter Nebenwirkung setzten 42 Patienten Bosutinib aufgrund von Thrombozytopenie ab. Ereignisse von maximal Grad 1 oder 2 erlitten 201 (43 %) Patienten. Eine maximale Toxizität einer Grad 3-Thrombozytopenie erlitten 172 (37 %) und Grad 4 98 (21 %) Patienten. Unter den Patienten mit Thrombozytopenie als Nebenwirkung betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 28 Tage (Spanne: 1 bis 1.688 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage (Spanne: 1 bis 2.009 Tage).

Leber- und Gallenerkrankungen

Im Rahmen der Studie betrug die beobachtete mediane Dauer bis zum Auftreten der berichteten Nebenwirkungen unter Patienten mit entweder erhöhten ALT- oder AST-Werten (alle Grade) 29 Tage (Spanne: 1 bis 3.605 Tage für ALT und AST). Die mediane Dauer eines Ereignisses betrug 17 Tage für ALT (Spanne: 1 bis 1.001 Tage) bzw. 15 Tage für AST (Spanne: 1 bis 803 Tage).

Im gesamten Entwicklungspro­gramm kam es bei 2/1.711 (0,1 %) der mit Bosutinib behandelten Patienten ohne alternative Ursachen zu einer gleichzeitigen Erhöhung der Transaminasen auf > 3 x ULN, des Bilirubins auf > 2 x ULN und der alkalischen Phosphatase auf <2 x ULN.

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplan­tation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Von den 1.101 (80 %) Patienten, die eine Diarrhö erlitten, setzten 13 Patienten Bosutinib aufgrund von

Diarrhö ab. Begleitende Arzneimittel zur Behandlung der Diarrhö erhielten 754 (69 %) Patienten. 957 (87 %) der Patienten erlitten eine Diarrhö mit einem maximalen Toxizitätgrad von 1 oder 2, 143 (13 %) der Patienten von Grad 3 und 1 Patient (< 0,1 %) erlitt ein Grad 4-Ereignis. Unter den Patienten mit Diarrhö betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 2 Tage (Spanne: 1 bis 2.702 Tage), die mediane Dauer der Diarrhö (jeglichen Grades) betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 2.551 Tage).

Unter den 1.101 Patienten mit Diarrhö wurde bei 217 (20 %) Patienten die Behandlung unterbrochen und bei 207 (95 %) dieser Patienten wurde die Behandlung mit Bosutinib danach wieder aufgenommen. Bei 201 (97 %) dieser Patienten, bei denen die Behandlung wieder aufgenommen wurde, kam es zu keinem erneuten Ereignis bzw. zu keinem nachfolgenden Diarrhö-bedingten Behandlungsabbruch.

Herzerkrankungen

6 Patienten (0,5 %) erlitten eine QTcF-Intervall-Verlängerung (länger als 500 ms). Bei 10 Patienten (0,8 %) kam es zu einer QTcF-Verlängerung von mehr als 60 ms gegenüber der

Eingangsunter­suchung. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung einschließlich einer QTc-Verlängerung bei Studienbeginn, wurden in die klinischen Studien nicht eingeschlossen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die Erfahrungen zur Überdosierung von Bosutinib in klinischen Studien sind auf Einzelfälle beschränkt. Bei einer Überdosierung mit Bosutinib sollten die Patienten beobachtet werden und es sollte eine entsprechende unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE14

Wirkmechanismus

Bosutinib gehört zur pharmakologischen Arzneimittelklasse der Kinaseinhibitoren. Bosutinib hemmt die pathologisch veränderte BCR-ABL-Kinase, die zur Entwicklung einer CML führt.

Modellierungsstu­dien zeigen, dass Bosutinib an die Kinasedomäne von BCR-ABL bindet. Bosutinib hemmt ebenfalls die Aktivität von Kinasen der Src-Familie, einschließlich Src-, Lyn- und Hck-Kinasen. Bosutinib bewirkt eine minimale Hemmung von Platelet Derived Growth Factor (PDGF)-Rezeptoren und c-Kit.

In-vitro -Studien zeigen, dass Bosutinib die Proliferation und das Überleben etablierter CML-Zelllinien, von Zelllinien der Ph+ ALL und von Patienteneigenen primären primitiven CML-Zellen hemmt. Bosutinib hemmte 16 von 18 Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL, die in murinen myeloischen Zelllinien exprimiert waren. Die Bosutinib-Behandlung bewirkte eine Reduktion der CML-Tumorlast bei Nacktmäusen und eine Senkung der Tumorlast muriner myeloischer Malignome, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimieren. Darüber hinaus hemmt Bosutinib Rezeptortyrosin­kinasen c-Fms, EphA- und B-Rezeptoren, Kinasen der Trk-Familie, Kinasen der Axl-Familie, Kinasen der Tec-Familie, einige Mitglieder der ErbB-Familie, die Nicht-Rezeptor-

Tyrosinkinase Csk, Serin/ Threonin-Kinasen der Ste20-Familie und 2 Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirkung von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QTc wurde in einer randomisierten, in Bezug auf Bosutinib doppelblinden, placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten, offenen EinzeldosisCros­sover-Studie an gesunden Probanden untersucht.

Die Daten dieser Studie belegen, dass die tägliche Einnahme der Dosis von 500 mg Bosulif in Verbindung mit Mahlzeiten und unter Bedingungen, die eine Erhöhung auf supratherapeutische Plasmakonzentra­tionen bewirken, bei gesunden Probanden nicht zu einer Verlängerung des QTc führt. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) bzw. von Bosutinib 500 mg mit Ketoconazol 400 mg (um eine supratherapeutische Bosutinib-Konzentrationen zu erreichen) an gesunde Probanden lag die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI) um die mittlere QTc-Veränderung zu allen Zeitpunkten nach der Anwendung der Dosis unter 10 ms. In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet, die auf eine QTc-Verlängerung hindeuten.

Im Rahmen einer Studie mit Probanden mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde eine steigende Häufigkeit der QTc-Verlängerung > 450 ms mit zunehmender Beeinträchtigung der Leberfunktion beobachtet. In der klinischen Phase-I/II-Studie bei Patienten mit einer vorbehandelten Ph+ Leukämie wurden bei 6 (1,1 %) von 562 Patienten QTcF-Intervall-Veränderungen > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. In der klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML, die mit 400 mg Bosutinib behandelt wurden, wurde im Bosutinib-Behandlungsarm nach Korrektur des QT-Intervalls mittels Fridericia-Methode (QTcF) bei keinem Patienten ein Anstieg von > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. In der klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der chronischen Phase, die mit 500 mg Bosutinib behandelt wurden, wurden bei 2 (0,8 %) von 248 Patienten, denen Bosutinib gegeben wurde, QTcF-Intervall-Verlängerungen > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosutinib über ein proarrhythmisches Potenzial verfügt.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit CP-CML

Studie Bosutinib 400 mg

Es wurde eine zweiarmige, offene, multizentrische Phase-III-Überlegenheit­sstudie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie verglichen mit Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP-CML zu untersuchen. In der Studie wurden 536 Patienten (268 in jedem Behandlungsarm) mit Ph+ oder Ph- neu diagnostizierter CP-CML (intent-to-treat-population , ITT) randomisiert einschließlich 487 Patienten mit Ph+ CML, die b2a2– und/ oder b3a2-Transkripte und bei der Eingangsunter­suchung > 0 BCR-ABL-Kopien aufwiesen (modifizierte intent-to-treat-population , mITT).

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war der Anteil an Patienten mit gutem molekularen Ansprechen (major molecular response , MMR) zum Zeitpunkt 12 Monate (48 Wochen) im Bosutinib-Behandlungsarm verglichen mit dem im Imatinib-Behandlungsarm in der mITT-Population. MMR war definiert als < 0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend einer Log-Reduktion von >3 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert), bei mindestens 3.000 ABL-Transkripten, gemessen vom Zentrallabor.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte schlossen das komplette zytogenetische Ansprechen (Complete Cytogenetic Response, CCyR) innerhalb von 12 Monaten, Dauer des CCyR, Dauer des MMR, das ereignisfreie Überleben (event-free survival , EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival , OS) ein. Das CCyR innerhalb von 12 Monaten war definiert als die Abwesenheit von

Ph+ Metaphasen im Knochenmark auf Basis einer Chromosomenban­denanalyse von > 20 beurteilten Metaphasen aus Knochenmarksaspirat oder ein MMR, wenn eine adäquate zytogenetische Beurteilung nicht verfügbar war. Es wurde keine Adjustierung der p-Werte für die neben dem MMR zum Zeitpunkt 12 Monate und CCyR innerhalb von 12 Monaten definierten Endpunkte für Mehrfachvergleiche vorgenommen.

Die Basischarakte­ristika wie Alter (medianes Alter war 52 Jahre für die Bosutinib-Gruppe und 53 Jahre für die Imatinib-Gruppe, wobei 19,5 % bzw. 17,4 % der Patienten 65 Jahre oder älter waren); Geschlecht (42,3 % bzw. 44,0 % Frauen); ethnische Zugehörigkeit (78,0 % bzw. 77,6 % Kaukasier, 12,2 % bzw. 12,4 % Asiaten, 4,1 % bzw. 4,1 % Schwarze oder Afroamerikaner und 5,7 % bzw. 5,4 % Andere, mit einem Unbekannten in der Imatinib-Gruppe) und Sokal-Risiko-Score (niedriges Risiko 35,0 % bzw. 39,4 %, intermediäres Risiko 43,5 % bzw. 38,2 %, hohes Risiko 21,5 % bzw. 22,4 %) waren für die mITT-Population zwischen beiden Behandlungsarmen gut ausgeglichen.

Nach einer Beobachtungszeit von 60 Monaten in der mITT-Population erhielten 60,2 % der mit Bosutinib behandelten Patienten (n = 246) und 59,8 % der mit Imatinib behandelten Patienten (n = 239) immer noch die Erstlinientherapie.

Nach einer Beobachtungszeit von 60 Monaten in der mITT-Population hatten 0,8 % der mit Bosutinib behandelten Patienten verglichen mit 1,7 % der mit Imatinib behandelten Patienten die Behandlung aufgrund einer Progression in die AP oder BK abgesetzt. 6 (2,4 %) Bosutinib-Patienten und 7 (2,9 %) Imatinib-Patienten zeigten eine Transformation in die AP oder BK der CML.5,3 % der Patienten in der Bosutinib-Gruppe verglichen mit 15,5 % der Patienten in der Imatinib-Gruppe setzten die Behandlung aufgrund eines unzureichenden Ansprechens bzw. Therapieversagens nach prüfärztlicher Bewertung ab. 12 (4,9 %) Patienten verstarben während der Therapie mit Bosutinib und 14 (5,8 %) Patienten unter Imatinib. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Population auf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.

Die Wirksamkeitser­gebnisse in Bezug auf MMR und CCyR sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 – Zusammenfassung des MMR zum Zeitpunkt 12 und 18 Monate und des CCyR innerhalb von 12 Monaten je Behandlungsarm in der mITT-Population

Ansprechen	Bosutinib (n = 246)	Imatinib (n = 241)	Odds Ratio (95%-KI) a
Gutes molekulares Ansprechen MMR zum Zeitpunkt 12 Monate, n (%) (95%-KI)	116 (47,2)b (40,9; 53,4)	89 (36,9) (30,8; 43,0)	1,55 (1,07; 2,23)
Einseitiger p-Wert	0,0100b
MMR zum Zeitpunkt 18 Monate, n (%) (95%-KI)	140 (56,9) (50,7; 63,1)	115 (47,7) (41,4; 54,0)	1,45 (1,02; 2,07)
Einseitiger p-Wert	0,0208c
Komplettes zytogenetisches Ansprechen CCyR innerhalb von 12 Monaten, n (%) (95%-KI)	190 (77,2)b (72,0; 82,5)	160 (66,4) (60,4; 72,4)	1,74 (1,16; 2,61)
Einseitiger p-Wert	0,0037b

Hinweis: MMR war definiert als <0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend einer Log-Reduktion von > 3 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert), bei mindestens

3.000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor. Das komplette zytogenetische Ansprechen war definiert als die Abwesenheit von Ph+ Metaphasen auf Basis einer Chromosomenban­denanalyse von > 20 beurteilten Metaphasen aus Knochenmarksaspirat oder ein MMR, wenn eine adäquate zytogenetische Beurteilung nicht verfügbar war.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall;

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n= Anzahl Patienten;

Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv.

a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

b Statistisch signifikanter Vergleich bei vordefiniertem Signifikanzniveau; auf Basis des CMH-Tests stratifiziert nach geographischer Region und nach Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

c Auf Basis des CMH-Tests stratifiziert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

Die MR4-Rate zum Zeitpunkt 12 Monate (definiert als < 0,01 % BCR-ABL [entsprechend einer Log-Reduktion von >4 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert] bei mindestens 9.800 ABL-Transkripten) war im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm in der mITT-Population höher (20,7 % [95%-KI: 15,7 %; 25,8 %] gegenüber 12,0 % [95%-KI: 7,9 %; 16,1 %], Odds Ratio (OR) 1,88 [95%-KI: 1,15; 3,08], einseitiger p-Wert = 0,0052).

Nach 3, 6 und 9 Monaten war der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (Tabelle 4).

Tabelle 4 – Vergleich des MMR zum Zeitpunkt 3, 6 und 9 Monate je Behandlungsarm in der mITT-Population

Zeitpunkt	Anzahl (%) Patienten mit MMR		Odds Ratio (95%-KI) 3
	Bosutinib in = 2466)	Imatinib in = 241)
Monat 3 (95%-KI)	10 (4,1) (1,6; 6,5)	4(1,7) (0,0; 3,3)	2,48 (0,77; 7,98)
Einseitiger p-Wertb	0,0578
Monat 6 (95%-KI)	86 (35,0) (29,0; 40,9)	44 (18,3) (13,4; 23,1)	2,42 (1,59; 3,69)
Einseitiger p-Wertb	<0,0001
Monat 9 (95%-KI)	104 (42,3) (36,1; 48,4)	71 (29,5) (23,7; 35,2)	1,78 (1,22; 2,60)
Einseitiger p-Wertb	0,0015

Hinweis: Die Prozentangaben basierten auf der Anzahl an Patienten in jedem Behandlungsarm. Das MMR war definiert als < 0,1% BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend > 3-Log-Reduktion im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert) bei mindestens 3.000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall;

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel;mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR= gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten.

a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

b Auf Basis des CMH-Tests stratifiziert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

Innerhalb von 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR, MR4 und MR4,5 im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (Tabelle 5). Die MMR-Raten innerhalb von 60 Monaten in den Sokal-Risiko-Subgruppen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 5 – Zusammenfassung des molekularen Ansprechens innerhalb von 60 Monaten in der mITT-Population

Ansprechen	Bosutinib (n = 246)	Imatinib (n = 241)	Odds Ratio (95%-KI) a
Molekulares Ansprechen innerhalb von 60 Monaten, n (%) (95%-KI)
MMR	182 (74,0) (68,5; 79,5)	158 (65,6) (59,6; 71,6)	1,52 (1,02; 2,25)
MR4	145 (58,9) (52,8; 65,1)	120 (49,8) (43,5; 56,1)	1,46 (1,02; 2,09)
MR4,5	119 (48,4) (42,1; 54,6)	93 (38,6) (32,4; 44,7)	1,50 (1,05; 2,16)

Hinweis: MMR/MR4/MR4,5 w­aren definiert als < 0,1/0,01/0,0032 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend einer Log-Reduktion von > 3/4/4,5 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert) bei mindestens 3.000/9.800/30­.990 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten.

a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

Tabelle 6 – Zusammenfassung des MMR innerhalb von 60 Monaten nach Sokal-Risiko-Score in der mITT-Population

Ansprechen	Bosutinib	Imatinib	Odds Ratio (95%-KI)
Niedriges Sokal-Risiko MMR, n (%) (95%-KI)	n = 86 67 (77,9) (69,1; 86,7)	n = 95 68 (71,6) (62,5; 80,6)	1,40 (0,71; 2,76)
Intermediäres Sokal-Risiko MMR, n (%) (95%-KI)	n= 107 79 (73,8) (65,5; 82,2)	n = 92 62 (67,4) (57,8; 77,0)	1,37 (0,74; 2,52)
Hohes Sokal-Risiko MMR, n (%) (95%-KI)	n = 53 36 (67,9) (55,4; 80,5)	n = 54 28 (51,9) (38,5; 65,2)	1,97 (0,90; 4,32)

Hinweis: Die Prozentangaben basierten auf der Anzahl an Patienten in jedem Behandlungsarm. Das MMR war definiert als <0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend > 3-Log-Reduktion im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert) bei mindestens 3.000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n= Anzahl Patienten.

Die kumulative Inzidenz des CCyR war in der mITT-Population nach Adjustierung für das Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne CCyR im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (83,3 % [95%-KI: 78,1 %; 87,4 %] gegenüber 76,8 % [95%-KI: 70,9 %; 81,6 %] zum Zeitpunkt 60 Monate; Hazard Ratio [HR] nach einem stratifizierten Proportional-Subdistributional-Hazard-Modell: 1,35 [95%-KI: 1,11; 1,64]). Die mediane Dauer bis zum CCyR (ausschließlich Responder) betrug im Bosutinib-Arm 24,0 Wochen (Spanne: 11,4 bis 120,7) gegenüber 24,3 Wochen (Spanne: 11,4 bis 96,6) im Imatinib-Arm.

Die mediane Zeit bis zum MMR, MR4 und MR4.5 (ausschließlich Responder) betrug im Bosutinib-Arm in der mITT-Population jeweils 36,1 Wochen (Spanne: 11,9 bis 241,9), 83,7 Wochen (Bereich: 12,4 bis 244,3) bzw. 108,0 Wochen (Spanne: 24,1 bis 242,1) gegenüber 47,7 Wochen (Spanne: 12,1 bis 216,1), 84,4 Wochen (Spanne: 23,6 bis 241,9) bzw. 120,4 Wochen (Spanne: 24,6 bis 240,7) im Imatinib-Arm.

Die kumulative Inzidenz des MMR, MR4 und MR4,5 nach Adjustierung für das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis war im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm, wie in den Abbildungen 1 bis 3 gezeigt.

Abbildung 1 – Kumulative Inzidenz des MMR (mITT-Population)

Bosutinib:	246(0) 206(20)	94(111)	58(139)	30(162)	19(170)	12(173)	10(175)	6(179)	4(181)	3(182»
Imatinib:	241(0) 204(11)	116(81)	62(116)	29(139)	23(145)	16(153)	10(156)	10(156)	8(157)	5(158)

Abbildung 2 – Kumulative Inzidenz des MR 4 (mITT-Population)

Bosutinib 400 mg einmal täglich (n = 246) Imatinib 400 mg einmal täglich in = 241)

Anzahl Risikopatienten (Kumulative Ereignisse):

Bosutinib: 24610) 216(2) 160(42) 127(67) 104(85) 86(97) 70(112) 56(122) 50(129) 39(138) 28(145)

Imatinib: 241(0) 209(3) 172(25) 133141) 101(65) 86(77) 78(85) 61(96) 49(107) 39(115) 28(120)

Abbildung 3 – Kumulative Inzidenz des MR 4,5 (mITT-Population)

Bosutinib 400 mg einmal täglich (n = 246)

Imatinib 400 mg einmal täglich (n = 241)

Anzahl Risikopatienten (Kumulative Ereignisse):

Bosutinib: 246(01 218(0) 185(16) 159(36) 138(50) 116(64) 103(76) 89(88)

76(98) 65(108) 50(119)

79(73) 67(83) 47(93)

Imatinib: 241(0) 210(0) 188(8) 155(19) 128(35) 118(421 107(5­4) 86(69)

Von den Patienten in der mITT-Population, die ein CCyR erreichten, betrug die nach Kaplan-MeierMethode geschätzte Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 4 Jahren 97,4 % (95%-KI: 93,9 %;

98,9 %) bei Patienten im Bosutinib-Arm bzw. 93,7 % (95%-KI: 88,9 %; 96,5 %) bei Patienten im Imatinib-Arm (HR 0,39 [95%-KI: 0,14; 1,13]). Von den Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 4 Jahren 92,2 % (95%-KI: 86,8 %; 95,4 %) bei Patienten im Bosutinib-Arm bzw. 92,0 % (95%-KI: 85,9 %; 95,5 %) bei Patienten im Imatinib-Arm (HR 1,09 [95%-KI: 0,49; 2,44]).

Innerhalb von 60 Monaten zeigten 43,9 % (95%-KI: 37,7 %; 50,1 %) der Bosutinib- bzw. 38,6 % (95%-KI: 32,4 %; 44,7 %) der Imatinib-Patienten (OR 1,24 [95%-KI: 0,87; 1,78]) in der mITTPopulation eine Aufrechterhaltung des MR4 , definiert durch die folgenden Kriterien: Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 3 Jahren mit mindestens MR4 bei allen Untersuchungen innerhalb eines einjährigen Zeitraums.

Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlung betrug zum Zeitpunkt 60 Monate 6,9 % (95%-KI: 4,2 %; 10,5 %) im Bosutinib-Arm und 10,4 % (95%-KI: 6,9 %; 14,6 %) im Imatinib-Arm (HR 0,64, 95%-KI: 0,35; 1,17).

Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt 60 Monate für Bosutinib- bzw. Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94,9 % (95%-KI: 91,1 %; 97,0 %) bzw. 94,0 % (95%-KI: 90,1 %; 96,4 %, (HR 0,80; 95%-KI: 0,37; 1,73).

In einer retrospektiven Analyse erreichten von den auswertbaren Patienten in der ITT-Population mehr Patienten im Bosutinib-Arm [200 von 248 (80,6 %)] ein frühes molekulares Ansprechen (BCR-ABL-Transkriptlevel zum Zeitpunkt Monat 3 < 10 %) verglichen mit Patienten im Imatinib-Arm [153 von 253 (60,5 %), OR 2,72 (95%-KI: 1,82; 4,08)]. MMR und EFS-Ereignisse zum Zeitpunkt 60 Monate bei Bosutinib-Patienten mit und ohne frühes molekulares Ansprechen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7 – Ergebnisse zum Zeitpunkt 60 Monate bei Bosutinib-Patienten mit BCR-ABL < 10 % gegenüber > 10 % zum Zeitpunkt 3 Monate in der ITT-Population

Bosutinib (n = 248)	Patienten mit BCR-ABL < 10 % zum Zeitpunkt 3 Monate (n = 200)	Patienten mit BCR-ABL > 10 % zum Zeitpunkt 3 Monate (n = 48)	Hazard Ratio (95%-KI) a
Kumulative Inzidenz des MMR, % (95%-KI)	84,0 (78,1; 88,4)	56,5 (41,1; 69,4)	2,67 (1,90; 3,75)
Kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen, % (95%-KI)	5,5 (2,9; 9,3)	12,5 (5,1; 23,4)	0,40 (0,14; 1,17)

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; EFS = ereignisfreies Überleben; n = Anzahl Patienten mit > 3000 ABL-Kopien zum Zeitpunkt Monat 3.

a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.

Zum Zeitpunkt 60 Monate war die Zahl der Patienten in der mITT-Population mit neu nachweisbaren Mutationen im Bosutinib-Arm (6 [2,4 %]) niedriger als im Imatinib-Arm (12 [5,0 %]).

Klinische Studie bei Patienten mit CML in der CP, AP oder BK, die gegenüber Imatinib resistent oder intolerant sind

Es wurde eine einarmige, offene, multizentrische Phase-I/ II-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 500 mg (einmal täglich) bei Patienten mit CML, die gegenüber Imatinib resistent oder intolerant sind, mit separaten Kohorten für CML in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise zu belegen, die zuvor mit 1 TKI (Imatinib) oder mehr als 1 TKI (zuerst Imatinib, danach Dasatinib und/ oder Nilotinib) behandelt worden waren.

In dieser Studie wurden 570 Patienten mit Bosutinib behandelt. Eingeschlossen waren Patienten mit CML in der chronischen Phase, die zuvor mit nur 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren, Patienten mit CML in der chronischen Phase, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (Dasatinib und/ oder Nilotinib) behandelt worden waren, Patienten mit CML in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren, und Patienten mit Ph+ ALL, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt der Studie war die Rate guten zytogenetischen Ansprechens (major cytogenetic response, MCyR) nach 24 Wochen bei Patienten mit CML in der chronischen Phase, die gegenüber Imatinib resistent waren und zuvor mit nur 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren. Andere Wirksamkeitsen­dpunkte waren die kumulative MCyR-Rate, die Zeit bis zum Erreichen und die Dauer des MCyR sowie die Zeit bis zum Erreichen und die Dauer des CHR bei Patienten mit CML in der chronischen Phase, die zuvor mit nur 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren. Für Patienten, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI behandelt worden waren, wurden folgende Endpunkte verwendet: die kumulative MCyR-Rate, die Zeit bis zum Erreichen und die Dauer des MCyR sowie die Zeit bis zum Erreichen und die Dauer des CHR. Für Patienten mit CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt worden waren, wurden das kumulative hämatologische Gesamtansprechen (overall haematological response, OHR) sowie die Zeit bis zum Erreichen und die Dauer des OHR als Endpunkte verwendet. Weitere Wirksamkeitsen­dpunkte waren ein Übergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise, progressionsfreies Überleben und OS für alle Kohorten.

CP

Die Wirksamkeitser­gebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (Beobachtungsze­itraum mindestens 48 Monate; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate und 24,4 % nach 48 Monaten noch in Behandlung) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (Beobachtungsze­itraum mindestens 60 Monate; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate und 40,5 % nach 60 Monaten noch in Behandlung) behandelt worden waren, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

CML-Patienten in der AP und BK

Die Wirksamkeitser­gebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der AP (Beobachtungsze­itraum mindestens 48 Monate; mediane Behandlungsdauer: 10 Monate und 17,7 % nach 48 Monaten noch in Behandlung) und in der Blastenkrise (Beobachtungsze­itraum mindestens 48 Monate; mediane Behandlungsdauer: 2,8 Monate und 3,1 % nach 48 Monaten noch in Behandlung) sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8 – Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit CML in der chronischen und fortgeschrittenen Phase 

	Ph + CML in der chronischen Phase, nur mit Imatinib vorbehandelt	Ph + CML in der chronischen Phase, mit Imatinib und Dasatinib oder Nilotinib vorbehandelt	Akzelerierte Phase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt	Blastenphase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt
Kumulatives zytogenetisches Ansprachen	n=262	n = 112	n=72	n=54
MCyR, % (95%-KI)	59,5 (53,3; 65,5)	40,2 (31,0; 49,9)	40,3 (28,9; 52,5)	37,0 (24,3; 51,3)
CCyR, % (95%-KI)	49,6 (43,4; 55,8)	32,1 (23,6; 41,6)	30,6 (20,2; 42,5)	27,8 (16,5; 41,6)
Zeit bis zum MCyR ausschließlich für Responder, Wochen (95%-KI)	12,3(12,1; 12,7)	12,3 (12,0; 14,1)	12,0(11,9; 12,1)	8,2 (4,3; 12,0)
Dauer des MCyR b	n= 156	n=45	n=29	n=20
K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 1/2 Jahr, % (95%-KI) c	76,4 (68,5; 82,5)	72,0 (55,1; 83,4)	62,2 (41,1; 77,6)	21,2 (5,2; 44,2)
K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 4/5 Jahre, % (95%-KI) c	71,1 (62,6; 78,0)	69,3 (52,3; 81,3)	46,7 (27,1; 64,1)	21,2 (5,2; 44,2)
Median, Wochen (95%-KI)	NR	NR	84,0 (24,0; NE)	29,1 (11,9; 38,3)
Kumulatives hämatologisches Ansprechen d	n=283	n = 117	n=72	n= 60
Insgesamt, % (95%-KI)	NA	NA	56,9 (44,7; 68,6)	28,3 (17,5; 41,4)
Gut, % (95%-KI)	NA	NA	47,2 (35,3; 59,3)	18,3 (9,5; 30,4)
Komplett, % (95%-KI)	86,6 (82,0; 90,3)	73,5 (64,5; 81,2)	33,3 (22,7; 45,4)	16,7 (8,3; 28,5)
Zeit bis zum OHR ausschließlich für Responder, Wochen (95%-KI)	NA	NA	12,0(11,1; 12,1)	8,9 (4,1; 12,0)
Dauer des CHR/ OHR e	n=245	n=86	n=41	n= 17
K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 1/2 Jahr, % (95%-KI) c	71,9 (65,1; 77,6)	73,4 (61,7; 82,1)	78,2 (59,4; 89,0)	28,4 (7,8; 53,9)
K.-M.-Schätzung, zum Zeitpunkt 4/5 Jahre, % (95%-KI) c	66,0 (58,8; 72,3)	62,9 (50,1; 73,3)	52,0 (32,3; 68,5)	19,0 (3,3; 44,5)
Median, Wochen (95%-KI)	NR	NR	207,0 (63,1; NE)	32,0 (29,0; 54,6)
Übergang in die AP/ BK f Übergang während der Behandlung, n	n=284 15	n = 119 5	n=79 3	NA
Progressionsfreies Überleben 1	n=284	n= 119	n=79	n= 64
K.-M.-Schätzung, zum Zeitpunkt 1/2 Jahr, % (95%-KI) c	80,0 (73,9; 84,8)	75,1 (64,6; 82,9)	66,8 (53,4; 77,1)	16,1 (6,6; 29,3)

	Ph + CML in der chronischen Phase, nur mit Imatinib vorbehandelt	Ph + CML in der chronischen Phase, mit Imatinib und Dasatinib oder Nilotinib vorbehandelt	Akzelerierte Phase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt	Blastenphase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt
K.-M.-Schätzung, zum Zeitpunkt 4/5 Jahre, %	72,5 (65,6; 78,2)	65,1 (53,1; 74,8)	40,8 (26,6; 54,5)	8,0 (1,7; 21,2)
(95%-KI) c Median, Monate (95%-KI)	NR	NR	22,1(14,6; NE)	4,4 (3,2; 8,5)
Gesamtüberleben f	n=284	n= 119	n=79	n= 64
K.-M.-Schätzung, zum Zeitpunkt 1/2 Jahr, %	91,2 (87,1; 94,0)	91,3 (84,5; 95,2)	78,1 (67,1; 85,8)	42,1 (29,7; 53,9)
(95%-KI) c K.-M.-Schätzung, zum Zeitpunkt 4/5 Jahre, %	83,1 (77,5; 87,4)	77,0 (66,9; 84,4)	58,4(45,6; 69,1)	20,1 (6,2; 39,8)
(95%-KI) c Median, Monate (95%-KI)	NR	NR	NR	10,9 (8,7; 19,7)

Zu den Ergebnissen hinsichtlich Wirksamkeit in den Patientensubgruppen entsprechend der zugelassenen Indikation siehe obenstehenden Text. Datum der Dateneinsicht: 02. Oktober 2015

Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: gutes zytogenetisches Ansprechen beinhaltete komplettes [0 % Ph+ Metaphasen im Knochenmark oder < 1 % positive Zellen aus Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)] oder partielles (1 bis 35 %) zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf dem prozentualen Anteil an Ph+ Metaphasen unter > 20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISHAnalyse (> 200 Zellen) konnte für zytogenetische Beurteilungen nach der Eingangsunter­suchung angewendet werden, wenn > 20 Metaphasen nicht verfügbar waren.

Hämatologisches Gesamtansprechen (OHR) = gutes hämatologisches Ansprechen (komplettes hämatologisches Ansprechen + kein Nachweis einer Leukämie) oder Rückbildung zur chronischen Phase (RCP). Das Ansprechen wurde in allen Fällen nach 4 Wochen bestätigt. Komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) für AP und BK CML: Leukozytenzahl kleiner als oder gleich dem oberen Normalwert (ULN), Zahl der Blutplättchen größer als oder gleich 100.000/mm3 und kleiner als 450.000/mm3 , absolute Neutrophilenzahl (ANZ) größer als oder gleich 1,0 × 109 /l, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, weniger als 5 % Myelozyten + Metamyelozyten im Knochenmark, weniger als 20 % Basophile im peripheren Blut und keine extramedulläre Beteiligung. Kein Nachweis einer Leukämie (NEL): Erfüllt alle Kriterien für ein CHR, außer dass eine Thrombozytopenie (Zahl der Blutplättchen größer als oder gleich 20.000/mm3 und weniger als 100.000/mm3 ) und/ oder Neutropenie (ANZ größer als oder gleich 0,5 × 109 /l und kleiner als 1,0 × 109 /l) bestehen kann. Rückbildung zur chronischen Phase (RCP) = Rückbildung der Merkmale, die eine akzelerierte Phase oder eine Blastenkrise definieren, allerdings noch immer in der chronischen Phase.

Abkürzungen: AP = akzelerierte Phase; BK = Blastenkrise; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv;

CP = chronische Phase; CML = chronische myeloische Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n= Anzahl Patienten; NA = nicht zutreffend (not applicable ); NR = im kürzesten Beobachtungsze­itraum nicht erreicht (not reached ); NE = nicht schätzbar (not estimable ); KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; OHR = hämatologisches Gesamtansprechen;

CHR = komplettes hämatologisches Ansprechen.

a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsunter­suchung. Diese Analyse ließ es zu, dass Patienten, die zur Eingangsunter­suchung ein Ansprechen zeigten und dieses Ansprechen nach der Eingangsunter­suchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommen wurden. Beobachtungsze­itraum mindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der Dateneinsicht) 60 Monate für nur mit Imatinib vorbehandelte Patienten in der CP und 48 Monate für die mit Imatinib und mindestens 1 anderen TKI vorbehandelten Patienten in der CP, AP und BK.

b Beinhaltet Patienten (n), die ein MCyR erreichten oder aufrechterhielten.

c Jahre 2 (Monat 24) und 5 (60 Monate) für nur mit Imatinib vorbehandelte Patienten in der CP und Jahr 1 (Monat 12) und 4 (48 Monate) für mit Imatinib und mindestens 1 anderen TKI vorbehandelten Patienten in der CP, AP und BK.

d Stichprobengröße (n) beinhaltet Patienten mit einer validen hämatologischen Beurteilung zur Eingangsunter­suchung. Diese Analysen ließen es zu, dass Patienten, die zur Eingangsunter­suchung ein Ansprechen zeigten und dieses Ansprechen nach der Eingangsunter­suchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommen wurden.

e Beinhaltet Patienten (n) in der chronischen Phase, die ein CHR erreichten oder aufrechterhielten, und Patienten in der akzelerierten Phase und Blastenkrise, die ein OHR erreichten oder aufrechterhielten.

f Beinhaltet Patienten (n), die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten.

Basierend auf den limitierten klinischen Informationen aus der Phase-I/ II-Studie wurden einige Hinweise für klinische Aktivität bei Patienten mit BCR-ABL-Mutationen (siehe Tabelle 9) gefunden.

Tabelle 9 – Ansprechen auf Therapie in Abhängigkeit vom Typ der BCR-ABL-Mutation zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses in der auswertbaren CML-Population (chronische Phase): Nach Vortherapie mit Imatinib und Dasatinib und/ oder Nilotinib (Drittlinie)

Status der BCR-ABL-Mutation zum Zeitpunkt der Eingangsunter­suchung	Inzidenz zum Zeitpunkt der Eingangsunter­suchung n (%) a	MCyR erreicht oder gehalten Resp/Eval b (%) n = 112
Bewertete Mutationen	96 (100)	34/92 (37,0)
keine Mutation	57 (59,4)	21/55 (38,2)
mindestens 1 Mutation	39 (40,6)	13/37 (35,1)
Dasatinib-Resistenz-Mutationen	10 (10,4)	1/9 (11,1)
E255K/ V	2 (2,0)	0/2
F317L	8 (8,3)	1/7 (14,3)
Nilotinib-Resistenz-Mutationenc	13 (13,5)	8/13 (61,5)
Y253H	6 (6,3)	5/6 (83,3)
E255K/ V	2 (2,0)	0/2
F359C/I/V	7 (7,3)	5/7 (71,4)

Datum der Dateneinsicht: 02. Oktober 2015

Hinweis: Die Mutationen zum Zeitpunkt der Eingangsunter­suchung wurden identifiziert, bevor der Patient die 1. Dosis der Studienmedikation erhielt.

Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; CP = chronische Phase; CML = chronische myeloische Leukämie; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; n = Anzahl Patienten; Resp = Responder; Eval = evaluierbar (auswertbar).

a Der Anteil basiert auf der Anzahl Patienten mit Bewertung des Mutationsstatus zur Eingangsunter­suchung.

b Die auswertbare Population umfasst Patienten mit einer validen Krankheitsbewertung zum Zeitpunkt der Eingangsunter­suchung.

c 2 Patienten hatten mehr als eine Mutation in dieser Kategorie.

Ein Patient mit der E225V-Mutation, der zuvor mit Nilotinib behandelt wurde, erreichte ein CHR als bestes Ansprechen.

In-vitro -Tests ergaben, dass Bosutinib nur marginale Aktivität gegenüber der T315I- oder der V299L-Mutation besitzt. Daher ist eine klinische Aktivität bei Patienten mit diesen Mutationen nicht zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bosulif eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit CML gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Bei gesunden Probanden betrug die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit einer Mahlzeit 34 %. Die Resorption war mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzen­tration (tmax) nach 6 Stunden verhältnismäßig langsam. Bosutinib zeigte in einem Dosisbereich von 200 bis 600 mg einen dosisproportionalen Anstieg von AUC und Cmax. Bei Einnahme von Bosutinib mit einer Mahlzeit wurden Cmax und AUC um das 1,8– bzw. 1,7-Fache im Vergleich zur nüchternen Einnahme erhöht. Bei CML-Patienten im Steady State lagen Cmax (geometrisches Mittel, Variationskoef­fizient [VK]%) bei 145 (14) ng/ml und AUCss (geometrisches Mittel, VK%) bei 2.700 (16) ng^h/ml nach Gabe von 400 mg Bosutinib täglich mit einer Mahlzeit. Nach Gabe von 500 mg Bosutinib täglich mit einer Mahlzeit lagen Cmax bei 200 (6) ng/ml und AUCss bei 3.640 (12) ng^h/ml. Die Löslichkeit von Bosutinib ist pH-abhängig, und die Resorption sinkt mit zunehmendem gastrischen pH-Wert (siehe Abschnitt 4.5).

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 120 mg Bosutinib bei gesunden Probanden zeigte Bosutinib ein mittleres (% Variationskoef­fizient [VK]) Verteilungsvolumen von 2.331 (32) l, was darauf hinweist, dass sich das Arzneimittel überwiegend im Extravasalraum verteilt.

Bosutinib war stark an humane Plasmaproteine gebunden, bei In-vitro -Experimenten zu 94 % und bei gesunden Probanden ex vivo zu 96 %, wobei die Bindung unabhängig von der Konzentration war.

Biotransformation

In-vitro – und In-vivo -Studien zufolge wird Bosutinib (Stammverbindung) beim Menschen hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Nach Gabe einer Einzeldosis oder mehrerer Dosen Bosutinib (400 oder 500 mg) an Menschen konnten als hauptsächlich zirkulierende Metaboliten oxydechloriertes (M2) und N-desmethyliertes (M5) Bosutinib und als geringfügig zirkulierender Metabolit Bosutinib-N-Oxid (M6) festgestellt werden. Die systemische Exposition des N-desmethylierten Metaboliten machte 25 % der Stammverbindung aus, während der oxydechlorierte Metabolit 19 % der Stammverbindung ausmachte. Die Aktivität aller 3 Metaboliten betrug < 5 % der Aktivität von Bosutinib, die mit einem ankerunabhängigen Proliferationsassay mit Src-transformierten Fibroblasten gemessen wurde. In Fäzes wurden Bosutinib und N-desmethyl-Bosutinib als die hauptsächlichen arzneimittelbe­zogenen Bestandteile festgestellt. In In-vitro -Studien an humanen Lebermikrosomen zeigte sich, dass das CYP-450-Isozym CYP3A4 in erster Linie an der Metabolisierung von Bosutinib beteiligt war und Wechselwirkun­gsstudien zeigten, dass Ketoconazol und Rifampicin eine ausgeprägte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bosutinib hatten (siehe Abschnitt 4.5). Mit folgenden CYP-Isoenzymen wurde keine Metabolisierung von Bosutinib beobachtet: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A5.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 120 mg Bosutinib bei gesunden Probanden betrug die mittlere (% VK) terminale Eliminationshal­bwertzeit 35,5 (24) Stunden und die mittlere (% VK) Clearance betrug 61,9 (26) l/h. In einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit oralem Bosutinib wurden durchschnittlich 94,6 % der gesamten Dosis nach 9 Tagen ausgeschieden; Fäzes (91,3 %) stellten den hauptsächlichen Ausscheidungsweg dar, 3,29 % der Dosis wurden im Urin wiedergefunden. 75 % der Dosis wurden innerhalb von 96 Stunden ausgeschieden. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war niedrig mit ca. 1 % der Dosis sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Studienteilnehmern mit fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren.

Besondere Bevölkerungsgrup­pen

Leberfunktion­sstörung

Eine mit der Nahrung gegebene 200-mg-Dosis Bosutinib wurde in einer Kohorte mit 18 Studienteil­nehmern mit Leberfunktion­seinschränkung (Child-Pugh-Klassen A, B und C) und 9 passenden gesunden Probanden untersucht. Die Cmax von Bosutinib im Plasma erhöhte sich um das 2,4-Fache, 2-Fache bzw. 1,5-Fache bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C; die Bosutinib-AUC im Plasma stieg um das 2,3-Fache, 2-Fache bzw. 1,9-Fache. Der t/-Wert von Bosutinib erhöhte sich bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden.

Nierenfunktion­sstörung

In einer Studie zur Nierenfunktion­sstörung wurde eine Einzeldosis von 200 mg Bosutinib mit einer Mahlzeit an 26 Probanden mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung sowie an 8 entsprechende, gesunde Probanden verabreicht. Die Nierenfunktion­sstörung war bezogen auf eine CLCr (berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) von < 30 ml/min (schwere Nierenfunktion­sstörung), 30 < CLcr < 50 ml/min (mäßige Nierenfunktion­sstörung) oder 50 < CLcr < 80 ml/min (leichte Nierenfunktion­sstörung). Bei Probanden mit mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung zeigte sich ein Anstieg der AUC im Vergleich zu gesunden Probanden von 35 % bzw. 60 %. Der maximale Spiegel Cmax stieg in den Gruppen mit mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung um 28 % bzw. 34 % an. Bei Probanden mit leichter Nierenfunktion­sstörung war die Bosutinib-Exposition nicht erhöht. Die Eliminationshal­bwertszeit von Bosutinib war bei Probanden mit Nierenfunktion­sstörung ähnlich derjenigen bei gesunden Probanden.

Die Dosisanpassungen bei Nierenfunktion­sstörung erfolgten auf Grundlage der Ergebnisse dieser Studie und der bekannten linearen Pharmakokinetik von Bosutinib im Dosisbereich von 200 bis 600 mg.

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine formalen Studien zur Auswertung der Auswirkungen dieser demografischen Faktoren durchgeführt. Populationsphar­makokinetische Analysen bei Patienten mit Ph+ Leukämie oder malignem soliden Tumor und bei gesunden Probanden weisen darauf hin, dass Alter, Geschlecht oder Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen haben. Populationsphar­makokinetische Analysen zeigten, dass Asiaten eine um 18 % niedrigere Clearance hatten. Dies entsprach einer Erhöhung der Bosutinib-Exposition (AUC) um ca. 25 %.

Kinder und Jugendliche

Bosulif wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Bosutinib ist in Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionsto­xizität und Phototoxizität untersucht worden.

Sicherheitsphar­makologie

Bosutinib zeigte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum zentralen Nervensystem (ZNS) zeigten mit Bosutinib behandelte Ratten eine verringerte Pupillengröße und ein beeinträchtigtes Gangbild. Der No Observed Effect Level (NOEL) wurde nicht für die Pupillengröße bestimmt, der NOEL für das beeinträchtigte Gangbild trat bei Expositionen auf, die nach einer klinischen Dosis von 400 mg etwa dem 11-Fachen der Exposition beim Menschen entsprachen und nach einer klinischen Dosis von 500 mg dem 8-Fachen der Exposition beim Menschen (Cmax basierend auf der ungebundenen Fraktion bei der jeweiligen Spezies). Die In-vitro -Aktivität von Bosutinib in hERG-Tests legt den Schluss nahe, dass eine Verlängerung der ventrikulären Repolarisation (QTc) möglich ist. In einer Studie zur oralen Gabe von Bosutinib bei Hunden führte Bosutinib nicht zu Veränderungen des Blutdrucks, atrialen oder ventrikulären Arrhythmien oder einer Verlängerung des PR, QRS oder QTc im EKG bei Expositionen bis zum 3-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und dem 2-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (Cmax basierend auf der ungebundenen Fraktion bei der jeweiligen Spezies). Eine verzögerte Erhöhung der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer Studie zur intravenösen Gabe bei Hunden wurden vorübergehende Erhöhungen der Herzfrequenz und Senkungen des Blutdrucks sowie eine geringfügige Verlängerung des QTc (< 10 ms) bei Expositionen im Bereich von etwa dem 6– bis 20-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und dem 4– bis 15-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (Cmax basierend auf der ungebundenen Fraktion bei der jeweiligen Spezies) festgestellt. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Auswirkungen und der Behandlung mit dem Arzneimittel war nicht eindeutig.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten (Studiendauer: bis zu 6 Monate) und bei Hunden (Studiendauer: bis zu 9 Monate) ergaben, dass der Gastrointesti­naltrakt das primäre Zielorgan der Bosutinib-Toxizität ist. Die klinischen Zeichen einer Toxizität waren u. a. Veränderungen in den Fäzes und wurden mit einer verringerten Nahrungsaufnahme und Gewichtsverlust in Verbindung gebracht, die in manchen Fällen zum Tod oder Einschläfern führten.

Histopathologisch wurden luminale Dilatation, Hyperplasie der Becherzellen, Blutungen, Erosion und Ödeme des Intestinaltrakts sowie intrasinusoidale Erythrozyten und Blutung in den Mesenteriallym­phknoten beobachtet. Die Leber wurde ebenfalls als ein Zielorgan bei Ratten identifiziert. Die Toxizitäten zeichneten sich durch einen Anstieg des Lebergewichts in Verbindung mit hepatozellulärer Hypertrophie aus, die bei Nichtvorhandensein erhöhter Leberenzyme oder mikroskopischer Zeichen einer hepatozellulären Zytotoxizität auftrat. Deren Relevanz für den Menschen ist unbekannt. Der Expositionsver­gleich der Spezies zeigt, dass Expositionen, die in den 6-bzw. 9-Monats-Studien mit Ratten bzw. Hunden keine unerwünschten Ereignisse hervorriefen, vergleichbar mit der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg oder 500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC bei der jeweiligen Spezies) waren.

Genotoxizität

Genotoxizitätsstu­dien an bakteriellen In-vitro -Systemen sowie In-vitro – und In-vivo -Säugetiermodellen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Bosutinib.

Reproduktionsto­xizität und Entwicklungsto­xizität

In einer Fertilitätsstudie mit Ratten war die Fertilität bei den männlichen Tieren leicht herabgesetzt. Bei den weiblichen Tieren wurden eine vermehrte Resorption von Embryonen und eine verringerte Einnistung sowie weniger lebensfähige Embryonen festgestellt. Die Dosis, bei der keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reproduktion bei den männlichen Tieren (30 mg/kg/Tag) bzw. weiblichen Tieren (3 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, führte zu Expositionen gleich dem 0,6– bzw. 0,3-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und dem 0,5-Fachen bzw. 0,2-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC bei der jeweiligen Spezies). Eine Auswirkung auf die männliche Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Die fetale Exposition mit von Bosutinib abgeleiteter Radioaktivität während der Schwangerschaft wurde in einer Studie zur Plazentapassage mit trächtigen Sprague-Dawley-Ratten nachgewiesen. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei Dosen von >30 mg/kg/Tag eine geringere Anzahl von Jungtieren geboren, und bei 70 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz für einen totalen Wurfverlust und ein vermindertes Wachstum der Nachkommen nach der Geburt festgestellt. Die Dosis, bei der keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung nachgewiesen wurde (10 mg/kg/Tag) führte zum 1,3– bzw. 1,0-Fachen der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC bei der jeweiligen Spezies). In einer Entwicklungsto­xizitätsstudie mit Kaninchen und einer für Muttertiere toxischen Dosis wurden Anomalien beim Fötus (Sternumfusionen und verschiedene viszerale Auffälligkeiten bei 2 Feten) und eine leichte Abnahme des Fötusgewichts beobachtet. Die Exposition mit der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis (10 mg/kg/Tag), die nicht zu Nebenwirkungen beim Fötus führte, betrug das 0,9– und 0,7-Fache der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen AUC bei der jeweiligen Spezies).

Nach einer oralen Einzeldosis (10 mg/kg) von [14 C] radioaktiv markiertem Bosutinib bei säugenden Sprague-Dawley-Ratten wurde die Radioaktivität bereits 30 min nach der Gabe direkt über die Milch ausgeschieden. Die Radioaktivität in der Milch war bis zu 8-mal höher als im Plasma. Dies führte zu einer messbaren Radioaktivität im Plasma der gesäugten Neugeborenen.

Karzinogenität

Bosutinib erwies sich in der 2-Jahres-Karzinogenitätsstu­die an Ratten und der 6-monatigen-Karzinogenitätsstu­die an rasH2-Mäusen als nicht karzinogen.

Phototoxizität

Bosutinib zeigte die Fähigkeit, Licht im UV-B- und UV-A-Bereich zu absorbieren, und ist in der Haut und in der mittleren Augenhaut von pigmentierten Ratten verteilt. Bosutinib zeigte jedoch kein Potenzial für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen bei pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Strahlung einer Exposition von Bosutinib ausgesetzt waren, die bis zum 3– und 2-Fachen der humanen Exposition nach einer klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (Cmax basierend auf der ungebundenen Fraktion bei der jeweiligen Spezies) entsprach.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Poloxamer 188

Povidon (E 1201)

Magnesiumstearat (E 470b)

Filmbeschichtung

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Weiße opake 3-lagige PVC/ Polychlortriflu­orethylen/ PVC-Blisterpackung versiegelt mit Durchdrückfolie auf der Rückseite, mit 14 oder 15 Tabletten.

Bosulif 100 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton enthält 28, 30 oder 112 Tabletten.

Bosulif 400 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton enthält 28 oder 30 Tabletten.

Bosulif 500 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton enthält 28 oder 30 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brüssel

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

Bosulif 100 mg Filmtabletten

EU/1/13/818/001

EU/1/13/818/002

EU/1/13/818/005

Bosulif 400 mg Filmtabletten

EU/1/13/818/006

EU/1/13/818/007

Bosulif 500 mg Filmtabletten

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

9. datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. März 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. Februar 2021