Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Brineura
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Brineura 150 mg Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche Brineura enthält 150 mg Cerliponase alfa* in 5 ml Lösung.
Jeder Milliliter der Infusionslösung enthält 30 mg Cerliponase alfa.
*Cerliponase alfa wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Durchstechflasche enthält 17,4 mg Natrium in 5 ml Lösung.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Infusionslösung.
Klare bis leicht opaleszente und farblose bis hellgelbe Lösung, die gelegentlich feine durchscheinende Fasern oder undurchsichtige Partikel enthalten kann.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Brineura ist angezeigt zur Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet.
4.2 dosierung und art der anwendung
Brineura darf ausschließlich in einem klinischen Umfeld von Ärzten, die über Erfahrung in der intracerebroventrikulären Anwendung von Arzneimittelnverfügen verabreicht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Cerliponase alfa und wird jede zweite Woche einmal durch intracerebroventrikuläre Infusion verabreicht.
Bei Patienten unter 2 Jahren wird eine geringere Dosierung empfohlen, siehe Abschnitt „Kinder und Jugendliche“.
30 bis 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion wird eine Prämedikation der Patienten mit Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika empfohlen.
Bei einer fortgesetzten Langzeit-Therapie sollten regelmäßig klinische Beurteilungen vorgenommen werden, um festzustellen, ob der Nutzen die potenziellen Risiken für den jeweiligen Patienten überwiegt.
Dosisanpassungen
Bei Patienten, die Unverträglichkeiten gegenüber der Infusion zeigen, kann eine Anpassung der Dosis erwogen werden. Die Dosis kann um 50 % reduziert und/oder die Infusionsrate kann verlangsamt werden.
Falls die Infusion aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion unterbrochen wird, sollte sie mit einer Infusionsrate erneut gestartet werden, die etwa die Hälfte der anfänglichen Infusionsrate ausmacht, bei der die Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten ist.
Bei Patienten, die Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder eine reduzierte geistige Verfassung aufweisen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes auf einen möglichen Anstieg des Hirndrucks zurückzuführen sein können, sollte die Infusion unterbrochen und/oder die Infusionsrate verlangsamt werden. Diese Vorsichtsmaßnahmen sind bei Patienten unter 3 Jahren besonders wichtig.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brineura bei Kindern unter 3 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Für Kinder im Alter von 2 Jahren liegen eingeschränkte Daten vor und für Kinder unter 2 Jahren liegen keine klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 5.1). Die für Kinder unter 2 Jahren vorgeschlagene Dosierung folgt Schätzungen auf der Grundlage der Hirnmasse.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Brineura bei Kindern von 2 bis 8 Jahren begonnen. Für Kinder über 8 Jahre liegen eingeschränkte Daten vor. Die Behandlung sollte auf der Grundlage des vom Arzt ermittelten Nutzens und der Risken für den individuellen Patienten erfolgen.
Die für Patienten gewählte Dosierung hängt vom Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung ab und sollte dementsprechend angepasst werden (siehe Tabelle 1). Die empfohlene Dosis für Patienten unter 3 Jahren beruht auf der noch andauernden klinischen Studie 190–203, siehe Abschnitt 5.1.
Tabelle 1: Dosierungen und Volumina von Brineura
| Altersgruppen | In jeder zweiten Woche verabreichte Gesamtdosis (mg) | Volumen der Brineura-Lösung (ml) |
| Geburt bis < 6 Monate | 100 | 3,3 |
| 6 Monate bis < 1 Jahr | 150 | 5 |
| 1 Jahr bis < 2 Jahre | 200 (die ersten 4 Dosen) 300 (nachfolgende Dosen) | 6,7 (die ersten 4 Dosen) 10 (nachfolgende Dosen) |
| 2 Jahre und älter | 300 | 10 |
Art der Anwendung
Zur intracerebroventrikulären Anwendung.
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung / Anwendung des Arzneimittels
Die Vorbereitung und Verabreichung muss unter Anwendung einer strikt aseptischen Technik erfolgen.
Sowohl Brineura als auch die Spüllösung dürfen ausschließlich intracerebroventrikulär verabreicht werden. Jede Durchstechflasche Brineura und Spüllösung ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.
Brineura wird per Infusion mittels eines chirurgisch implantierten Reservoirs und Katheters (intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung) in die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) appliziert. Die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung muss vor der ersten Infusion implantiert werden. Die implantierte intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung muss geeignet sein, den Zugang zu den Hirnventrikeln zur therapeutischen Verabreichung zu gewährleisten.
Nach der Brineura-Infusion muss eine berechnete Menge Spüllösung verwendet werden, um die Infusionskomponenten einschließlich der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung durchzuspülen, um Brineura vollständig zu verabreichen sowie die Durchgängigkeit der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung zu gewährleisten (siehe Abschnitt 6.6). Die Durchstechflaschen mit Brineura und Spüllösung müssen vor der Verabreichung aufgetaut werden. Die Infusionsrate für Brineura und die Spüllösung beträgt 2,5 ml/Stunde. Die gesamte Infusionsdauer von Brineura und der erforderlichen Menge der Spüllösung liegt bei etwa 2 bis 4,5 Stunden, je nachdem, welche Dosis und welches Volumen verabreicht wird.
Intracerebroventrikuläre Infusion von Brineura
Brineura muss vor der Spüllösung verabreicht werden.
1. Beschriften Sie den Infusionsschlauch mit „Nur zur intracerebroventrikulären Infusion“.
2. Schließen Sie die Spritze mit der Brineura-Lösung an den Verlängerungsschlauch an, wenn einer verwendet wird, oder schließen Sie die Spritze an das Infusionsbesteck an. Das Infusionsbesteck muss mit einem 0,2 |jm Inline-Filter ausgestattet sein. Siehe Abbildung 1.
3. Füllen Sie die Infusionskomponenten mit Brineura.
4. Nehmen Sie eine Sichtprüfung der Kopfhaut auf Anzeichen für Undichtigkeiten oder Defekte an der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung oder mögliche Infektionen vor. Wenden Sie Brineura nicht an, wenn Anzeichen und Symptome für eine Undichtigkeit der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung, ein Versagen der Vorrichtung oder eine vorrichtungsbedingte Infektion bestehen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
5. Bereiten Sie die Kopfhaut unter Anwendung einer aseptischen Technik gemäß dem Versorgungsstandard der Einrichtung für die intracerebroventrikuläre Infusion vor.
6. Führen Sie die Portkanüle in die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung ein.
7. Schließen Sie eine separate leere sterile Spritze (maximal 3 ml) an die Portkanüle an. Ziehen Sie 0,5 ml bis 1 ml CSF ab, um die Durchgängigkeit der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung zu überprüfen.
Applizieren Sie die CSF nicht zurück in die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung. CSF-Proben sollten routinemäßig zur Infektionsüberwachung ins Labor geschickt werden (siehe Abschnitt 4.4).8. Schließen Sie das Infusionsbesteck an die Portkanüle an (siehe Abbildung 1).
Befestigen Sie alle Komponenten gemäß dem Versorgungsstandard der Einrichtung.9. Legen Sie die Spritze mit der Brineura-Lösung in die Spritzenpumpe ein und programmieren Sie die Pumpe zur Abgabe einer Infusionsrate von 2,5 ml pro Stunde.
Programmieren Sie den Pumpenalarm für Druck, Rate und Volumengrenzen auf die höchste Empfindlichkeitsstufe. Für Einzelheiten lesen Sie die Gebrauchsanweisung des Herstellers der Spritzenpumpe. Nicht als Bolus oder von Hand verabreichen.10. Beginnen Sie die Infusion von Brineura mit einer Rate von 2,5 ml pro Stunde.
11. Überprüfen Sie das Infusionssystem während der Infusion regelmäßig auf Anzeichen von Undichtigkeiten oder ein Abgabeversagen.
12. Überprüfen Sie, dass die „Brineura“-Spritze in der Spritzenpumpe nach dem Ende der Infusion leer ist. Lösen Sie die leere Spritze aus der Pumpe, nehmen Sie sie heraus und trennen Sie sie von den Schläuchen. Entsorgen Sie die leere Spritze entsprechend den nationalen Anforderungen.
Abbildung 1: Montage des Infusionssystems
Intracerebroventrikuläre Infusion der Spüllösung
Verabreichen Sie die bereitgestellte Spüllösung, nachdem die Brineura-Infusion abgeschlossen ist.
1. Schließen Sie die Spritze mit dem berechneten Volumen der Spüllösung an die Infusionskomponenten an (siehe Abschnitt 6.6).
2. Legen Sie die Spritze mit der Spüllösung in die Spritzenpumpe ein und programmieren Sie die Pumpe zur Abgabe einer Infusionsrate von 2,5 ml pro Stunde.
Programmieren Sie den Pumpenalarm für Druck, Rate und Volumengrenzen auf die höchste Empfindlichkeitsstufe. Für Einzelheiten lesen Sie die Gebrauchsanweisung des Herstellers der Spritzenpumpe. Nicht als Bolus oder von Hand verabreichen.3. Beginnen Sie die Infusion der Spüllösung mit einer Rate von 2,5 ml pro Stunde.
4. Überprüfen Sie die Infusionskomponenten während der Infusion regelmäßig auf Anzeichen von Undichtigkeiten oder ein Abgabeversagen.
5. Überprüfen Sie, dass die Spritze mit der Spüllösung in der Spritzenpumpe nach dem Ende der Infusion leer ist. Lösen Sie die leere Spritze aus der Pumpe, nehmen Sie sie heraus und trennen Sie sie von den Schläuchen.
6. Entfernen Sie die Portkanüle. Verbinden Sie die Infusionsstelle unter leichtem Druck gemäß dem Versorgungsstandard der Einrichtung.
7. Entsorgen Sie alle Infusionskomponenten, Kanülen, nicht verwendete Lösungen und andere Abfallmaterialien entsprechend den nationalen Anforderungen.
Hinweise zur Vorbereitung von Brineura und der Spüllösung zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktion gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in Abschnitt
6.1 genannten sonstigen Bestandteile, wenn eine Rechallenge nicht erfolgreich war (siehe Abschnitt 4.4).
NCL2-Patienten mit ventrikulo-peritonealen Shunts.
Brineura darf nicht verabreicht werden, wenn es Anzeichen für eine akute Undichtigkeit der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung oder einen Defekt an der Vorrichtung gibt oder wenn eine vorrichtungsbedingte Infektion vorliegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Komplikationen durch die Applikationsvorrichtung
Um das Infektionsrisiko zu senken, muss Brineura unter Anwendung einer aseptischen Technik verabreicht werden. Bei mit Brineura behandelten Patienten sind Infektionen beobachtet worden, die durch die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung verursacht wurden, einschließlich subklinische Infektionen und Meningitis. Meningitis kann sich durch folgende Symptome äußern: Fieber, Kopfschmerzen, Nackensteifheit, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit, Erbrechen und veränderter Gemütszustand. CSF-Proben sollten routinemäßig für Untersuchungen eingeschickt werden, um subklinische Infektionen an der Vorrichtung aufzudecken. In klinischen Studien wurden Antibiotika verabreicht, die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung wurde ersetzt und die Behandlung mit Brineura fortgesetzt.
Vor jeder Infusion muss medizinisches Fachpersonal eine Sichtprüfung der Kopfhaut vornehmen, um sicherzustellen, dass die Haut intakt ist und die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung nicht beschädigt ist. Häufige Anzeichen für Undichtigkeiten der Vorrichtung und Defekt an der Vorrichtung sind u. a. Schwellungen, Erythem der Kopfhaut, Extravasation von Flüssigkeit oder eine Ausbeulung der Kopfhaut in der Umgebung oder über der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung. Diese Anzeichen können jedoch auch im Zusammenhang mit Infektionen auftreten, die durch die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung verursacht wurden.
Vor dem Beginn der Brineura-Infusion muss eine Sichtprüfung der Infusionsstelle und eine Prüfung der Durchgängigkeit vorgenommen werden, um eventuelle Undichtigkeiten und/oder Defekte an der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Da die Anzeichen und Symptome einer durch die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung verursachten Infektion nicht ersichtlich sein können, sollten CSF-Proben routinemäßig für Untersuchungen eingeschickt werden, um subklinische Infektionen an der Vorrichtung aufzudecken. Um die Unversehrtheit der Vorrichtung zu bestätigen, ist eventuell die Konsultation eines Neurochirurgen erforderlich. Im Falle eines Defekts an der Vorrichtung muss die Brineura-Behandlung unterbrochen werden und gegebenenfalls ist vor der nächsten Infusion die Implantation einer neuen Applikationsvorrichtung erforderlich.
Nach Langzeitanwendung tritt Materialzersetzung der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung auf. Dies ergaben die vorausgehenden Ergebnisse von Laborversuchen und Beobachtungen in klinischen Studien nach etwa 4-jähriger Anwendung. In zwei klinischen Fällen zeigte die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung zum Zeitpunkt der Infusion keine Anzeichen eines Defekts; nach dem Entfernen war jedoch Materialzersetzung der Zugangsvorrichtung erkennbar, die mit den Daten aus Laborversuchen mit der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung übereinstimmte. Die Zugangsvorrichtungen wurden ausgetauscht und die Patienten nahmen die Behandlung mit Brineura wieder auf.
Ein Austausch der Zugangsvorrichtung sollte vor Ablauf von 4 Jahren einer regelmäßigen Verabreichung von Brineura erwogen werden. Es muss jedoch stets sichergestellt werden, dass die intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtung in Übereinstimmung mit den Vorschriften des jeweiligen Medizinprodukte-Herstellers verwendet wird.
Im Falle einer Komplikation aufgrund der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung lesen Sie bitte die Herstellerangaben für weitere Anweisungen.
Bei Patienten, die anfällig für Komplikationen durch die intracerebroventrikuläre Verabreichung von Arzneimitteln sind, darunter Patienten mit einem obstruktiven Hydrocephalus, ist Vorsicht geboten.
Überwachung des klinischen Bilds und der Laborwerte
Die Vitalzeichen sollten vor dem Beginn der Infusion, regelmäßig während der Infusion und nach der Infusion in klinischer Umgebung überwacht werden. Nach dem Abschluss der Infusion ist eine klinische Beurteilung des Zustands des Patienten erforderlich und bei einer entsprechenden klinischen Indikation kann eine Überwachung über einen längeren Zeitraum notwendig sein, insbesondere bei Patienten unter 3 Jahren.
Bei Patienten mit Bradykardie, Reizleitungsstörungen oder strukturellen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte während der Infusion eine Überwachung mittels Elektrokardiogramm (EKG) erfolgen, da manche NCL2-Patienten Reizleitungsstörungen oder Herzerkrankungen entwickeln. Bei Patienten mit normaler Herzfunktion sollte alle 6 Monate ein 12-Kanal-EKG aufgezeichnet werden.
CSF-Proben sollten routinemäßig für Untersuchungen eingeschickt werden, um subklinische Infektionen an der Vorrichtung aufzudecken (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Bei der Einleitung der Behandlung in klinischen Studien gab es keine Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf und für Kinder unter 2 Jahren sind keine klinischen Daten verfügbar. Bei Patienten mit fortgeschrittener NCL2 und bei Neugeborenen kann die Integrität der Blut-Hirn-Schranke herabgesetzt sein. Die Auswirkungen einer möglicherweise erhöhten Exposition der Peripherie gegenüber dem Arzneimittel sind nicht bekannt.
Anaphylaktische Reaktionen
Es wurde über anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit Brineura berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme müssen bei der Verabreichung von Brineura die entsprechenden medizinischen Versorgungsmöglichkeiten bereitstehen. Wenn anaphylaktische Reaktionen auftreten, ist die Infusion unverzüglich abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Die Patienten sind während und nach der Infusion engmaschig zu überwachen. Wenn eine Anaphylaxie auftritt, ist bei einer erneuten Verabreichung Vorsicht geboten.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 17,4 mg Natrium pro Durchstechflasche Brineura und Spüllösung, entsprechend 0,87 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „kaliumfrei“.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei Cerliponase alfa handelt es sich um ein rekombinantes humanes Protein und eine systemische Exposition ist aufgrund der intracerebroventrikulären Verabreichung begrenzt; deshalb ist das Auftreten von Wechselwirkungen zwischen Cerliponase alfa und Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Brineura bei schwangeren Frauen vor. Es wurden mit Brineura keine Tierstudien zur Fortpflanzung durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Brineura schädigende Auswirkungen auf einen Fötus haben kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, oder ob es Auswirkungen auf die Reproduktionskapazität hat. Brineura sollte nur an eine schwangere Frau verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Cerliponase alfa in die Muttermilch, zu Auswirkungen von Cerliponase alfa auf ein gestilltes Kind oder zu Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Das Stillen soll während der Behandlung mit Brineura unterbrochen werden.
Fertilität
Mit Cerliponase alfa wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren oder Menschen durchgeführt.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Brineura auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Reaktionen wurden an 24 Patienten mit NCL2, die im Rahmen von klinischen Studien von bis zu 141 Wochen Länge mindestens eine Dosis Brineura erhalten haben, sowie anhand von Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen bewertet. Die häufigsten (> 20 %) in klinischen Studien zu Brineura beobachteten Nebenwirkungen waren Fieber, verringertes CSF-Protein, EKG-Abweichungen, Erbrechen, Infektionen der oberen Atemwege und Überempfindlichkeitsreaktionen. Bei keinem Patienten musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen werden.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die beobachteten Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gemäß der MedDRA Häufigkeitskonvention aufgeführt, definiert wie folgt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen sind mit abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
| MedDRA Systemorganklasse | MedDRA Bevorzugter Begriff | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektionen der oberen Atemwege Konjunktivitis Vorrichtungsbedingte Infektionena Meningitis | Sehr häufig Häufig Häufig Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen Anaphylaktische Reaktionen | Sehr häufig Häufig |
| Psychiatrische Erkrankungen | Reizbarkeit | Sehr häufig |
| Herzerkrankungen | Bradykardie | Häufig |
| Erkrankungen des Nervensystems | Krampfanfälleb Kopfschmerzen CSF-Pleozytose Dropped-Head-Syndrom | Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig |
| MedDRA Systemorganklasse | MedDRA Bevorzugter Begriff | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Erbrechen Bauchschmerzen Blasenbildung der Mundschleimhaut Blasenbildung der Zunge Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts | Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag Urtikaria | Häufig Häufig |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieberc Nervosität Schmerzen | Sehr häufig Häufig Häufig |
| Untersuchungen | Erhöhtes CSF-Protein EKG-Abweichungen Vermindertes CSF-Protein | Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig |
| Produktbezogene Probleme | Problem mit der Vorrichtung: Undichtigkeit der Vorrichtung Okklusion der Vorrichtungd Dislokation der Vorrichtunge Problem mit der Kanülef | Häufig Häufig Nicht bekannt Sehr häufig |
aPropionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis
bAtonische Anfälle, klonische Krämpfe, Sturzanfälle, Epilepsie, generalisierte tonisch-klonische Anfälle, myoklonische Epilepsie, partielle Anfälle, Petit-mal-Epilepsie, Krampfanfälle, Cluster-Anfälle und Status epilepticus cFieber beinhaltet die kombinierten bevorzugten Begriffe „Fieber“ und „Erhöhte Körpertemperatur“ d Obstruktion des Katheterdurchflusses
eIn klinischen Studien trat keine Dislokation der Vorrichtung auf fVerrutschen der Infusionskanüle
Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
Krämpfe
Krampfanfälle sind eine häufige Manifestation der NCL2-Krankheit, ihr Auftreten ist bei dieser Population zu erwarten. Insgesamt trat bei 23 (96 %) Patienten, die Cerliponase alfa erhielten, ein Ereignis auf, das der standardisierten MedDRA-Abfrage für Krampfanfälle zugeordnet werden konnte. Die am häufigsten berichteten Krampfereignisse waren Krampfanfälle, Epilepsie und generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Die Gesamtmenge von Krampfereignissen, die in einem temporären Zusammenhang mit der Gabe von Cerliponase alfa standen, betrug 17 % und war von leichter bis mittelschwerer Natur, Schweregrad 1 bis 2. Insgesamt wurde von 6 % der Krampfereignisse angenommen, dass sie mit Cerliponase alfa in Verbindung stehen, sie reichten von leicht bis schwer, CTCAE-Grad 1–4. Die Krampfanfälle gingen unter standardmäßigen Antiepileptika zurück und führten nicht zum Abbruch der Brineura-Behandlung.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 14 von 24 (58 %) der mit Brineura behandelten Patienten beobachtet. Bei drei Patienten traten schwere (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3) Überempfindlichkeitsreaktionen auf und kein Patient brach die Behandlung ab. Die häufigsten Manifestationen waren Fieber mit Erbrechen, Pleozytose oder Reizbarkeit, was nicht mit den klassischen immunvermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen übereinstimmt. Diese unerwünschten Reaktionen wurden während oder innerhalb von 24 Stunden nach der vollständigen Brineura-Infusion beobachtet und hatten keine Auswirkungen auf die Behandlung. Die Symptome gingen im Lauf der Zeit oder nach der Gabe von Antipyretika, Antihistaminika und/oder Glukokortikoiden zurück.
Immunogenität
Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA) wurden sowohl im Serum als auch in der CSF bei 79 % bzw. 21 % der bis zu 107 Wochen lang mit Cerliponase alfa behandelten Patienten nachgewiesen. Arzneimittelspezifische neutralisierende Antikörper (NAb), die in der Lage wären, die rezeptorvermittelte zelluläre Aufnahme von Cerliponase alfa zu hemmen, wurden in der CSF nicht nachgewiesen. Es wurde keine Verbindung zwischen ADA-Titern im Serum oder in der CSF und der Inzidenz oder Schwere von Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt. Bei Patienten mit mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen wurden Untersuchungen auf arzneimittelspezifische IgE vorgenommen, mit negativem Ergebnis. Es wurden keine Zusammenhänge zwischen erhöhten ADA-Titern und verminderten Wirksamkeitsmessungen festgestellt. Im Serum oder in der CSF vorhandene ADA hatten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma bzw. in der CSF.
Kinder und Jugendliche
Eine noch andauernde Studie liefert Erfahrungen mit zwei Patienten im Alter von 2 Jahren, die in jeder zweiten Woche mit 300 mg Brineura behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1). Beide Patienten haben 8 Infusionen erhalten und das allgemeine Sicherheitsprofil von Brineura bei diesen jüngeren Patienten erscheint stimmig mit dem Sicherheitsprofil, das auch bei älteren Kindern beobachtet wurde. Derzeit liegen keine klinischen Erfahrungen mit Brineura bei Kindern unter 2 Jahren vor.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen keine Informationen vor.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Enzyme, ATC-Code: A16AB17.
Wirkmechanismus
Cerliponase alfa ist eine rekombinante Form der humanen Tripeptidyl-Peptidase-1 (rhTPP1). Cerliponase alfa ist ein im Lysosom aktiviertes proteolytisches inaktives Proenzym (Zymogen). Cerliponase alfa wird von den Zielzellen aufgenommen und über den Kationen-unabhängigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor (CI-MPR, auch als M6P/IGF2-Rezeptor bekannt) in die Lysosome verlagert. Das Glykosylierungsprofil von Cerliponase alfa ergibt eine konsistente zelluläre Aufnahme und lysosomales Targeting zur Aktivierung.
Das aktivierte proteolytische Enzym (rhTPP1) spaltet Tripeptide ohne bekannte Substratspezifität vom N-Terminus des Zielproteins ab. Unzureichende TPP1-Spiegel verursachen NCL2, was zu Neurodegeneration, Verlust der neurologischen Funktion und Tod im Kindesalter führt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brineura wurden in einer Open-Label-Dosiseskalationsstudie (190–201) sowie in einer noch andauernden langfristigen Verlängerungsstudie (190–202) an Patienten mit NCL2 untersucht und mit unbehandelten Patienten mit NCL2 aus einer Datenbank mit Informationen zum natürlichem Krankheitsverlauf verglichen (Kontrollgruppe mit natürlichem Krankheitsverlauf [Natural-History-Kontrollgruppe]). Zur Beurteilung der Krankheitsprogression nutzen diese Studien die Summen der Domänen Motorik und Sprache einer krankheitsspezifischen klinischen Bewertungsskala (siehe Tabelle 3). Jede Domäne umfasst Werte von 3 (größtenteils normal) bis 0 (hochgradig beeinträchtigt) mit einem möglichen zu erreichenden Gesamtwert von 6. Die Abnahmen bei den einzelnen Punkten repräsentieren Meilensteine hinsichtlich des Verlusts von zuvor erlangten Funktionen der Gehfähigkeit und Sprache.
Tabelle 3: Klinische Bewertungsskala für NCL2
| Domäne | Wert | Bewertung |
| Motorik | 3 | Größtenteils normaler Gang. Keine deutliche Ataxie, keine pathologischen Stürze. |
| 2 | Unabhängiges Gehen, definiert als Fähigkeit, ohne Unterstützung 10 Schritte zu gehen. Zeigt offensichtliche Instabilität und stürzt eventuell zeitweise. | |
| 1 | Benötigt fremde Hilfe zum Gehen oder kann nur krabbeln. | |
| 0 | Kann nicht mehr gehen oder krabbeln. | |
| Sprache | 3 | Sichtlich normale Sprache. Verständlich und größtenteils altersentsprechend. Bislang keine Verschlechterung bemerkbar. |
| 2 | Sprache hat sich erkennbar verschlechtert: einige verständliche Worte, bildet eventuell kurze Sätze, um Gedanken, Wünsche oder Bedürfnisse zu äußern. Dieser Wert weist auf eine Verschlechterung von einem früheren Fähigkeitsniveau hin (vom individuellen Maximum, das das jeweilige Kind erreicht hat). | |
| 1 | Kaum verständlich. Wenige verständliche Worte. | |
| 0 | Keine verständlichen Worte oder Lautäußerungen. |
Insgesamt wurden 24 Patienten im Alter von 3 bis 8 Jahren mit 300 mg Brineura in jeder zweiten Woche behandelt. In Studie 190–201 wurden 23 Patienten über 48 Wochen behandelt (1 Patient brach die Teilnahme nach Woche 1 ab, da er nicht in der Lage war, die Studienverfahren fortzusetzen). Der durchschnittliche NCL2-Wert bei Baseline lag bei 3,5 (Standardabweichung [SD] 1,20), in einem Bereich von 1 bis 6; es wurden keine Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf untersucht (Einschlusskriterien: leichtes bis mäßiges Fortschreiten der NCL2). Alle 23 Patienten schlossen die Studie 190–201 ab und setzten die Brineura-Behandlung mit 300 mg in jeder zweiten Woche im Rahmen der laufenden Verlängerungsstudie 190–202 bis maximal 124 Wochen fort.
Die Ergebnisse aus den Studien 190–201 und 190–202 wurden mit der Natural-History-Kontrollgruppe verglichen, die Patienten umfasste, die die Einschlusskriterien für die Studien 190–201 und 190–202 erfüllten. Die Ergebnisse der Natural-History-Kontrollgruppe demonstrieren, dass es sich bei NCL2 um eine rapide fortschreitende neurodegenerative Erkrankung handelt, mit einem vorhersehbaren Rückgang der motorischen und sprachlichen Fähigkeiten und einer durchschnittlichen Abnahme von schätzungsweise 2 Punkten in 48 Wochen auf der NCL2-Skala.
Der Behandlungseffekt bei den Patienten, die Brineura erhielten, wurde mittels der klinischen Bewertungsskala für NCL2 beurteilt und die Ergebnisse wurden mit dem vorhergesagten Ergebnis von 2 Punkten Verschlechterung in 48 Wochen in der Natural-History-Kontrollgruppe verglichen. In der Studie 190–201 hatten 20 von 23 (87 %) der Patienten, die Brineura über 48 Wochen erhielten, keine unumkehrbare 2-Punkte-Abnahme, wie sie in der unbehandelten Patientenpopulation beobachtet wurde (p = 0,0002; Binomialtest-Annahme p0 = 0,50). Insgesamt zeigten 15 von 23 (65 %) Patienten keine Gesamtverschlechterung auf der NCL2-Skala, unabhängig vom Baselinewert, und 2 dieser 15 Patienten verbesserten ihren Wert während der Behandlungsphase um einen Punkt. Fünf Patienten zeigten eine Abnahme von einem Punkt und 3 Patienten zeigten eine Abnahme um 2 Punkte.
In Studie 190–201 lag die durchschnittliche Verschlechterungsrate der Patienten, die mit Brineura 300 mg in jeder zweiten Woche behandelt wurden, bei 0,40 Punkten in 48 Wochen. Wenn man dies mit der erwarteten Verschlechterungsrate auf Basis des natürlichen Krankheitsverlaufs vergleicht, haben die Studienergebnisse statistische Signifikanz (p < 0,0001) (siehe Tabelle 4). Der beobachtete Behandlungseffekt wurde angesichts des natürlichen Krankheitsverlaufs bei unbehandelter NCL2 als klinisch relevant betrachtet.
Tabelle 4: 0 bis 6 Punkte-Skala der klinischen NCL2-Bewertungsskala für die Domänen Motorik-Sprache: Verschlechterungsrate über 48 Wochen (Intent-to-Treat-Gruppe)
| V erschlechterungsrate (Punkte/48 Wochen) a | Insgesamt (n = 23) | p-Wertb |
| Mittelwert (SD) | 0,40 (0,809) c | < 0,0001 |
| Median | 0,00 | |
| Min., Max. | –0,88; 2,02 | |
| 95 % KI Grenzen | 0,05; 0,75 |
a Patienten-Abnahmerate pro 48 Wochen: (NCL2-Wert bei Baseline – letzter NCL2-Wert) / (verstrichene Zeit in Einheiten von 48 Wochen)
b p-Wert basierend auf 1-Proben T-Test zum Vergleich der Abnahmerate mit dem Wert 2
cPositive Schätzungen weisen auf eine klinische Verschlechterung hin; negative Schätzungen weisen auf eine klinische Verbesserung hin
In der (am 03. Juni 2016) noch andauernden Studie 190–202 demonstriert die Verschlechterungsrate der Patienten unter Brineura gegenüber der Natural-History-Kontrollgruppe (N=42 Patienten) einen weiterhin andauernden Behandlungseffekt (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung des NCL2-Werts gegenüber Baseline (Natural-History-Kontrollgruppe vs. Patienten unter Brineura 300 mg in jeder zweiten Woche)
Senkrechte Balken zeigen den Standardfehler des Mittelwerts an Durchgezogene Linie: Die klinischen Studien 190–201 und 190–202 Gestrichelte Linie: 190–901 Natural-History-Kontrollgruppe
Visus- und Anfallswerte bleiben in Kombination mit dem NCL2-Wert (Motorik und Sprache) stabil. MRT-Volumetriemessungen zeigen eine abgeschwächte Verlustrate.
Kinder und Jugendliche
Obgleich in die Pivotalstudie keine Patienten unter 3 Jahren eingeschlossen waren, ist es von entscheidender Wichtigkeit, die Behandlung bei Kindern im frühsten Alter einzuleiten.
Die Studie 190–203 ist eine noch andauernde klinische Open-Label-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten von der Geburt bis zu einem Alter von 18 Jahren. Die Dosierung basierte auf einer Analyse der Unterschiede der Hirnmassewerte bei Kindern unter 3 Jahren. Bislang erscheinen Sicherheitsergebnisse stimmig mit dem Sicherheitsprofil, das bei älteren Kindern beobachtet wurde. Derzeit liegen keine klinischen Erfahrungen mit Brineura bei Kindern unter 2 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.8).
Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Brineura eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit NCL2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa wurde an NCL2-Patienten untersucht, die jede zweite Woche eine intracerebroventrikuläre Infusion von 300 mg über etwa 4,5 Stunden erhalten hatten.
Alle pharmakokinetischen Parameter waren nach der erstmaligen Gabe an Tag 1 und den nachfolgenden Infusionen in Woche 5 und Woche 13 vergleichbar, was darauf hindeutet, dass bei einer Gabe von einmal in jeder zweiten Woche in einer Dosierung von 300 mg keine offensichtliche Akkumulierung oder zeitabhängige PK von Cerliponase alfa in der CSF oder im Plasma auftritt. Die pharmakokinetischen Parameter in der CSF wurden an 17 Patienten untersucht und sind in Tabelle 5 unten dargestellt. Die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa im Plasma wurde an 13 Patienten untersucht und ergab eine mediane Tmax von 12,0 Stunden (ab Beginn der Infusion), eine mittlere Cmax von 1,39 gg/ml und eine mittlere AUCo-t von 24,1 gg-Stunde/ml. Im Serum oder in der CSF vorhandene ADA hatten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma bzw. in der CSF.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Eigenschaften nach der ersten intracerebroventrikulären Infusion (von etwa 4 Stunden Dauer) von 300 mg Cerliponase alfa in der CSF
| Parameter | CSF (N=17) Mittelwert (SD) |
| Tmax*, Stunde | 4,50 [4,25; 5,75] |
| Cmax, gg/ml | 1490 (942) |
| AUCo-t, gg-Stunde/ml | 9510 (4130) |
| Vz, ml | 435 (412) |
| CL, ml/Stunde | 38,7 (19,8) |
| ti/2, Stunde | 7,35 (2,90) |
*Tmax angegeben als Zeit vom Beginn der ca. 4-stündigen Infusion und präsentiert als Medianwert [Min., Max.], Auftreten bei
der ersten Probenahme nach der Infusion
Verteilung
Das geschätzte Verteilungsvolumen von Cerliponase alfa nach der intracerebroventrikulären Infusion von 300 mg (Vz = 435 ml) übersteigt die normale CSF-Menge (100 ml), was eine Verteilung im Gewebe außerhalb der CSF vermuten lässt. Die großen Verhältnisse von CSF zu Plasma bei der Cmax und der AUC0-t (jeweils etwa 1000 und 400) legen nahe, dass der größte Teil des verabreichten Cerliponase alfa innerhalb der CSF verbleibt. Aufgrund der eingeschränkten Verbindung der CSF zu den betroffenen Netzhautzellen und der vorhandenen Blut-Retina-Schranke wird nicht davon ausgegangen, dass die intracerebroventrikuläre Verabreichung von Cerliponase alfa zu therapeutischen Konzentrationen im Auge führt.
Elimination
Cerliponase alfa ist ein Protein und es wird davon ausgegangen, dass es durch Peptidhydrolyse im Stoffwechsel abgebaut wird. Folglich wird nicht davon ausgegangen, dass eine eingeschränkte Leberfunktion Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa hat.
Die renale Eliminierung von Cerliponase alfa wird als untergeordneter Pfad für die Clearance angesehen.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Limitierte präklinische Daten zur Sicherheit von Cerliponase alfa stammen aus Toxizitätsstudien mit Einfachdosen an Affen sowie Mehrfachdosis-Studien an einem Hundemodell des Dackels mit klassischer spätinfantiler neuronaler Ceroid-Lipofuszinose vom Typ 2. Dieses Krankheitsmodell diente hauptsächlich dazu, die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Cerliponase alfa zu untersuchen, es sollte aber auch die Toxizität der Substanz beurteilt werden.
Allerdings kann anhand der Ergebnisse dieser Studien an Dackeln keine zuverlässige Aussage zur Sicherheit beim Menschen gemacht werden, da die Cerliponase alfa-Infusionen nach einem anderen Schema verabreicht wurden und aufgrund von Schwierigkeiten mit dem Verweilkathetersystem und prominenten Überempfindlichkeitsreaktionen selbst innerhalb der gleichen Studie große Unterschiede auftraten. Darüber hinaus untersuchten diese Studien nur eine sehr geringe Anzahl von Tieren und überwiegend Einzeldosisgruppen und es mangelte auch an entsprechenden Kontrollgruppen. Somit ist das nichtklinische Entwicklungsprogramm in Bezug auf die klinische Sicherheit von Cerliponase alfa nicht schlüssig. Untersuchungen zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Brineura und Spüllösung
Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O
Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O
Natriumchlorid
Kaliumchlorid
Magnesiumchlorid-Hexahydrat Calciumchlorid-Dihydrat
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
Brineura und die Spüllösung müssen nach dem Auftauen sofortangewendet werden. Das Arzneimittel sollte erst unmittelbar vor der Anwendung aus den ungeöffneten Durchstechflaschen aufgezogen werden. Wenn eine sofortige Anwendung nicht möglich ist, sind nicht geöffnete Durchstechflaschen Brineura oder Spüllösung bei 2–8 °C aufzubewahren und innerhalb von 24 Stunden zu verwenden.
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (19–25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollten angebrochene Durchstechflaschen oder in Spritzen aufgezogenes Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Aufrechtstehend im Gefrierschrank lagern (-25 °C bis –15 °C).
Tiefgekühlt lagern und transportieren (-85 °C bis –15 °C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem Butyl-Gummistopfen mit einer Flip-Off-Kappe aus Polypropylen und einer gebördelten Versiegelung (Aluminium). Brineura hat eine grüne Flip-Off-Kappe und die Spüllösung eine gelbe Flip-Off-Kappe.
Packungen mit drei Durchstechflaschen: zwei 10-ml-Durchstechflaschen, die jeweils 150 mg Cerliponase alfa in 5 ml Lösung enthalten und eine 10-ml-Durchstechflasche, die 5 ml Spüllösung enthält.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Brineura muss mit Infusionskomponenten verabreicht werden, die sich als chemisch und physikalisch kompatibel mit Brineura und der Spüllösung erwiesen haben. Für die Verabreichung von Brineura müssen intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtungen mit CE-Kennzeichen und die im Folgenden aufgeführten oder gleichwertige Einweg-Komponenten verwendet werden.
Intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtungen, die sich mit Brineura und der Spüllösung als kompatibel erwiesen haben und in klinischen Studien zu Brineura eingesetzt wurden, sind Codman HOLTER RICKHAM und HOLTER SALMON-RICKHAM Reservoirs, Codman Ventrikelkatheter und Medtronic CSF-Ventricular Reservoir (mit Katheter).
Brineura ist kompatibel mit Einweg-Infusionskomponenten aus PVC, PVC (nicht-DEHP) Polyethylen, Polyethersulfon (PES), Polypropylen (PP) und PTFE. Folgende Einweg-Infusionskomponenten mit CE-Kennzeichen wurden in klinischen Studien zu Brineura eingesetzt:
Spritze: Braun und BD Luer-Lok Verlängerungsset: Fresenius Injectomat Schlauch, Alaris CC Verlängerungsset, Vygon Lectro-Cath Verlängerungsschlauch Verlängerungsset mit 0,2 Micron Filter: Impromediform GmbH Portkanüle: Deltec GRIPPER KanülenHinweise zur Vorbereitung von Brineura und der Spüllösung zur Anwendung
Die folgenden (nicht bereitgestellten) Komponenten sind für eine sachgemäße Verabreichung von
Brineura und der Spüllösung erforderlich (siehe Abbildung 1 in Abschnitt 4.2). Alle
Infusionskomponenten müssen steril sein. Brineura und die Spüllösung werden im gefrorenen Zustand geliefert und gelagert (siehe Abschnitt 6.4).
Eine programmierbare Spritzenpumpe, die über einen angemessenen Abgabebereich, präziseInfusionsraten und Alarmmeldungen für Fehlinfusion oder Okklusion verfügt. Die Pumpe muss so programmierbar sein, dass das Arzneimittel mit einer gleichbleibenden Rate von 2,5 ml/Stunde abgegeben werden kann.
Zwei mit der Pumpenausstattung kompatible Einwegspritzen. Ein Spritzenvolumen von 10 bis20 ml wird empfohlen.
Zwei hypoderme Einwegkanülen für Injektionsspritzen (21 G, 25,4 mm). Ein Einweg-Infusionsbesteck. Bei Bedarf kann ein Verlängerungsschlauch angeschlossen werden. Es wird eine Länge von 150 bis 206 cm (maximal 400 cm) und ein Innendurchmesser von 0,1 cm empfohlen. Ein 0,2 |jm Inline-Filter ist erforderlich. Der Inline-Filter kann bereits ein fester Bestandteil des Infusionsbestecks sein. Der Inline-Filter sollte so nah wie möglich an der Portkanüle platziert werden. Eine nichtstanzende Portkanüle von maximal 22 Gauge und einer empfohlenen Länge von16 mm. Für Empfehlungen hinsichtlich der Portkanüle lesen Sie bitte die Gebrauchsanweisung des Herstellers der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung.
Eine leere sterile Einwegspritze (zum Abziehen der CSF, um die Durchgängigkeit zu prüfen).Auftauen von Brineura und der Spüllösung
Lassen Sie die Durchstechflaschen mit Brineura und der Spüllösung etwa 60 Minuten lang bei Zimmertemperatur auftauen. Die Durchstechflaschen nicht auf andere Art und Weise auftauen oder erwärmen. Die Durchstechflaschen nicht schütteln. Während des Auftauens kommt es zu
Kondenswasserbildung. Es wird empfohlen, die Durchstechflaschen zum Auftauen aus dem Umkarton zu nehmen.
Brineura und die Spüllösung müssen vollständig aufgetaut und sofort verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3).
Die Durchstechflaschen oder Spritzen, die Brineura oder die Spüllösung enthalten, nicht erneut einfrieren.
Sichtprüfung der Durchstechflaschen mit dem aufgetauten Brineura und der Spüllösung
Nehmen Sie eine Sichtprüfung der Durchstechflaschen vor, um sicherzugehen, dass sie vollständig aufgetaut sind. Brineura sollte eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis hellgelbe Färbung aufweisen. Die Durchstechflaschen mit Brineura können gelegentlich feine durchscheinende Fasern oder undurchsichtige Partikel enthalten. Bei diesen natürlich vorkommenden Partikeln handelt es sich um Cerliponase alfa. Diese Partikel werden mithilfe des 0,2 gm Inline-Filters entfernt und haben keine nachweisbare Auswirkung auf die Reinheit oder Stärke von Brineura.
Die Spüllösung kann Partikel enthalten, die sich auflösen, sobald die Lösung vollständig aufgetaut ist. Die Spüllösung sollte klar und farblos sein.
Nicht verwenden, wenn die Lösungen verfärbt sind oder andere Fremdkörper enthalten.
Aufziehen von Brineura
Beschriften Sie eine unbenutzte sterile Spritze mit „Brineura“ und stecken Sie eine Kanüle auf. Entfernen Sie die grünen Flip-Off-Kappen von beiden Durchstechflaschen, die Brineura enthalten. Ziehen Sie unter Anwendung aseptischer Technik mit der mit „Brineura“ beschrifteten sterilen Spritze das entsprechend der benötigten Dosis (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2) erforderliche Volumen Brineura-Lösung auf. Verdünnen Sie Brineura nicht. Mischen Sie Brineura nicht mit anderen Arzneimitteln. Entsorgen Sie die Kanüle und die leeren Durchstechflaschen entsprechend den nationalen Anforderungen.
Aufziehen der Spüllösung
Berechnen Sie die Menge der Spüllösung, die nötig ist, um eine vollständige Applikation von Brineura in die Hirnventrikel zu gewährleisten. Berechnen Sie die Spülmenge, indem Sie die Priming-Volumina aller Infusionskomponenten, einschließlich der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung, addieren.
Beschriften Sie eine unbenutzte sterile Spritze mit „Spüllösung“ und stecken Sie eine Kanüle auf. Entfernen Sie die gelbe Flip-Off-Kappe von der Durchstechflasche mit der Spüllösung. Ziehen Sie unter Anwendung aseptischer Technik mit der mit „Spüllösung“ beschrifteten neuen sterilen Spritze die erforderliche Menge Spüllösung aus der Durchstechflasche auf. Entsorgen Sie die Kanüle und die Durchstechflaschen mit der restlichen Lösung entsprechend den nationalen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/17/1192/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Mai 2017