BOTOX 200 Allergan-Einheiten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

BOTOX 100 Allergan-Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

BOTOX 200 Allergan-Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Botulinum Toxin Typ A zur Injektion (Ph. Eu.), 100 Allergan-Einheiten/Dur­chstechflasche.

Botulinum Toxin Typ A zur Injektion (Ph. Eu.), 200 Allergan-Einheiten/Dur­chstechflasche.

Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes Pulver.

Das BOTOX-Arzneimittel erscheint als ein feiner weißer Niederschlag, der auf dem Boden der Durchstechflasche schwer zu sehen sein kann.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

BOTOX ist indiziert zur Behandlung von:

Fokale Spastizität in Zusammenhang mit dynamischer Spitzfußstellung infolge von Spastizität bei gehfähigen Patienten mit infantiler Zerebralparese, die zwei Jahre oder älter sind. Fokale Spastizität des Handgelenkes und der Hand bei erwachsenen Schlaganfallpa­tienten. Fokale Spastizität des Fußgelenkes und des Fußes bei erwachsenen Schlaganfallpa­tienten (siehe Abschnitt 4.4). Blepharospasmus, hemifazialer Spasmus und koexistierende fokale Dystonien. Zervikale Dystonie (Torticollis spasmodicus). Linderung der Symptome bei erwachsenen Patienten, die die Kriterien einer chronischen Migräne erfüllen (Kopfschmerzen an ≥15 Tagen pro Monat, davon mindestens 8 Tage mit Migräne) und die auf prophylaktische Migräne-Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Idiopathische überaktive Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, imperativer Harndrang und Pollakisurie bei erwachsenen Patienten, die auf Anticholinergika nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Harninkontinenz bei Erwachsenen mit neurogener Detrusorhyperak­tivität bei neurogener Blase infolge einer stabilen subzervikalen Rückenmarksver­letzung oder Multipler Sklerose.

Starke, fortbestehende primäre Hyperhidrosis axillaris, die störende Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens hat und mit einer topischen Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar. Die in Allergan-Einheiten empfohlenen Dosierungen unterscheiden sich von denen anderer Botulinumtoxin-Präparate.

Die Diagnose der chronischen Migräne und die Verabreichung von BOTOX sollte ausschließlich durch bzw. unter der Aufsicht von Neurologen erfolgen, die sich auf die Behandlung von chronischer Migräne spezialisiert ha­ben.

Ältere Patienten

Es ist keine spezielle Dosisanpassung bei der Anwendung für ältere Patienten erforderlich. Initial sollte mit der niedrigsten empfohlenen Wirkdosis für die jeweilige Indikation begonnen werden. Für Wiederholungsin­jektionen wird die niedrigste Wirkdosis und Einhaltung des größtmöglichen klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den Injektionen empfohlen. Ältere Patienten mit umfangreicher medizinischer Vorgeschichte und Begleitmedikation sollten mit Vorsicht behandelt werden. Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten vor, die älter als 65 Jahre sind und wegen Spastizität des Fußgelenkes und des Fußes nach einem Schlaganfall mit BOTOX behandelt wurden. Für weitere Informationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX in anderen Anwendungsgebieten als denen, die für Kinder und Jugendliche im Abschnitt 4.1 beschrieben werden, ist nicht erwiesen. Für andere Anwendungsgebiete als fokale Spastizität in Zusammenhang mit infantiler Zerebralparese können keine Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden. Derzeit verfügbare Daten sind für die jeweiligen Anwendungsgebiete in den Abschnitten 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1 beschrieben, wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Folgender wichtiger Hinweis ist zu beachten:

Wenn verschiedene Größen von BOTOX Durchstechflaschen während einer

Behandlungssitzung angewendet werden, muss darauf geachtet werden, die korrekte Menge an Lösungsmittel zur Auflösung einer bestimmten Anzahl von Einheiten pro 0,1 ml zu verwenden. Die zuzugebende Menge Lösungsmittel ist für BOTOX 50 Allergan-Einheiten, BOTOX 100 Allergan-Einheiten und BOTOX 200 Allergan-Einheiten verschieden und jede Spritze ist entsprechend zu kennzeichnen.

BOTOX darf nur mit einer sterilen unkonservierten isotonischen Kochsalzlösung (0,9 % Natriumchlori­dlösung zur Injektion) rekonstituiert werden. Eine vorgeschriebene Menge Lösungsmittel (siehe Verdünnungstabelle unten) wird mit einer Spritze aufgezogen.

Dieses Arzneimittel ist nur für den Einmal-Gebrauch bestimmt und nicht verwendete Reste der Injektionslösung müssen verworfen werden.

Hinweise zur Handhabung und Entsorgung der Durchstechflaschen siehe Abschnitt 6.6.

Verdünnungstabelle für Durchstechflaschen mit BOTOX 50, 100 und 200 Allergan-Einheiten für alle Indikationen mit Ausnahme der Blasenfunktion­sstörungen:

Überaktive Blase :

Es wird empfohlen, zur leichteren Rekonstitution eine Durchstechflasche mit 100 Einheiten oder zwei Durchstechflaschen mit 50 Einheiten zu verwenden.

Sie haben nun eine 10 ml Spritze, die insgesamt 100 Einheiten rekonstituiertes BOTOX enthält. Die Verwendung muss direkt im Anschluss an die Rekonstitution in der Spritze erfolgen. Ungenutzte Kochsalzlösung muss verworfen werden.

Sie haben nun eine 10 ml Spritze, die insgesamt 100 Einheiten rekonstituiertes BOTOX enthält. Die Verwendung muss direkt im Anschluss an die Rekonstitution in der Spritze erfolgen. Ungenutzte Kochsalzlösung muss verworfen werden.

Kochsalzlösung (0,9 % Natriumchlori­dlösung zur Injektion) in die 10 ml Spritze aufziehen und deren Inhalt vorsichtig mischen.

Sie haben nun eine 10 ml Spritze, die insgesamt 100 Einheiten rekonstituiertes BOTOX enthält. Die Verwendung muss direkt im Anschluss an die Rekonstitution in der Spritze erfolgen. Ungenutzte Kochsalzlösung muss verworfen werden.

Dieses Arzneimittel ist nur für den Einmal-Gebrauch bestimmt und nicht verwendete Reste der Injektionslösung müssen verworfen werden.

Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperak­tivität:

Es wird empfohlen, zur leichteren Rekonstitution eine Durchstechflasche mit 200 Einheiten oder zwei Durchstechflaschen mit 100 Einheiten zu verwenden.

Sie haben nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Einheiten rekonstituiertem BOTOX. Die Verwendung muss direkt im Anschluss an die Rekonstitution in der Spritze erfolgen. Ungenutzte Kochsalzlösung muss verworfen werden.

Sie haben nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Einheiten rekonstituiertem BOTOX. Die Verwendung muss direkt im Anschluss an die Rekonstitution in der Spritze erfolgen. Ungenutzte Kochsalzlösung muss verworfen werden.

Kochsalzlösung (0,9 % Natriumchlori­dlösung zur Injektion) in jede der 10 ml Spritzen aufziehen und deren Inhalt vorsichtig mischen.

Sie haben nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Einheiten rekonstituiertem BOTOX. Die Verwendung muss direkt im Anschluss an die Rekonstitution in der Spritze erfolgen. Ungenutzte Kochsalzlösung muss verworfen werden.

Art der Anwendung

Bitte beachten Sie die auf die jeweilige Indikation bezogene unten stehende spezifische Anleitung. BOTOX darf nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation und Fachkenntnis in der Behandlung und der Anwendung der erforderlichen Ausstattung angewendet werden.

Eine allgemeingültige optimale Dosis und eine Anzahl an Injektionsstellen im jeweiligen Muskel wurden nicht für alle Anwendungsgebiete festgelegt. In diesen Fällen ist deshalb die Behandlung eines Patienten vom behandelnden Arzt individuell zu gestalten. Die Festlegung einer optimalen Dosis sollte durch eine Dosistitration erfolgen, die empfohlene Höchstdosis darf jedoch nicht überschritten werden.

Fokale Spastizität bei infantiler Zerebralparese

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall

Schweregrad der Spastizität, Vorliegen lokaler Muskelschwäche und individuellem Ansprechen auf die Vorbehandlung abgestimmt werden.

In kontrollierten klinischen Studien wurden folgende Dosen angewendet:

Maximale Gesamtdosis: In kontrollierten und offenen, nicht kontrollierten klinischen

Studien wurden Dosen zwischen 200 und 240 Einheiten, die zwischen ausgewählten Muskeln verteilt wurden, pro Behandlung angewendet. Wiederholungsin­jektionen sollten erst nach 12 Wochen vorgenommen werden.

Zusätzliche Informationen: In kontrollierten klinischen Studien wurden die Patienten über

einen Zeitraum von 12 Wochen nach der Behandlung beobachtet. Eine Besserung des Muskeltonus trat innerhalb der ersten zwei Wochen ein, wobei sich die maximale Wirksamkeit im Allgemeinen innerhalb von vier bis sechs Wochen zeigte. In einer offenen, nicht kontrollierten Folgestudie erhielten die meisten Patienten in Abständen von 12 bis 16 Wochen Wiederholungsin­jektionen, sobald die Wirkung auf den Muskeltonus nachließ. Diese Patienten erhielten über einen Zeitraum von 54 Wochen bis zu vier Injektionen mit einer maximalen kumulativen Dosis von 960 Einheiten. Sollte der behandelnde Arzt dies für angemessen halten, können Wiederholungsin­jektionen verabreicht werden, wenn die Wirkung der vorherigen Injektion nachgelassen hat. Das Ausmaß und Muster der Muskelspastizität zum Zeitpunkt der Wiederholungsin­jektion kann eine Änderung der BOTOXDosis und der zu behandelnden Muskeln notwendig machen. Die niedrigste wirksame Dosis sollte verwendet werden.

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall Empfohlene Nadel: Sterile 25, 27 oder 30 G Nadel. Die Länge der Nadel sollte

entsprechend der Lage und Tiefe des Muskels gewählt werden.

Applikationshin­weise: Die Lokalisierung der beteiligten Muskeln mittels einer EMG-

Ableitung bzw. Nervenstimulation kann hilfreich sein. Durch Anwendung von BOTOX an mehreren Injektionsstellen wird ein gleichmäßigerer Kontakt mit den Innervationsbe­reichen der Muskeln erzielt, was bei großen Muskeln besonders nützlich ist.

Das folgende Diagramm zeigt die Injektionsstellen für Spastizität der unteren Extremitäten bei Erwachsenen:

Dosierung von BOTOX nach Muskel bei Spastizität der unteren Extremitäten bei Erwachsenen:

Blepharospasmus/he­mifazialer Spasmus

Folgeinjektionen eine Gesamtdosis von 100 Einheiten alle 12 Wochen nicht überschritten werden.

Zusätzliche Informationen: Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae sup. sollten

vermieden werden, um so das Auftreten einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der Diffusion der Botulinumtoxin Typ A Lösung in den M. obliquus inf. kann sich eine Diplopie manifestieren. Diese unerwünschte Wirkung kann gering gehalten werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet wird. In den nachfolgenden Abbildungen sind die möglichen Injektionsstellen dargestellt:

Im Allgemeinen stellt sich der erste Effekt der Injektion nach etwa drei Tagen ein und erreicht sein Maximum ein bis zwei Wochen nach der Behandlung. Die Wirkung hält ungefähr drei Monate an. Bei Bedarf kann die Behandlung anschließend wiederholt werden. Bei Wiederholungsbe­handlungen kann die Dosis bis auf das Doppelte erhöht werden, wenn die Reaktion auf die Initialbehandlung als ungenügend betrachtet wird. Es scheint jedoch, dass eine Applikation von mehr als 5 Einheiten pro Injektionsstelle keinen zusätzlichen Nutzen hat. Eine Behandlung öfter als alle drei Monate erbringt normalerweise keinen zusätzlichen therapeutischen Effekt.

Patienten mit hemifazialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs sind wie auf unilateralen Blepharospasmus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln (z.B. M. zygomaticus major, M. orbicularis oris) BOTOX entsprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.

Zervikale Dystonie

Chronische Migräne

In den folgenden Abbildungen sind die Injektionsstellen angegeben:

A. Corrugator:

5 Einheiten auf Jeder Seite

D. Temporalis:

20 Einheiten auf jeder Seite

F. Zervikal paraspinal:

10 Einheiten auf jeder Seite

B. Procerus:

5 Einheiten (eine Stelle)

C. Frontalis:

10 Einheiten auf jeder Seite

G.Trapetlus:

15 Einheiten auf jeder Seite

In den folgenden Abbildungen sind die Muskelgruppen für optional zusätzliche Injektionsstellen dargestellt:

Empfohlene Dosis: 155 bis 195 Einheiten intramuskulär (i. m.) als 0,1-ml-

Injektionen (5 Einheiten) in 31 bis zu 39 Stellen.

BOTOX-Dosierung nach Muskeln bei chronischer Migräne:

a1 intramuskuläre Injektionsstelle = 0,1 ml = 5 Einheiten BOTOX

bBeidseitig verabreichte Dosis

Zusätzliche Informationen: Das empfohlene Intervall für Wiederholungsbe­handlungen ist

alle 12 Wochen.

Die Patienten dürfen zum Behandlungsze­itpunkt nicht an einem Harnwegsinfekt leiden.

Prophylaktische Antibiotika sollten 1–3 Tage vor der Behandlung, am Behandlungstag sowie 1–3 Tage nach der Behandlung gegeben werden.

Es wird empfohlen, dass Patienten eine Therapie mit Thrombozytenag­gregationshem­mern mindestens drei Tage vor der Injektion unterbrechen. Patienten unter Antikoagulati­onstherapie müssen angemessen behandelt werden, um das Blutungsrisiko zu senken.

Für die Behandlung von Harninkontinenz sollte BOTOX von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Abklärung und der Behandlung von Blasenfunktion­sstörungen (z. B. Urologen und Urogynäkologen) ha­ben.

Harninkontinenz infolge einer neurogenen Detrusorhyperak­tivität

ERKRANKUNGEN DER HAUT UND MIT DER HAUT VERBUNDENE ERKRANKUNGEN:

Sollte nach durchgeführter Erstapplikation auch nach einem Monat kein therapeutischer Effekt eintreten, sind folgende Maßnahmen durchzuführen:

– Klinische Verifizierung der Toxinwirkung auf den injizierten Muskel; dies kann eine elektromyograp­hische Untersuchung in einer hierfür spezialisierten Einrichtung beinhalten

– Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z. B. schlechte Isolierung der Muskeln, die injiziert werden sollen, zu geringe Dosis, schlechte Injektionstechnik, fixe Kontraktur, zu schwacher Gegenmuskel, Bildung Toxin-neutralisierender Antikörper

– Überprüfung der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A als angemessene Therapieform

– Sofern im Rahmen der Initialbehandlung keine unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind, kann eine Wiederholungsbe­handlung unter folgenden Voraussetzungen vorgenommen werden: 1.) Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Analyse des vorausgegangenen Therapieversagens, 2.) EMG-Ableitung, 3.) Einhaltung eines 3-Monats-Intervalls zwischen der Initial- und der Wiederholungsbe­handlung.

Beim Ausbleiben des therapeutischen Effektes oder beim Nachlassen der Wirkung bei Wiederholungsin­jektionen sind alternative Behandlungsmethoden in Betracht zu ziehen.

Bei der Behandlung von erwachsenen Patienten, einschließlich der Behandlung mehrerer Indikationen, sollte die maximale kumulative Dosis in einem Zeitraum von 12 Wochen 400 Einheiten nicht überschreiten.

4.3 gegenanzeigen

BOTOX darf nicht angewendet werden

– bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Botulinumtoxin Typ A oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– bei Infektionen an den vorgesehenen Injektionsstellen.

BOTOX zur Behandlung von Blasenfunktion­sstörungen ist außerdem kontraindizier­t bei:

– Patienten, die zum Behandlungsze­itpunkt an einem Harnwegsinfek­t leiden

– Patienten mit akutem Harnverhalt zum Behandlungsze­itpunkt, die nicht routinemäßig einen Katheter verwenden

– Patienten, die nicht willens und/oder fähig sind, falls notwendig nach der Behandlung einen Katheter zu verwenden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die empfohlenen Dosierungen und Häufigkeiten der Anwendung von BOTOX sind nicht zu überschreiten aufgrund des Risikos von Überdosierung, übersteigerter Muskelschwäche, der Ausbreitung des Toxins an entfernten Stellen und der Bildung neutralisierender Antikörper. Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die niedrigste Wirkdosis für die spezifische Indikation erhalten.

Verordnender Arzt und Patient sollten sich darüber bewusst sein, dass Nebenwirkungen auftreten können, selbst wenn vorherige Injektionen gut vertragen wurden. Deshalb sollte bei jeder Anwendung mit Vorsicht vorgegangen werden.

Nebenwirkungen, die mit der Ausbreitung des Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.8), gelegentlich tödlich verliefen und in einigen Fällen mit Dysphagie, Pneumonie und/oder ausgeprägten Schwächezuständen assoziiert waren, wurden berichtet.

Die Symptome sind mit dem Wirkmechanismus von Botulinumtoxin konsistent und wurden Stunden bis Wochen nach der Injektion berichtet. Das Risiko von Symptomen ist wahrscheinlich bei den Patienten am größten, die an Grund- und Begleiterkrankungen leiden, die sie anfälliger für diese Symptome machen (inklusive Kinder und Erwachsene, die wegen Spastizität behandelt werden) und die mit hohen Dosierungen behandelt werden.

Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen behandelt werden, kann auch eine übersteigerte Muskelschwäche auftreten.

Vor einer Behandlung mit BOTOX sollte für den individuellen Patienten das Risiko gegen den Nutzen sorgfältig abgewogen werden.

Über Dysphagie wurde auch nach Injektionen berichtet, die nicht in die zervikale Muskulatur erfolgten (siehe Abschnitt 4.4 „Zervikale Dystonie“).

BOTOX sollte nur mit äußerster Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung bei Patienten mit subklinisch oder klinisch nachgewiesener gestörter neuromuskulärer Reizleitung angewendet werden, wie z. B. bei Myasthenia gravis oder Lambert-Eaton-Syndrom, bei Patienten mit peripheren motorisch-neuropathischen Erkrankungen (z. B. amyotropher Lateralsklerose oder motorischer Neuropathie) und bei Patienten mit zugrundeliegenden neurologischen Erkrankungen. Diese Patienten haben u. U. eine erhöhte Sensibilität für Stoffe wie in BOTOX, selbst bei therapeutischen Dosen, was zu einer ausgeprägten Muskelschwäche, einem erhöhten Risiko für klinisch relevante systemische Wirkungen, einschließlich schwerer Dysphagie und respiratorischer Beeinträchtigung führen kann. Das Botulinumtoxin-haltige Präparat darf bei diesen Patienten nur unter fachärztlicher Überwachung und nur dann angewendet werden, wenn davon auszugehen ist, dass der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Vorgeschichte von Dysphagie und Aspiration sollten mit äußerster Vorsicht behandelt werden.

Patienten und Pflegepersonal sollen darauf hingewiesen werden, sofort medizinische Hilfe anzufordern, wenn Schluck-, Sprech- oder Atemstörungen auftreten.

Bislang bewegungsarme Patienten sollten darauf hingewiesen werden, körperliche Aktivitäten langsam und vorsichtig wieder zu beginnen.

Bevor der Arzt BOTOX anwendet, muss er sich mit der Anatomie des Patienten sowie jeden aufgrund chirurgischer Eingriffe entstandenen anatomischen Veränderungen vertraut machen. Injektionen in leicht verletzliche anatomische Strukturen sind zu vermeiden.

Nach der Anwendung von BOTOX in Thoraxnähe wurde in Verbindung mit der Injektion über Pneumothorax berichtet. Vorsicht ist bei Injektionen in Nähe der Lunge, insbesondere in Nähe der Apices, oder in andere verletzliche anatomische Strukturen geboten.

Es sind schwerwiegende Nebenwirkungen, darunter auch mit tödlichem Verlauf, bei Patienten berichtet worden, die BOTOX nicht-zugelassenerweise (off-label) direkt in die Speicheldrüsen, in den orolingualen Rachenraum, in die Speiseröhre und in den Magen injiziert bekommen hatten. Einige Patienten hatten eine bereits bestehende Dysphagie oder ausgeprägte Schwächezustände.

Selten wurden schwerwiegende und/oder sofortige Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Serumkrankheit, Urtikaria, Weichteilödem und Dyspnoe berichtet. Einige dieser Reaktionen wurden nach der Anwendung von BOTOX als Monotherapie oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, bei denen ähnliche Reaktionen bekannt sind, berichtet. Bei Auftreten solcher Reaktionen dürfen keine weiteren Injektionen mit BOTOX verabreicht werden und es ist unverzüglich eine geeignete medikamentöse Therapie, z. B. mit Epinephrin, einzuleiten. In einem Fall wurde über eine Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang berichtet, bei einem Patienten, der eine Injektion von fälschlicherweise in 5 ml 1 %iger Lidocainlösung aufgelöstes BOTOX erhielt.

Wie bei jeder Injektion kann eine mit dem Injektionsvorgang in Zusammenhang stehende Verletzung auftreten. Eine Injektion kann eine lokalisierte Infektion, Schmerzen, Entzündung, Parästhesie, Hypoästhesie, Druckempfindlichke­it, Schwellung, Erythem und/oder Blutungen/Blu­tergüsse verursachen. Mit der Injektionsnadel in Zusammenhang stehende Schmerzen und/oder Angstgefühle können vasovagale Reaktionen, z. B. Synkope, Hypotension etc. auslösen.

BOTOX sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Entzündung der vorgesehenen Injektionsstelle(n) oder bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels. Bei Patienten mit peripheren motorisch-neuropathischen Erkrankungen (z. B. amyotropher Lateralsklerose oder motorischer Neuropathie) sollte BOTOX ebenfalls nur mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde ebenfalls über unerwünschte Wirkungen berichtet, die das kardiovaskuläre System betrafen, wie Arrhythmie und Herzinfarkt, einige davon mit tödlichem Ausgang. Einige dieser Patienten wiesen Risikofaktoren, wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, auf.

Neu oder wiederholt auftretende epileptische Anfälle wurden besonders bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Prädisposition für solche Ereignisse berichtet. Der genaue Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Botulinumtoxin Injektion ist nicht nachgewiesen. Die Berichte über Vorkommnisse bei Kindern betrafen vorwiegend Patienten mit infantiler Zerebralparese, die gegen Spastizität behandelt wurden.

Die Bildung Botulinumtoxin Typ A neutralisierender Antikörper kann die Wirksamkeit einer BOTOX Behandlung durch Inaktivierung der biologischen Aktivität des Toxins vermindern. Studienergebnisse deuten darauf hin, dass häufigere BOTOX Injektionen oder höhere Dosen die Inzidenz einer Antikörperbildung erhöhen können. Gegebenenfalls kann eine potentielle Antikörperbildung durch Gabe der niedrigsten Wirkdosis und Einhaltung des größtmöglichen, klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den Injektionen reduziert werden.

Klinische Fluktuationen, wie sie bei Folgeinjektionen mit BOTOX (und allen anderen Botulinumtoxinen) auftreten können, sind möglicherweise auf unterschiedliches Vorgehen beim

Rekonstituieren, auf die gewählten Injektionsinter­valle, die injizierten Muskeln und eine geringfügig variierende Aktivität des Toxins, bedingt durch die verwendete biologische Testmethode, zurückzuführen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX in anderen Anwendungsgebieten als denen, die für Kinder und Jugendliche im Abschnitt 4.1 beschrieben werden, sind nicht nachgewiesen. Berichte nach Markteinführung über eine mögliche Ausbreitung des Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Begleiterkran­kungen, hauptsächlich mit infantiler Zerebralparese, sehr selten berichtet. Im Allgemeinen lag die Dosierung, die in diesen Fällen verwendet wurde, über der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.8).

Selten wurde bei Kindern mit schwerer Zerebralparese nach einer Behandlung mit Botulinumtoxin über Todesfälle berichtet, die bisweilen mit Aspirationspne­umonie im Zusammenhang stehen, darunter auch nach nicht-zugelassener (off-label) Anwendung (z. B. im Nackenbereich). Äußerste Vorsicht ist bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit ausgeprägten neurologischen Schwächezuständen, Dysphagie oder einer Vorgeschichte von Aspirationspne­umonie bzw. Lungenerkrankung geboten. Die Behandlung von Patienten mit schlechtem zugrundeliegenden Gesundheitszustand sollte nur erfolgen, wenn eingeschätzt wird, dass der potentielle Nutzen für den einzelnen Patienten die Risiken überwiegt.

Fokale Spastizität in Verbindung mit infantiler Zerebralparese und fokaler Spastizität des Fußgelenkes und des Fußes, des Handgelenkes und der Hand bei Erwachsenen, hervorgerufen durch Schlaganfall

BOTOX ist ein Arzneimittel zur Behandlung der fokalen Spastizität, das nur in Verbindung mit den üblichen Standard-Behandlungsmethoden untersucht wurde und nicht als Ersatz für diese gedacht ist. BOTOX ist wahrscheinlich nicht geeignet, Bewegungseinschränkun­gen von Gelenken aufgrund fixer Kontrakturen zu verbessern.

BOTOX darf nicht für die Behandlung von fokaler Spastizität des Fußgelenkes und des Fußes bei erwachsenen Patienten nach einem Schlaganfall angewendet werden, wenn aufgrund der Reduzierung des Muskeltonus keine verbesserte Funktion (z. B. Verbesserung beim Gehen) oder Symptomlinderung (z. B. Schmerzlinderung) oder eine erleichterte Pflege zu erwarten ist. Außerdem kann sich die Verbesserung der aktiven Funktion als begrenzt erweisen, wenn die BOTOX Behandlung erst nach mehr als 2 Jahren nach dem Schlaganfall eingeleitet wird oder bei Patienten mit einer weniger schwer ausgeprägten Spastizität des Fußgelenkes (Modifizierte Ashworth Skala (MAS) <3).

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit Spastizität nach einem Schlaganfall, die ein erhöhtes Sturzrisiko haben könnten.

Es gibt Spontanberichte nach Markteinführung über Todesfälle (die bisweilen mit

Aspirationspne­umonie im Zusammenhang stehen) und es wurde eine mögliche Ausbreitung des

Toxins an vom Applikationsort entfernte Stellen nach einer Behandlung mit Botulinumtoxin bei

Kindern mit Begleiterkran­kungen, hauptsächlich mit Zerebralparese, berichtet. Siehe Warnhinweise im Abschnitt 4.4, „Anwendung bei Kindern“.

Blepharospasmus

Ein verringertes Blinzeln nach der Injektion von Botulinumtoxin in den M. orbicularis kann zu cornealer Belastung, anhaltendem Epitheldefekt und Hornhautulzeration führen, insbesondere bei Patienten mit Störungen des VII. Hirnnervs. In Augen, die bereits einem chirurgischen Eingriff unterzogen worden sind, ist die Cornea-Sensibilität vorsichtig zu prüfen, zur Vermeidung eines Ektropium sollten keine Injektionen in die Unterlidregion erfolgen, jeglicher Epitheldefekt ist aktiv zu behandeln. Hierfür kann die Verwendung von Schutztropfen, Salben, weichen Verbandkontak­tlinsen oder Verschließen des Auges mittels Augenklappe oder ähnlichem erforderlich sein.

In den weichen Augenlidgeweben treten leicht Ekchymosen auf. Dies kann durch sanfte Druckbehandlung an der Injektionsstelle unmittelbar nach der Injektion gering gehalten werden. Aufgrund der anticholinergen Wirkung des Botulinumtoxins sollte BOTOX bei Patienten, für die das Risiko eines Engwinkelglaukoms besteht, einschließlich Patienten mit anatomisch bedingt engen Kammerwinkeln, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Zervikale Dystonie

Patienten mit zervikaler Dystonie sollten darauf hingewiesen werden, dass Injektionen von BOTOX milde bis schwere Dysphagien hervorrufen können. Die Dysphagie kann zwei bis drei Wochen nach der Injektion andauern, jedoch wurde auch ein Andauern bis zu fünf Monate nach der Injektion berichtet. Als Folge der Dysphagie können Aspiration und Dyspnoe auftreten, gelegentlich mit der Notwendigkeit einer künstlichen Ernährung. In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Dysphagie assoziiert mit Aspirationspne­umonie und Tod berichtet.

Die Begrenzung der in den M. sternocleidomas­toideus injizierten Dosis auf weniger als 100 Einheiten kann die Häufigkeit des Auftretens von Dysphagie senken. Patienten mit geringerer Masse der Halsmuskeln oder Patienten, die bilaterale Injektionen in den M. sternocleidomas­toideus erhalten, sind einem größeren Dysphagie-Risiko ausgesetzt.

Für das Auftreten von Dysphagie wird die Ausbreitung des Toxins in die ösophageale Muskulatur verantwortlich gemacht. Injektionen in den M. levator scapulae können mit einem erhöhten Risiko von Infektionen der oberen Atemwege und Dysphagie verbunden sein.

Eine Dysphagie kann zu einer verminderten Nahrungs- und Flüssigkeitsau­fnahme mit daraus folgendem Gewichtsverlust und Dehydration führen. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Dysphagie kann nach einer BOTOX Injektion ein erhöhtes Risiko für eine Verschlimmerung der Dysphagie bestehen.

Chronische Migräne

Die Sicherheit und Wirksamkeit zur Kopfschmerzprop­hylaxe bei Patienten mit episodischer Migräne (Kopfschmerzen an weniger als 15 Tagen pro Monat) oder chronischen Spannungskopfschmer­zen sind nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX bei Patienten mit Arzneimittel-induzierten Kopfschmerzen (sekundäre Kopfschmerzen) wurden nicht untersucht.

Bei der Durchführung einer Zystoskopie muss mit der notwendigen medizinischen Sorgfalt vorgegangen werden.

Bei Patienten, die keinen Katheter verwenden, sollte die Restharnmenge nach erfolgter Blasenentleerung 2 Wochen nach der Behandlung und je nach medizinischer Notwendigkeit bis zu 12 Wochen in regelmäßigen Abständen beurteilt werden. Patienten sollten angewiesen werden, sich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, sollten sie Miktionsschwi­erigkeiten bemerken. In diesem Falle kann eine Katheterisierung erforderlich sein.

Überaktive Blase

Männer mit überaktiver Blase und Anzeichen oder Symptomen von Harnabflussstörun­gen sollten nicht mit BOTOX behandelt werden.

Harninkontinenz infolge einer neurogenen Detrusorhyperak­tivität

Es kann im Zusammenhang mit der Behandlung zu autonomer Dysreflexie kommen. Eine sofortige medizinische Versorgung ist unter Umständen unerlässlich.

Primäre Hyperhidrosis axillaris

Eine Anamnese und körperliche Untersuchung zusammen mit zusätzlich notwendigen, spezifischen Untersuchungen müssen durchgeführt werden, um mögliche Ursachen einer sekundären Hyperhidrosis (z. B. Hyperthyreose, Phäochromozytom) auszuschließen. Dadurch soll eine symptomatische Behandlung der Hyperhidrosis ohne Diagnose und/oder Behandlung der Grunderkrankung vermieden werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Theoretisch kann die Wirkung von Botulinumtoxin durch Aminoglykosidan­tibiotika, Spectinomycin oder andere Arzneimittel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken (z. B. neuromuskuläre Blocker), verstärkt werden.

Die Wirkung gleichzeitig verabreichter, verschiedener Botulinum Neurotoxin Serotypen bzw. deren Verabreichung innerhalb mehrerer Monate voneinander ist nicht bekannt. Eine übersteigerte neuromuskuläre Schwäche kann sich noch verstärken, wenn ein anderes Botulinumtoxin vor Abklingen der Wirkung eines zuvor verabreichten Botulinumtoxins angewendet wird.

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt. Wechselwirkungen mit klinischer Relevanz wurden nicht berichtet.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Botulinumtoxin Typ A bei schwangeren Frauen vor. In Studien an Tieren wurde eine reproduktionsto­xische Wirkung nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. BOTOX darf in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nur bei zwingender Indikation angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob BOTOX in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von BOTOX während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden Daten zu Auswirkungen auf die Fertilität durch die Anwendung von Botulinumtoxin Typ A bei Frauen im gebärfähigen Alter vor. Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigten Verminderung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. BOTOX kann jedoch eine Asthenie, Muskelschwäche, Schwindel und Sehstörungen hervorrufen, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst werden könnte.

4.8    nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurden Nebenwirkungen, die von den Prüfärzten als auf BOTOX bezogen eingestuft wurden, in folgenden Häufigkeiten berichtet: bei 35 % der Patienten mit Blepharospasmus, bei 28 % der Patienten mit zervikaler Dystonie, bei 17 % mit infantiler Zerebralparese, bei 11 % mit primärer Hyperhidrosis axillaris, bei 16 % mit fokaler Spastizität der oberen Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall und bei 15 % mit fokaler Spastizität der unteren Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall. In klinischen Studien zur überaktiven Blase betrug die Inzidenz 26 % bei der ersten Behandlung und 22 % bei einer zweiten Behandlung. In klinischen Studien zur Harninkontinenz bei neurogener Detrusorhyperak­tivität betrug die Inzidenz 32 % bei der Erstbehandlung und sank auf 18 % bei der zweiten Behandlung. Bei klinischen Studien zur chronischen Migräne betrug die Inzidenz 26 % bei der ersten Behandlung und sank auf 11 % bei einer zweiten Behandlung.

Generell treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Tage nach der Injektion auf und können, obwohl im Allgemeinen vorübergehend, mehrere Monate oder in seltenen Fällen noch länger andauern. Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinumtoxin im Muskelgewebe dar. Allerdings wurde von Schwäche angrenzender Muskeln und/oder entfernten Muskeln von der Injektionsstelle berichtet.

Wie bei Injektionen zu erwarten, traten lokale Schmerzen, Entzündung, Parästhesie, Hypoästhesie, Druckempfindlichke­it, Schwellung/Ödem, Erythem, lokalisierte Infektion, Blutungen und/oder Blutergüsse im Bereich der Injektionsstelle auf. Mit der Injektionsnadel in Zusammenhang stehende Schmerzen und/oder Angstgefühle führten zu vasovagalen Reaktionen, einschließlich vorübergehender symptomatischer Hypotension und Synkope. Nach Injektionen mit Botulinumtoxin wurden auch Fieber und grippeähnliche Symptome berichtet.

Die Nebenwirkungen werden in die nachfolgenden Klassen entsprechend der Häufigkeit des Auftretens eingeteilt:

Nachstehend sind Listen mit Nebenwirkungen, die je nach Körperstelle der BOTOX-Injektion variieren.

Fokale Spastizität in Zusammenhang mit infantiler Zerebralparese

Fokale Spastizität der oberen Extremitäten im Zusammenhang mit Schlaganfall

Einige der gelegentlich berichteten Nebenwirkungen können krankheitsbedin­gt sein.

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall

Im allgemeinen Sicherheitsprofil konnte bei Dosiswiederholung keine Veränderung beobachtet werden.

Blepharospasmus, hemifazialer Spasmus und Dystonien

Zervikale Dystonie

Chronische Migräne

Die Abbruchrate infolge unerwünschter Ereignisse in diesen Phase-3-Studien betrug 3,8 % bei BOTOX im Vergleich zu 1,2 % beim Placebo.

Überaktive Blase

*erhöhte Restharnmenge nach erfolgter Entleerung, die keine Katheterisierung erfordert

Die mit dem Eingriff in Zusammenhang stehenden häufigen Nebenwirkungen waren Dysurie und Hämaturie.

Eine aseptische intermittierende Katheterisierung wurde bei 6,5 % der Patienten nach Behandlung mit BOTOX 100 Einheiten verglichen mit 0,4 % in der Placebogruppe begonnen.

Von 1.242 Patienten in den placebokontro­llierten klinischen Studien waren 41,4 % (n=514) ≥65 Jahre und 14,7 % (n=182) ≥75 Jahre alt. Es wurde kein Gesamtunterschied beim Sicherheitsprofil nach Behandlung mit BOTOX zwischen Patienten ≥65 Jahren und Patienten <65 Jahren in diesen Studien festgestellt, ausgenommen Harnwegsinfektion, bei der die Inzidenz bei älteren Personen sowohl in der Placebogruppe als auch in der BOTOX-Gruppe im Vergleich zu den jüngeren Patienten höher war.

Bei wiederholter Behandlung kam es insgesamt zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Harninkontinenz bei neurogener Detrusorhyperak­tivität

*mit dem Eingriff in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen

** erhöhte Restharnmenge nach erfolgter Entleerung, die keine Katheterisierung erfordert a unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien der Phase 2 und Zulassungsstudien der Phase 3 auftraten

b unerwünschte Wirkungen, die in der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX 100 Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten auftraten

In klinischen Studien wurden bei 49,2 % der Patienten, die mit 200 Einheiten BOTOX behandelt wurden, sowie bei 35,7 % der mit Placebo behandelten Patienten Harnwegsinfekte berichtet (53,0 % der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Einheiten erhielten gegenüber 29,3 % in der Placebogruppe; 45,4 % der Patienten mit Rückenmarksver­letzung, die 200 Einheiten erhielten gegenüber 41,7 % mit Placebo). Bei 17,2 % der Patienten, die mit 200 Einheiten BOTOX behandelt wurden, sowie bei 2,9 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde Harnretention berichtet (28,8 % der Patienten mit Multipler Sklerose, die 200 Einheiten erhielten gegenüber 4,5 % in der Placebogruppe; 5,4 % der Patienten mit Rückenmarksver­letzung, die 200 Einheiten erhielten gegenüber 1,4 % mit Placebo).

Bei wiederholter Behandlung kam es zu keinen Änderungen in der Art der unerwünschten Wirkungen. Bei den MS-Patienten, die an den Zulassungsstudien teilnahmen, wurde kein Unterschied der jährlichen Multiple Sklerose (MS)-Exazerbationsrate (d. h. Anzahl der MS-Exazerbationen pro Patientenjahr) festgestellt (BOTOX=0,23; Placebo=0,20), auch nicht in der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX 100 Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten (BOTOX=0; Placebo=0,07).

In den Zulassungsstudien wurde bei 38,9 % der mit BOTOX 200 Einheiten behandelten Patienten, die vor Beginn der Behandlung (Baseline) keine Katheter einsetzten, eine Katheterisierung begonnen, verglichen mit 17,3 % der Patienten, die Placebo erhielten.

In der Studie nach Marktzulassung mit BOTOX 100 Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten wurde eine Katheterisierung bei 15,2 % der Patienten nach Behandlung mit BOTOX 100 Einheiten verglichen mit 2,6% in der Placebogruppe eingeleitet (siehe Abschnitt 5.1).

Primäre Hyperhidrosis axillaris

Bei der Behandlung der primären axillaren Hyperhidrosis wurde für 4,5 % der Patienten über einen Anstieg der Schweißbildung außerhalb der Achselhöhlen innerhalb eines Monats nach Injektion berichtet. Hierbei ergab sich kein Muster in Bezug auf die betroffenen anatomischen Stellen. Bei etwa 30 % der Patienten konnte ein Rückgang innerhalb von 4 Monaten festgestellt werden.

Gelegentlich (0,7 %) wurde über eine leichte, vorübergehende, nicht behandlungsbedürfti­ge Schwäche in den Armen berichtet, die sich ohne Folgeerscheinungen besserte. Diese Nebenwirkung könnte mit der Behandlung, der Injektionstechnik oder beidem zusammenhängen. Bei der gelegentlich berichteten Muskelschwäche kann eine neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden. Zusätzlich ist eine Überprüfung der Injektionstechnik vor erneuten Injektionen ratsam, um die intradermale Platzierung der Injektionen sicherzustellen.

In einer unkontrollierten Studie zur Sicherheit von BOTOX (50 Einheiten pro Achselhöhle) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren (N=144), umfassten die Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten (jeweils bei 2 Patienten) auftraten, Schmerzen an der Injektionsstelle und Hyperhidrosis (Schweißbildung außerhalb der Achselhöhlen).

Die folgende Liste beinhaltet Arzneimittelne­benwirkungen sowie andere medizinisch relevante Nebenwirkungen, die seit der Markteinführung des Arzneimittels, unabhängig von der Indikation, gemeldet wurden. Diese können zusätzlich zu den in Abschnitt 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) und Abschnitt 4.8 (Nebenwirkungen) genannten Nebenwirkungen auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

4.9    überdosierung

Überdosierung von BOTOX ist ein relativer Begriff und abhängig von Dosierung, Injektionsstelle sowie den zugrundeliegenden Gewebeeigenschaf­ten. Es wurden keine Fälle systemischer Intoxikation aufgrund versehentlicher Injektion von BOTOX-Lösung beobachtet. Überhöhte Dosierungen können lokale, oder entfernt liegende, allgemeine und profunde neuromuskuläre Paralysen hervorrufen.

Es wurden keine Fälle einer Ingestion von BOTOX berichtet.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung treten nicht unmittelbar nach einer Injektion auf. Nach versehentlicher Injektion oder Ingestion oder vermuteter Überdosierung muss der Patient mehrere Wochen hinsichtlich fortschreitender Anzeichen und Symptome einer lokalen oder vom Applikationsort entfernten Muskelschwäche wie Ptosis, Diplopie, Dysphagie, Dysarthrie, generalisierte Schwäche oder Atembeschwerden medizinisch überwacht werden. Bei diesen Patienten sollten weitere medizinische Untersuchungen in Betracht gezogen und die sofortige Einleitung einer angemessenen ärztlichen Therapie veranlasst werden, was auch eine stationäre Behandlung beinhalten kann.

Sofern die Muskulatur von Oropharynx und Ösophagus betroffen sind, kann eine Aspiration mit nachfolgender Manifestation einer Aspirationspne­umonie auftreten. Wenn es zur Paralyse oder zu ausgeprägter Schwächung der Atemmuskulatur kommt, wird Intubation und assistierte Beatmung erforderlich, bis Besserung eintritt, und es kann eine Tracheostomie und längere künstliche Beatmung zusätzlich zu anderen allgemeinen unterstützenden Maßnahmen erforderlich sein.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel ATC-Code: M03A X01

Wirkmechanismus

Das Botulinumtoxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP-25 die periphere AcetylcholinFre­isetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Protein, das wesentlich ist für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln, die sich in den Nervenendigungen befinden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach der Injektion erfolgt initial eine hoch-affine Bindung des Toxins an spezifische zelluläre Oberflächenre­zeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose-Prozess wird das Toxin durch die Plasmamembran transportiert und anschließend im Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess wird von einer progressiven Inhibition der Acetylcholin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde manifestieren sich innerhalb von 2–3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5–6 Wochen nach der Injektion zu beobachten. Klinische Anzeichen lassen vermuten, dass BOTOX in einem durch Capsaicin induzierten Trigeminus-Sensibilisierun­gsmodell Schmerzen und neurogene Entzündung reduziert und Schwellenwerte für kutane Hitzeschmerzen erhöht.

Die Wiederherstellung der Impulsübertragung nach intramuskulärer Injektion erfolgt normalerweise innerhalb von 12 Wochen nach Injektion durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den motorischen Endplatten. Nach intradermaler Injektion, deren Ziel die ekkrinen Schweißdrüsen sind, hielt die Wirkung nach der ersten Injektion von 50 Einheiten pro Achsel durchschnittlich 7,5 Monate an. Bei 27,5 % der Patienten hielt die Wirkung sogar 1 Jahr und länger an. Für die intradermale Injektion mit BOTOX wurde die Wiederherstellung der sympathischen Nervenendigungen, welche die Schweißdrüsen innervieren, nicht untersucht.

Nach Injektion von BOTOX in den M. detrusor vesicae wirkt BOTOX an den efferenten Bahnen des M. detrusor vesicae auf dessen Aktivität durch Hemmung der Acetylcholin-Freisetzung. Zusätzlich kann BOTOX eine Hemmung afferenter Neurotransmitter und sensorischer Bahnen bewirken.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fokale Spastizität der unteren Extremitäten in Zusammenhang mit Schlaganfall

Die Wirksamkeit und Sicherheit von BOTOX zur Behandlung von Spastizität der unteren Extremitäten wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie untersucht, die 468 Patienten nach Schlaganfall (233 BOTOX und 235 Placebo) mit Spastizität des Fußgelenkes (Modifizierte Ashworth Skala [MAS] Fußgelenk-Wert von mindestens 3) einschloss, deren Schlaganfall mindestens 3 Monate zurücklag. BOTOX 300 bis 400 Einheiten oder Placebo wurden intramuskulär in die für die Studie vorgeschriebenen Muskeln M. gastrocnemius, M. soleus und M. tibialis posterior sowie in optionale Muskeln, einschließlich M. flexor hallucis longus, M. flexor digitorum longus, M. flexor digitorum brevis, M. extensor hallucis und M. rectus femoris, injiziert.

Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche Veränderung des MAS-Fußgelenk-Wertes ab Baseline in den Wochen 4 und 6. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war der durchschnittliche CGI-Wert (Bewertung des klinischen Gesamteindrucks durch den Arzt) in den Wochen 4 und 6. Statistisch und klinisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen für BOTOX gegenüber Placebo wurden für den primären Wirksamkeitspa­rameter MAS und den sekundären Schlüsselparameter CGI gezeigt und sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Für den primären Endpunkt des durchschnittlichen MAS-Fußgelenk-Wertes in den Wochen 4 und 6 wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter in der BOTOX-Gruppe im Vergleich zu Placebo keine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, wahrscheinlich aufgrund der geringen Patientenzahlen.

Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte

Signifikant unterschiedlich zu Placebo (p<0.05)

Eine weitere doppelblinde, placebokontro­llierte, randomisierte, multizentrische klinische Studie der Phase 3 wurde an erwachsenen Patienten nach einem Schlaganfall durchgeführt, die an einer das Fußgelenk betreffenden Spastizität der unteren Extremitäten litten. Insgesamt wurden 120 Patienten randomisiert, um entweder BOTOX (n = 58) (Gesamtdosis: 300 Einheiten) oder Placebo (n = 62) zu erhalten. Diese Studie wurde ausschließlich an japanischen Patienten mit Werten von ≥ 3 auf der modifizierten Ashworth-Skala (MAS) durchgeführt, deren Schlaganfall im Durchschnitt 6,5 Jahre zurücklag.

Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo beim primären Endpunkt der Gesamtveränderung ab Baseline bis Woche 12 im MAS-Fußgelenk-Wert, der mithilfe der Methode der Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) berechnet wurde. Signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo ergaben sich auch in der mittleren Veränderung ab Baseline im MAS-Fußgelenk-Wert bei einzelnen Nachbehandlun­gsvisiten in den Wochen 4, 6 und 8. Der Anteil der auf die Therapie ansprechenden Patienten (Patienten mit einer Verbesserung von mindestens einem Grad) war bei diesen Visiten ebenfalls signifikant höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.

Die BOTOX-Behandlung war auch mit einer signifikanten Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks (clinical global impression, CGI) des Prüfarztes hinsichtlich funktioneller Behinderung (sekundärer Endpunkt, nicht berichtigt um Multiplizität) im Vergleich zu Placebo verbunden. Es zeigte sich keine klinisch bedeutsame Verbesserung hinsichtlich der Funktion, die anhand der Bewertungsskala des Arztes (Physician’s Rating Scale, PRS) und der Gehgeschwindigkeit gemessen wurde.

Die Ergebnisse der Phase 3-Studie werden im Folgenden dargestellt:

Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte

*Patienten mit einer Verbesserung von mindestens einem Grad im MAS-Wert im Vergleich zu Baseline

Eine wiederholte Behandlung zeigte ein konsistentes Ansprechen.

Chronische Migräne

BOTOX blockiert die Freisetzung von Neurotransmittern, die mit der Schmerzentstehung im Zusammenhang stehen. Der Wirkmechanismus von BOTOX bei der Linderung der Symptome chronischer Migräne ist nicht vollständig nachgewiesen. Präklinische und klinische pharmakodynamische Studien weisen darauf hin, dass BOTOX die periphere Sensibilisierung unterdrückt und dadurch möglicherweise auch eine zentrale Sensibilisierung inhibiert.

Die wichtigsten Ergebnisse der zusammengefassten Wirksamkeitsanalyse mit Daten aus zwei klinischen Phase-3-Studien sind in nachfolgender Tabelle dargestellt. In diesen Studien wurden zwei BOTOX-Behandlungen in einem 12-wöchigen Intervall an Patienten mit chronischer Migräne verabreicht, bei denen in der Baseline-Phase über 28 Tage mindestens 4 Episoden und ≥ 15 Tage mit Kopfschmerzen (mit mindestens 4 Stunden ununterbrochenen Kopfschmerzen) aufgetreten waren, wobei es sich bei mindestens 50 % der „Kopfschmerztage“ um Tage mit Migräne/wahrsche­inlicher Migräne handelte.

Obwohl die Studien nicht ausgelegt waren, um Unterschiede bei Untergruppen zu zeigen, schien der therapeutische Effekt bei der Untergruppe der männlichen Patienten (N=188) und der nichtkaukasischen Patienten (N= 137) geringer zu sein als in der gesamten Studienpopulation.

Überaktive Blase

Zwei doppelblinde, placebokontro­llierte, randomisierte, multizentrische, 24-wöchige klinische Studien der Phase 3 wurden bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, imperativer Harndrang und Pollakisurie durchgeführt. Insgesamt 1105 Patienten, die mit mindestens einem anticholinergen Arzneimittel nicht ausreichend behandelt werden konnten (unzureichendes Ansprechen oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen) wurden zum Erhalt von entweder 100 Einheiten BOTOX (n=557) oder Placebo (n=548) randomisiert.

In beiden Studien wurden signifikante Verbesserungen durch BOTOX (100 Einheiten) zum primären Wirksamkeitsen­dpunkt in Woche 12 (der Ausgangswert war 5,49 für BOTOX und 5,39 für Placebo) im Vergleich zu Placebo bei der Änderung der täglichen Häufigkeit von Inkontinenzepisoden gegenüber Baseline festgestellt, einschließlich des Anteils der trockenen Patienten. Anhand der „Treatment Benefit Scale“ war der Anteil der Patienten, die ein positives Ansprechen auf die Behandlung angaben (ihr Zustand war ‚deutlich verbessert‘ oder ‚verbessert‘) in beiden Studien in der BOTOX-Gruppe signifikant höher als in der Placebogruppe. Des Weiteren wurden signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei der täglichen Häufigkeit von Miktionen, imperativem Harndrang und Nykturieepisoden festgestellt. Das pro Miktion entleerte Volumen war ebenfalls signifikant größer. Bei allen Symptomen der überaktiven Blase wurden ab Woche 2 signifikante Verbesserungen festgestellt.

Die Behandlung mit BOTOX war mit signifikanten Verbesserungen gegenüber Placebo bei der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität verbunden, gemessen anhand des „Incontinence Quality of Life“ (I-QOL) Fragebogens (einschließlich Vermeidung und Verhaltensein­schränkungen, psychosoziale Auswirkungen und Verlegenheitsgefühl im sozialen Umfeld) und dem „King’s Health Questionnaire“ (KHQ) (einschließlich Auswirkungen der Inkontinenzbe­lastung, Einschränkungen im Alltag, sozialen Einschränkungen, körperlichen Einschränkungen, persönlichen Beziehungen, Gefühlszustand, Schlaf/Energie und Schweregrad/Bewälti­gungsstrategi­en).

Es wurde kein Gesamtunterschied bezüglich der Wirksamkeit nach der Behandlung mit BOTOX zwischen Patienten ≥65 Jahren und Patienten <65 Jahren festgestellt.

Die Ergebnisse aus den zusammengefassten zulassungsrele­vanten Studien sind unten dargestellt:

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte bei Baseline und Änderung gegenüber

Baseline bei den zusammengefassten zulassungsrele­vanten Studien:

* Der Prozentsatz der trockenen Patienten (ohne Inkontinenz) bis Woche 12 betrug 27,1 % in der BOTOX-Gruppe und 8,4 % in der Placebogruppe. Der Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion der Inkontinenzepisoden um mindestens 75 % bzw. 50 % gegenüber Baseline erreichten, betrug 46,0 % bzw. 60,5 % in der BOTOX Gruppe verglichen mit 17,7 % bzw. 31,0 % in der Placebogruppe. a Co-primäre Endpunkte

b Sekundäre Endpunkte c Der im Voraus festgelegte geringste relevante Unterschied gegenüber Baseline betrug +10 Punkte für I-QOL und –5 Punkte für KHQ

Die mediane Ansprechdauer nach Behandlung mit BOTOX, auf Basis des Wunschs der Patienten nach erneuter Behandlung, betrug 166 Tage (ca. 24 Wochen). Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX 100 Einheiten behandelt wurden (N = 438), betrug die mediane Dauer des Ansprechens, basierend auf dem Wunsch der Patienten um erneute Behandlung, 212 Tage (ca. 30 Wochen).

Obwohl in den 2 klinischen Studien der Phase 3 nur eine begrenzte Anzahl von Patienten unter 40 Jahren (n=88; 8,0 %), nicht Kaukasier (n=101; 9,1 %) und Männer (n=135; 12,2 %) untersucht wurden, stützen die Daten in diesen Subgruppen einen positiven Behandlungseffekt.

Eine höhere Inzidenz an Nebenwirkungen wie Harnretention, Restharnmenge und Pollakisurie wurde bei männlichen im Vergleich zu weiblichen Patienten beobachtet. Ergebnisse der co-primären Endpunkte bei Männern werden unten dargestellt:

Co-primäre Wirksamkeitsen­dpunkte bei Baseline und Änderung gegenüber Baseline in männlichen Patienten (bei den zusammengefassten zulassungsrele­vanten Studien):

Insgesamt wurden 839 Patienten (n=758 Frauen; n=81 Männer) in einer offenen Langzeitverlänge­rungsstudie untersucht. Die Patienten erreichten bei erneuter Behandlung ein konsistentes Ansprechen in allen Wirksamkeitsen­dpunkten. In der Untergruppe von 345 Patienten (n=316 Frauen, n=29 Männer), die die Woche 12 eines 3. Behandlungszy­klus erreichten, hat die mittlere Reduktion der täglichen Häufigkeit von Harninkontinen­zepisoden –3,07, –3,49 bzw. –3,49 nach der ersten, zweiten und dritten BOTOX 100 Einheiten Behandlung in Woche 12 betragen. Der entsprechende Anteil an Patienten mit einem positiven Ansprechen auf die Behandlung anhand der „Treatment Benefit Scale“ hat 63,6 %, 76,9 % bzw. 77,3 % betragen.

In den zulassungsrele­vanten Studien entwickelte keiner der 615 Patienten, von denen Proben analysiert wurden, neutralisierende Antikörper. Bei Patienten, von denen Proben aus den Zulassungsstudien der Phase 3 und der offenen Verlängerungsstudie analysiert wurden, entwickelten sich neutralisierende Antikörper bei 0 von 954 Patienten (0,0 %) während der Behandlung mit Dosen von 100 Einheiten BOTOX und bei 3 von 260 Patienten (1,2 %) nach anschließender Behandlung mit mindestens einer Dosis von 150 Einheiten. Einer dieser drei Patienten zeigte einen anhaltenden klinischen Nutzen. Im Vergleich zur Gesamtpopulation, welche mit BOTOX behandelt wurde, hatten Patienten, die neutralisierende Antikörper entwickelten im Allgemeinen eine kürzere Ansprechdauer und erhielten infolgedessen häufigere Behandlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Harninkontinenz bei neurogener Detrusorhyperak­tivität

Zwei doppelblinde, placebokontro­llierte, randomisierte, multizentrische klinische Studien der Phase 3 wurden mit Patienten mit Harninkontinenz bei neurogener Detrusorhyperak­tivität durchgeführt. Die Patienten entleerten ihre Blase entweder spontan oder mittels Katheter. In die Studien wurden insgesamt 691 Patienten mit Rückenmarksver­letzungen oder Multipler Sklerose aufgenommen, die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht ausreichend behandelt werden konnten. Per Randomisierung erhielten diese Patienten entweder 200 Einheiten BOTOX (n=227), 300 Einheiten BOTOX (n=223) oder Placebo (n=241).

In beiden Phase-3-Studien wurden signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beim primären Wirksamkeitspa­rameter – Änderung der wöchentlichen Häufigkeit von Inkontinenzepisoden gegenüber Baseline – festgestellt. Dabei hatte BOTOX (200 und 300 Einheiten) zum primären Wirksamkeitsze­itpunkt in Woche 6 Vorteile, einschließlich bei dem Anteil der trockenen Patienten. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter, einschließlich Zunahme der maximalen zystometrischen Kapazität und Abnahme des maximalen Detrusordrucks während der ersten unwillkürlichen Detrusorkontraktion beobachtet. Des Weiteren wurden signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei von Patienten berichteten Inkontinenz-spezifischen, gesundheitsbe­zogenen Lebensqualitäts-Scores festgestellt (gemessen mithilfe des I-QOL), welcher Vermeidung und Verhaltensein­schränkungen, psychosoziale Auswirkungen und Verlegenheitsgefühl im sozialen Umfeld einschließt. Bei BOTOX 300 Einheiten wurde kein zusätzlicher Nutzen gegenüber BOTOX 200 Einheiten festgestellt. BOTOX 200 Einheiten zeigte jedoch ein günstigeres Sicherheitsprofil.

Die Ergebnisse der zusammengefassten Zulassungsstudien werden nachstehend präsentiert:

*Der Prozentsatz der trockenen Patienten (ohne Inkontinenz) während Woche 6 betrug 37 % in der Gruppe, die 200 Einheiten BOTOX erhielt und 9 % in der Placebogruppe. Der Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion der Inkontinenzepisoden um mindestens 75 % gegenüber Baseline erreichten, betrug 63 % bzw. 24 %. Der Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion um mindestens 50 % gegenüber Baseline erreichten, betrug 76 % bzw. 39 %.

a Primärer Endpunkt

b Sekundäre Endpunkte

c I-QOL Gesamtskala von 0 (größtmögliches Problem) bis 100 (überhaupt kein Problem).

d In den Zulassungsstudien betrug die vorgegebene minimal bedeutsame Differenz (engl.: minimally important difference (MID)) für den I-QOL Gesamtscore 8 Punkte, basierend auf MID-Schätzwerten von 4–11 Punkten, die bei Patienten mit neurogener Detrusorhyperak­tivität berichtet wurden.

Die mittlere Ansprechdauer in den zwei Zulassungsstudien betrug, basierend auf Bitten der Patienten um erneute Behandlung, 256–295 Tage (36–42 Wochen) in der Gruppe, die 200 Einheiten erhielt, verglichen mit 92 Tagen (13 Wochen) bei Placebo. Bei Patienten, die auch noch an der offenen Verlängerungsstudie teilnahmen und nur mit BOTOX 200 Einheiten behandelt wurden (N = 174), betrug die mediane Dauer des Ansprechens, basierend auf dem Wunsch der Patienten um erneute Behandlung, 253 Tage (ca. 36 Wochen).

Die Patienten erreichten bei erneuter Behandlung ein konsistentes Ansprechen in allen Wirksamkeitsen­dpunkten.

In den Zulassungsstudien entwickelte keiner der 475 Patienten mit neurogener Detrusorhyperak­tivität, von denen Proben analysiert wurden, neutralisierende Antikörper. Bei Patienten, von denen im Arzneimittelen­twicklungspro­gramm (einschließlich der offenen Verlängerungsstu­die) Proben analysiert wurden, entwickelten sich neutralisierende Antikörper bei 3 von 300 Patienten (1,0 %), die nur mit Dosen von BOTOX 200 Einheiten behandelt wurden und bei 5 von 258 Patienten (1,9 %) nach der Behandlung mit mindestens einer Dosis von 300 Einheiten. Vier dieser acht Patienten zeigten einen anhaltenden klinischen Nutzen. Im Vergleich zur Gesamtpopulation, welche mit BOTOX behandelt wurde, hatten Patienten, die neutralisierende Antikörper entwickelten im Allgemeinen eine kürzere Ansprechdauer und erhielten infolgedessen häufigere Behandlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Marktzulassung wurde eine Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) durchgeführt, die aufgrund einer neurogenen Detrusorhyperak­tivität eine Harninkontinenz zeigten und die mit mindestens einem anticholinergen Wirkstoff nicht angemessen behandelt werden konnten und zu Studienbeginn nicht katheterisiert waren. Diese Patienten wurden entweder auf BOTOX 100 Einheiten (n = 66) oder Placebo (n = 78) randomisiert.

Signifikante Verbesserungen des primären Wirksamkeitspa­rameters, der Veränderung der täglichen Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden gegenüber Studienbeginn, wurden im Vergleich zu Placebo für BOTOX (100 Einheiten) zum primären Wirksamkeitsze­itpunkt in Woche 6 beobachtet. Dazu zählte auch der Anteil der Patienten, bei denen eine Harninkontinenz nicht mehr auftrat. Es wurden signifikante Verbesserungen der urodynamischen Parameter und beim Inkontinenz–LebensqualitätFra­gebogen (I-QOL), welcher Vermeidung und Verhaltensein­schränkungen, psychosoziale Auswirkungen und Verlegenheitsgefühl im sozialen Umfeld einschließt, beobachtet.

Die Ergebnisse der Studie nach Marktzulassung werden nachfolgend dargestellt:

Primäre und sekundäre Endpunkte zu Studienbeginn und Veränderung gegenüber Studienbeginn in der Studie nach Marktzulassung von BOTOX 100 Einheiten bei zu Studienbeginn nicht-katheterisierten MS-Patienten:

*Der Prozentsatz der trockenen Patienten (ohne Inkontinenz) während Woche 6 betrug 53,0 % (100

Einheiten BOTOX-Gruppe) bzw. 10,3 % (Placebo-Gruppe)

a Primärer Endpunkt

b Sekundäre Endpunkte

c I-QOL Gesamtskala von 0 (größtmögliches Problem) bis 100 (überhaupt kein Problem).

d Die vorgegebene minimal bedeutsame Differenz (engl.: minimally important difference (MID)) für den I-QOL Gesamtscore betrug 11 Punkte, basierend auf MID-Schätzwerten von 4–11 Punkten, die bei Patienten mit neurogener Detrusorhyperak­tivität berichtet wurden.

Die mediane Dauer des Ansprechens in dieser Studie, basierend auf dem Wunsch der Patienten um erneute Behandlung, betrug 362 Tage (ca. 52 Wochen) in der mit BOTOX 100 Einheiten behandelten Gruppe im Vergleich zu 88 Tagen (ca. 13 Wochen) bei der Gruppe unter Placebo.

Primäre Hyperhidrosis axillaris

Es wurde eine doppel-blinde, multizentrische klinische Studie an Patienten mit persistierender bilateraler primärer Hyperhidrosis axillaris durchgeführt. Eine Hyperhidrosis axillaris lag vor, wenn bei einer Ausgangsmessung in Ruhe und bei Raumtemperatur pro Achsel über 5 Minuten mindestens 50 mg Schweiß spontan produziert wurden. 320 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 50 Einheiten BOTOX (n=242) oder Placebo (n=78). Patienten wurden als auf die Therapie ansprechend definiert, wenn sie zumindest eine Reduzierung der Achselschweißpro­duktion um 50 % von der Ausgangsmessung zeigten. Am primären Endpunkt 4 Wochen nach den Injektionen sprachen in der BOTOX-Gruppe 93,8 % der Patienten im Vergleich zu 35,9 % der Patienten in der PlaceboGruppe (p<0,001) auf die Behandlung an. Die Rate der auf die Therapie ansprechenden Patienten war in der BOTOX-Gruppe kontinuierlich an allen nachfolgenden Messpunkten bis zu 16 Wochen nach den Injektionen signifikant größer (p<0,001) als in der Placebo-Gruppe.

In einer offenen Folgestudie wurden 207 geeignete Patienten eingeschlossen, die bis zu 3 BOTOXBehandlungen erhielten. Insgesamt schlossen 174 Patienten die volle Dauer von 16 Monaten der zwei kombinierten Studien ab (4 Monate doppel-blind und 12 Monate offene Nachfolgestudie). Die Ansprechrate 16 Wochen nach der ersten (n=287), der zweiten (n=123) und der dritten (n=30) Behandlung war jeweils 85,0 %, 86,2 % und 80 %. Die mittlere Dauer der Wirkung basierend auf der Einzelbehandlung kombiniert mit der offenen Nachfolgestudie war 7,5 Monate nach der ersten Behandlung, jedoch hielt der Effekt bei 27,5 % der Patienten über ein Jahr oder länger an.

Die Erfahrung aus klinischen Prüfungen zur Anwendung von BOTOX bei primärer Hyperhidrosis axillaris bei Kindern im Alter zwischen 12 und 18 Jahren ist begrenzt. Eine einjährige, unkontrollierte Sicherheitsstudie bei wiederholter Gabe wurde bei US-amerikanischen pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren (n=144) mit starker primärer Hyperhidrosis axillaris durchgeführt.

Vornehmlich waren die Studienteilnehmer weiblich (86,1 %) und kaukasisch (82,6 %). Die Studienteilnehmer wurden mit einer Dosis von 50 Einheiten pro Achselhöhle bei einer Gesamtdosis von 100 Einheiten pro Patient und pro Behandlung behandelt. Es wurden jedoch keine Dosisfindungsstu­dien bei Jugendlichen durchgeführt, daher kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von BOTOX sind für diese Gruppe nicht abschließend untersucht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften des Wirkstoffs:

In Untersuchungen an Ratten zur Verteilung des Toxins konnte nach Injektion für 125I-markiertes Botulinumtoxin Typ A eine langsame Diffusion in den M. gastrocnemius gezeigt werden, gefolgt von einer schnellen systemischen Metabolisierung und Ausscheidung im Harn. Die Halbwertzeit des markierten Materials betrug etwa 10 Stunden im Muskel. An der Injektionsstelle wurde Radioaktivität an große Protein-Moleküle gebunden. Im Plasma erfolgte die Bindung an kleine Moleküle, was auf einen schnellen systemischen Metabolismus schließen lässt. Innerhalb von 24 Stunden nach Applikation wurden 60 % der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Das Toxin wird vermutlich von Proteasen metabolisiert und die Molekülkomponenten werden auf dem normalen Stoffwechselweg wiederverwertet.

Aufgrund der Beschaffenheit von Botulinumtoxin Typ A wurden keine klassischen Resorptions-, Verteilungs-, Biotransformations- und Eliminationsun­tersuchungen mit dem Wirkstoff durchgeführt. Eigenschaften im Patienten:

Es wird angenommen, dass therapeutische BOTOX-Dosen wenig systemisch verteilt werden. In klinischen Studien konnte mit Hilfe der Einzelfaser-EMG-Technik für Muskeln, die entfernt von der Injektionsstelle lagen, eine erhöhte elektrophysio­logische neuromuskuläre Aktivität gezeigt werden. Gleichzeitige klinische Befunde oder Symptome wurden nicht beobachtet.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Reproduktionsto­xikologie

Trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen erhielten während der Organogenese intramuskuläre Injektionen von BOTOX. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) in der Entwicklungsphase lag bei 4, 1 bzw. 0,125 Einheiten/kg Körpergewicht. Höhere Dosen führten zu verminderten fetalen Körpergewichten und/oder verzögerter Skelett-Ossifikation. Bei Kaninchen wurden Aborte beobachtet.

Fertilität und Reproduktion

Der NOEL-Wert lag – bezogen auf die Reproduktion – nach i.m. Injektion von BOTOX bei 4 Einheiten/kg bei männlichen Ratten und bei 8 Einheiten/kg bei weiblichen Ratten. Höhere Dosierungen waren mit einer dosisabhängigen Verminderung der Fertilität verbunden. Sofern eine Befruchtung stattfand, traten bei von männlichen oder weiblichen behandelten Ratten gezeugten bzw. empfangenen Embryos keine unerwünschten Ereignisse hinsichtlich der Anzahl oder der Lebensfähigke­it auf.

Andere Untersuchungen

Zusätzlich zur Reproduktionsto­xikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit von BOTOX durchgeführt: akute Toxizität, chronische Toxizität, lokale Verträglichkeit, Mutagenität, Antigenität sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen konnte in diesen Studien kein spezielles Risiko für den Menschen nachgewiesen werden. Bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten in den unteren Extremitäten sollte die maximale kumulative Dosis in einem Zeitraum von 3 Monaten im Allgemeinen 6,0 Einheiten/kg Körpergewicht oder 200 Einheiten nicht überschreiten, je nachdem, welche Dosis geringer ist. Aus der Literatur ist für juvenile Affen bei intramuskulärer Applikation eine LD50 von 39 Einheiten/kg Körpergewicht bekannt.

In Ratten wurde nach einer einmaligen Injektion von < 50 Einheiten/kg BOTOX in den M. detrusor vesicae keine systemische Toxizität festgestellt. Um eine versehentliche Injektion zu simulieren, wurde Affen eine einzelne Dosis BOTOX (ca. 7 Einheiten/kg) in die prostatische Urethra und das proximale Rektum, die Samenblase und die Harnblasenwand oder den Uterus (ca. 3 Einheiten/kg) injiziert, ohne dass es zu unerwünschten klinischen Wirkungen kam. In einer 9-monatigen Studie zu wiederholten Verabreichungen in den Detrusormuskel (4 Injektionen) wurde Ptosis bei 24 Einheiten/kg und Mortalität bei Dosen > 24 Einheiten/kg beobachtet. Muskelfaserde­generation/-regeneration wurde in der Skelettmuskulatur von Tieren beobachtet, die 24 Einheiten/kg oder mehr erhielten. Diese myopathischen Wirkungen wurden als sekundäre Wirkungen der systemischen Exposition interpretiert. Darüber hinaus wurde bei einem Tier, das 12 Einheiten/kg erhielt, Muskelfaserde­generation beobachtet. Die Läsionen bei diesem Tier waren minimaler Ausprägung und wurden als nicht mit klinischen Manifestationen assoziiert betrachtet. Es konnte nicht mit Sicherheit bestimmt werden, ob diese mit der BOTOX-Behandlung in Zusammenhang standen. Die Dosis von 12 Einheiten/kg entspricht einer 3-Mal höheren BOTOX Exposition als die klinisch empfohlene Dosis von 200 Einheiten für Harninkontinenz bei neurogener Detrusorhyperak­tivität (basierend auf einer Person mit 50 kg Körpergewicht).

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Albumin vom Menschen

Natriumchlorid.

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Studien zur Wirksamkeit haben gezeigt, dass das Arzneimittel nach Rekonstitution bis zu 5 Tage bei 2°C – 8°C gelagert werden kann.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C) oder im Gefrierschrank lagern (-5 °C bis –20 °C).

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus ungefärbtem Glas Typ I, Sollkapazität 10 ml, mit Stopfen aus Chlorobutylgummi und Aluminium-Bördelkappe.

Jede Packung enthält 1, 2, 3, 6 oder 10 (nur BOTOX 100) Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Rekonstitution des Flascheninhalts und das Aufziehen der Spritze ist über plastikbeschichte­ten Papiertüchern durchzuführen, um evtl. Spritzer aufzufangen. BOTOX darf nur mit einer sterilen unkonservierten isotonischen Kochsalzlösung (0,9 % Natriumchlori­dlösung zur Injektion) rekonstituiert werden. Eine vorgeschriebene Menge Lösungsmittel wird mit einer Spritze aufgezogen. Siehe Abschnitt 4.2 für die Verdünnungsan­leitung.

Wenn verschiedene Größen von BOTOX Durchstechflaschen während einer Behandlungssitzung angewendet werden, muss darauf geachtet werden, die korrekte Menge an Lösungsmittel zur Auflösung einer bestimmten Anzahl von Einheiten pro 0,1 ml zu verwenden. Die zuzugebende Menge Lösungsmittel ist für BOTOX 50 Allergan-Einheiten, BOTOX 100 Allergan-Einheiten und BOTOX 200 Allergan-Einheiten verschieden und jede Spritze ist entsprechend zu kennzeichnen.

Da BOTOX durch Blasenbildung oder ähnlich heftige Bewegungen denaturiert wird, muss die Kochsalzlösung vorsichtig in die Durchstechflasche hineingegeben werden. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn in der Flasche kein Unterdruck vorhanden ist, der das Lösungsmittel aus der Spritze ansaugt. Die BOTOX-Lösung ist klar, farblos bis schwach gelblich und frei von Partikeln. Sie muss vor Anwendung visuell auf Klarheit und Partikelfreiheit geprüft werden. Die rekonstituierte BOTOX-Lösung in der Durchstechflasche kann vor Anwendung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (bei 2 °C – 8 °C) gelagert werden. Das Datum und die Uhrzeit der Auflösung sollten auf dem Etikett vermerkt werden. Falls BOTOX für die Injektion in den Detrusor in einer Spritze weiter verdünnt wird, muss es sofort verwendet werden. Dieses Arzneimittel ist nur für den Einmal-Gebrauch bestimmt und nicht verwendete Reste der Injektionslösung müssen verworfen werden.

Zur sicheren Entsorgung sind nicht verwendete Durchstechflaschen mit einer kleinen Menge Wasser zu rekonstituieren und anschließend zu autoklavieren. Verwendete Durchstechflaschen und Spritzen sowie verschüttetes Material sind zu autoklavieren bzw. das restliche BOTOX ist mit verdünnter Hypochloritlösung (0,5 %) 5 Minuten lang zu inaktivieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

PB Pharma GmbH

Lise-Meitner-Str. 10

40670 Meerbusch

Tel.: 02159 / 91 44 70

Fax.: 02159 / 91 44 45

8.    zulassungsnummer

BOTOX 100 Allergan-Einheiten: 2203731.00.00

BOTOX 200 Allergan-Einheiten: 2203732.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.12.2019

10.    stand der information

Januar 2019April 2020