Budesonide/Formoterol Teva Pharma B.V. - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. 160 Mikrogram­m/4,5 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück des Spiromax verlässt) enthält

160 Mikrogramm Budesonid und 4,5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.).

Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 200 Mikrogramm Budesonid und 6 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Dosis enthält ungefähr 5 Milligramm Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver zur Inhalation.

Weißes Pulver.

Weißer Inhalator mit einer halbtransparenten, weinroten Mundstückkappe.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. wird nur bei Erwachsenen ab 18 Jahren angewendet.

Asthma

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, wenn die Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids und eines lang wirksamen ß2-Adrenozeptor-Agonisten in Kombination angezeigt ist:

– bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurz wirksamen ß2-Adrenozeptor-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind

oder

– bei Patienten, die bereits mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen ß2-Adrenozeptor-Agonisten in Kombination ausreichend eingestellt sind.

COPD

Symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD mit einer forcierten Einsekundenka­pazität (FEV1) < 70 % des vorhergesagten Normwertes (nach Bronchodilatation) und wiederholten Exazerbationen in der Vorgeschichte, die trotz einer regelmäßigen Therapie mit lang wirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Asthma

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. ist nicht für die initiale Behandlung von Asthma bestimmt.

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. ist keine angemessene Behandlung bei erwachsenen Patienten, die nur an leichtem Asthma leiden, das nicht ausreichend mit einem inhalativen Kortikosteroid und kurz wirksamen ß2-Adrenozeptor-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation unter Kontrolle gebracht werden kann.

Die Dosierung von Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Behandlung mit Kombinationsar­zneimitteln beachtet werden, sondern auch bei Anpassungen der Erhaltungsdosis. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräpa­rat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen eines ß2-Adrenozeptor-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids in separaten Inhalatoren verordnet werden.

Wenn die Asthma-Symptome unter Kontrolle gebracht wurden, kann versucht werden, die Dosis von Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. graduell zu verringern. Patienten sollten in regelmäßigen Abständen erneut ärztlich untersucht werden, damit die Dosis von Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. optimal bleibt. Die Dosis muss auf die niedrigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreicht wird.

Sollte es erforderlich sein, bis zu einer geringeren Dosisstärke zu titrieren, als es mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. möglich ist, ist der Wechsel zu einem alternativen Kombinationspräpa­rat mit Budesonid und Formoterolfumarat, das eine geringere Dosis des inhalativen Kortikosteroids enthält, erforderlich. In Fällen, in denen eine langfristige Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, die alleinige Anwendung eines inhalativen Kortikosteroids zu versuchen.

Wird durch die übliche zweimal tägliche Dosierung eine Kontrolle der Symptome erreicht, könnte eine Dosisreduktion auf die niedrigste wirksame Dosis auch einschließen, dass Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. einmal täglich gegeben werden kann, sofern nach ärztlichem Ermessen ein lang wirksamer Bronchodilatator zur Symptomkontrolle weiterhin benötigt wird.

Für Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. gibt es zwei Therapieansätze:

Erhaltungstherapie mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V.: Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. wird als regelmäßige Erhaltungstherapie mit einem separaten, schnell wirksamen Bronchodilatator-Inhalator für den Notfall eingesetzt.

Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V.:

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. wird als regelmäßige Erhaltungstherapie und nach Bedarf zur Symptomkontrolle eingesetzt.

Erhaltungstherapie mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatator für die Notfallmedikation jederzeit griffbereit zu haben.

Empfohlene Dosis:

Erwachsene (ab 18 Jahren): 1–2 Inhalation(en) zweimal täglich. Bei manchen Patienten können bis zu maximal 4 Inhalationen zweimal täglich erforderlich sein.

Der zunehmende Gebrauch eines zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatators lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schließen, was eine erneute Beurteilung der Asthmatherapie notwendig macht.

Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V.

Die Patienten wenden eine tägliche Erhaltungsdosis Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. an und zusätzlich Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. nach Bedarf, zur Kontrolle ihrer Symptome. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, für den Notfall Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. immer bei sich zu haben.

Bei Patienten, die Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. als Bedarfstherapie anwenden, sollte der Arzt die präventive Anwendung von Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. bei einer Bronchokonstrik­tion, die durch ein Allergen oder körperliche Anstrengung ausgelöst wurde, mit dem Patienten besprechen; bei den Anwendungsempfeh­lungen sollte die Häufigkeit eines solchen Bedarfsfalls berücksichtigt werden. Wird häufig ein Bronchodilatator benötigt, ohne dass eine entsprechende Notwendigkeit zur Anwendung höherer Dosen von inhalativen Kortikosteroiden besteht, sollte eine andere Bedarfstherapie angewendet werden.

Die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. sollte besonders bei folgenden Patienten in Erwägung gezogen werden:

Patienten mit unzureichender Asthmakontrolle und häufigem Bedarf eines Arzneimittels zur Entlastung Patienten mit Asthmaexazerba­tionen in der Vergangenheit, bei denen eine medizinische Intervention erforderlich war

Bei Patienten, die häufig eine hohe Anzahl von Inhalationen mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. nach Bedarf anwenden, ist eine engmaschige Überwachung hinsichtlich dosisbezogener Nebenwirkungen erforderlich.

Empfohlene Dosis:

Erwachsene (ab 18 Jahren): Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 2 Inhalationen pro Tag, angewendet entweder als eine Inhalation morgens und eine abends oder als 2 Inhalationen entweder morgens oder abends. Bei manchen Patienten kann eine Erhaltungsdosis von 2 Inhalationen zweimal täglich angebracht sein. Die Patienten sollten entsprechend den Symptomen 1 zusätzliche Inhalation nach Bedarf anwenden. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin vorhanden sind, sollte eine zusätzliche Inhalation angewendet werden. Zu einem Anwendungszeitpunkt dürfen nicht mehr als 6 Inhalationen angewendet werden.

Normalerweise ist eine tägliche Gesamtdosis von mehr als 8 Inhalationen nicht notwendig. Für einen begrenzten Zeitraum können jedoch auch bis zu 12 Inhalationen täglich angewendet werden.

Patienten, die mehr als 8 Inhalationen täglich anwenden, sollte dringend geraten werden, ärztliche Beratung einzuholen. Sie sollten erneut untersucht und ihre Erhaltungstherapie sollte neu überdacht werden.

COPD

Empfohlene Dosis:

Erwachsene (ab 18 Jahren): 2 Inhalationen zweimal täglich

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Es gibt keine speziellen Dosierungsanfor­derungen für ältere Patienten.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung

Es liegen keine Daten für die Anwendung einer Kombination mit fester Dosis von Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen vor. Da

Budesonid und Formoterol vorwiegend über den Leberstoffwechsel eliminiert werden, sind bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose erhöhte Serumspiegel zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. bei Kindern im Alter von 12 Jahren und jünger sowie bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Dieses Arzneimittel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, die jünger als 18 Jahre sind.

Art der Anwendung

Zur Inhalation

Spiromax ist ein atemaktivierter, durch inspiratorische Strömung angetriebener Inhalator, was bedeutet, dass die Wirkstoffe in die Atemwege abgegeben werden, wenn der Patient durch das Mundstück einatmet. Für mäßig bis schwer asthmatische Patienten wurde gezeigt, dass diese eine ausreichende inspiratorische Durchflussrate entwickeln können, damit Spiromax die therapeutische Dosis abgeben kann (siehe Abschnitt 5.1).

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. muss korrekt angewendet werden, um eine wirksame Behandlung zu erzielen. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, die Packungsbeilage aufmerksam durchzulesen und die dort genau beschriebenen Anwendungshinweise sorgfältig zu befolgen.

Die Anwendung von Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. erfolgt in drei Schritten: öffnen, einatmen und schließen, wie unten beschrieben.

Öffnen: Halten Sie den Spiromax mit der Mundstückkappe nach unten und öffnen Sie die Mundstückkappe, indem Sie sie nach unten klappen, bis sie vollständig geöffnet ist, was durch einen hörbaren Klick angezeigt wird.

Einatmen: Nehmen Sie das Mundstück zwischen die Zähne und schließen Sie die Lippen um das Mundstück. Sie dürfen nicht auf das Mundstück des Inhalators beißen. Atmen Sie dann tief und kräftig durch das Mundstück ein. Nehmen Sie den Spiromax aus dem Mund und halten Sie den Atem für 10 Sekunden oder so lange, wie es für Sie angenehm ist, an.

Schließen: Atmen Sie sanft aus und schließen Sie die Mundstückkappe.

Außerdem ist es wichtig, die Patienten darauf hinzuweisen, den Inhalator vor dem Gebrauch nicht zu schütteln, nicht durch den Spiromax auszuatmen und die Lufteinlässe nicht zu verdecken, wenn Sie sich auf den Schritt „Einatmen“ vorbereiten.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, nach dem Inhalieren ihren Mund mit Wasser auszuspülen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des sonstigen Bestandteils Lactose kann den Patienten beim Gebrauch des Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. ein Geschmack auffallen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Es wird empfohlen, dass die Dosis schrittweise verringert wird, wenn die Behandlung beendet wird. Die Behandlung sollte nicht abrupt beendet werden. Ein vollständiges Absetzen der inhalativen Kortikosteroide sollte nicht in Betracht gezogen werden, es sei denn, dies ist vorübergehend zur Bestätigung einer Asthmadiagnose erforderlich.

Wenn den Patienten die Behandlung unwirksam erscheint oder sie die höchste empfohlene Dosis Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. überschreiten, muss ärztlicher Rat eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Kontrolle von Asthma oder COPD ist potentiell lebensgefährlich und der Patient muss dringend medizinisch untersucht werden. In dieser Situation muss überlegt werden, ob eine intensivierte Therapie mit Kortikosteroiden, z. B. mit oralen Kortikosteroide, oder, wenn eine Infektion vorliegt, eine antibiotische Behandlung notwendig ist.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für den Notfall jederzeit griffbereit zu haben: Entweder Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. (bei Asthma-Patienten, die Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. für die Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatator (bei allen Patienten, die Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. nur für die Erhaltungstherapie anwenden).

Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, ihre Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V.-Erhaltungsdosis wie verordnet anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Es liegen keine Studien zur prophylaktischen Anwendung von Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V., z. B. vor einer körperlichen Anstrengung, vor. Die Bedarfstherapie mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. sollte bei Symptomen erfolgen. Eine regelmäßige vorbeugende Anwendung, z. B. vor körperlichen Anstrengungen, ist jedoch nicht vorgesehen. Dafür sollte die Anwendung eines zusätzlichen schnell wirksamen Bronchodilatators in Betracht gezogen werden.

Asthma-Symptome

Die Patienten müssen regelmäßig von ihrem verschreibenden Arzt untersucht werden, um die optimale DuoResp-Spiromax-Dosis sicher zu stellen. Die Dosis sollte auf die geringste Dosis, bei der eine wirksame Kontrolle der Symptome gewährleistet ist, titriert werden. Sobald die Asthma-Symptome unter Kontrolle sind, kann erwogen werden, die Dosis des Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. schrittweise zu reduzieren. Wenn es angebracht ist, die Dosis auf eine geringere Stärke zu titrieren, als mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. verfügbar ist, ist ein Wechsel auf eine alternative Festdosiskombi­nation Budesonid/For­moterolfumarat, welche eine geringere Dosis des inhalierten Kortikosteroids enthält, notwendig.

Bei einer Verringerung der Dosis ist eine regelmäßige Kontrolle der Patienten erforderlich.

Eine Therapie mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. sollte bei Patienten nicht in einer Phase der Exazerbation begonnen werden oder wenn bei ihnen eine signifikante oder akute Verschlechterung des Asthmas vorliegt.

Bei der Behandlung mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. können schwere, asthmabezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten gebeten werden, die Behandlung fortzuführen, aber medizinischen Rat zu suchen, wenn die Asthma-Symptome weiterhin unkontrollierbar sind oder sich nach Beginn mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. verschlechtern.

Es sind keine klinischen Studiendaten vorhanden zur Anwendung von Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. bei COPD-Patienten mit einem FEV1 > 50 % des vorhergesagten Normwertes (vor Bronchodilatation) und einem FEV1 < 70 % des vorhergesagten Normwertes (nach Bronchodilatation) (siehe Abschnitt 5.1).

Nach der Anwendung kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung von Keuchen und Kurzatmigkeit auftreten. Wenn beim Patienten ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. sofort abgesetzt werden. Der Patient muss untersucht und, falls notwendig, muss eine Alternativtherapie eingeleitet werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf die Inhalation eines schnell wirksamen Bronchodilatators an und sollte umgehend behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Systemische Wirkungen

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verschrieben wird. Das Auftreten dieser Wirkungen ist jedoch unter der Inhalationsbe­handlung viel unwahrscheinlicher als unter der Behandlung mit oralen Kortikosteroiden.

Mögliche systemische Wirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Funktionsminderung der Nebennieren, Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochendichte, Katarakt und Glaukom. Seltener können psychologische Effekte oder Verhaltensstörungen einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzuständen, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Auswirkungen auf die Knochendichte

Potenzielle Effekte auf die Knochendichte sollten vor allem bei Patienten, die mit hohen Dosen über einen längeren Zeitraum behandelt werden und zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose haben, in Betracht gezogen werden.

Langzeitstudien mit Erwachsenen, die eine mittlere Tagesdosis von 800 Mikrogramm Budesonid (im Behältnis abgemessene Dosis) inhalierten, ergaben keine signifikanten Wirkungen auf die Knochendichte. Es liegen keine Informationen bezüglich der Effekte von FestdosisKombi­nationstherapie mit Budesonid/For­moterolfumarat-Dihydrat bei höheren Dosen vor.

Nebennierenfun­ktion

Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenfunktion durch eine vorhergehende systemische Steroidtherapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf FestdosisKombi­nationstherapie mit Budesonid/For­moterolfumarat umgestellt werden.

Eine Inhalationstherapie mit Budesonid hat den Vorteil, dass normalerweise der Bedarf an oralen Steroiden vermindert ist. Bei Patienten, die von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann jedoch über einen längeren Zeitraum das Risiko einer eingeschränkten adrenalen Reserve bestehen bleiben. Eine Erholung nach Beendigung der oralen Steroidtherapie kann erhebliche Zeit in Anspruch nehmen. Deshalb besteht bei Patienten, die einer Behandlung mit oralen Steroiden bedürfen und auf eine Behandlung mit inhalativem Budesonid umgestellt werden, möglicherweise weiterhin über eine beträchtliche Zeit das Risiko einer eingeschränkten Nebennierenfun­ktion. Unter diesen Umständen sollte die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HHN)-Achse regelmäßig überwacht werden.

Hoch dosierte Kortikosteroide

Eine länger andauernde Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide, insbesondere mit Dosen, die über die empfohlene Dosierung hinausgehen, führt möglicherweise auch zu einer klinisch relevanten Funktionsminderung der Nebennieren. Deshalb sollte die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikoiden während Stresssituationen, wie bei schwerwiegenden Infektionen oder vor einer anstehenden Operation, in Erwägung gezogen werden. Eine rasche Reduktion der Steroiddosis kann eine akute Nebennierenin­suffizienz verursachen. Die Symptome und Anzeichen, die bei einer akuten Nebennierenin­suffizienz auftreten können, sind etwas unspezifisch, können aber Anorexie, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinstrübun­g, Krämpfe, Hypotonie und Hypoglykämie umfassen.

Eine Behandlung mit zusätzlichen systemischen Steroiden oder Budesonid zur Inhalation sollte nicht abrupt abgebrochen werden.

Umstellung von oraler Therapie

Während der Umstellung von der oralen Therapie auf eine Festdosis-Kombinationsthe­rapie mit Budesonid/For­moterolfumarat ist generell eine geringere systemische Steroidwirkung zu erwarten; dies führt möglicherweise zum Auftreten von allergischen oder arthritischen Symptomen wie Rhinitis, Ekzemen sowie Muskel- und Gelenkschmerzen. Gegen diese Beschwerden sollte eine spezielle Therapie eingeleitet werden. Sollten in seltenen Fällen Symptome wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten, sollte eine allgemein unzureichende Glukokortikos­teroidwirkung in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist mitunter eine zeitweilige Erhöhung der Dosis von oral verabreichten Glukokortikos­teroiden notwendig.

Orale Infektionen

Um das Risiko einer oropharyngealen Candida-Infektion zu minimieren, sollte der Patient angewiesen werden, nach dem Inhalieren der Dosis seinen Mund mit Wasser auszuspülen.

Wenn eine Candida-Infektion im Mund-Rachen-Raum auftritt, sollte der Patient den Mund auch nach den Inhalationen im Bedarfsfall mit Wasser ausspülen.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhausein­weisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Eine gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol, Ritonavir oder anderen starken CYP3A4-Hemmern sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen den Gaben der in Wechselwirkung stehenden Arzneimittel so groß wie möglich sein. Für Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer anwenden, wird eine Festdosis-Kombination mit Budesonid/For­moterolfumarat nicht empfohlen.

Vorsicht bei speziellen Erkrankungen

Eine Festdosiskombi­nation mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat ist bei Patienten mit Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Diabetes mellitus, unbehandelter Hypokaliämie, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, idiopathischer subvalvulärer Aortenstenose, schwerer Hypertonie, Aneurysmen oder anderen schweren kardiovaskulären Störungen wie ischämischer Herzerkrankung, Tachyarrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit verlängertem QTc-Intervall. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.

Bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege sollten sowohl die Notwendigkeit einer Gabe als auch die Dosierung der inhalativen Kortikosteroide sehr sorgfältig überprüft werden.

Bei diabetischen Patienten sollte eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle in Erwägung gezogen werden.

ß j -Adrenorezeptor-Agonisten

Hohe Dosierungen eines ß2-Adrenozeptor-Agonisten können zu einer möglicherweise schweren Hypokaliämie führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit ß2-Adrenozeptor-Agonisten und Arzneimitteln, die zu einer Hypokaliämie führen oder eine hypokaliämische Wirkung erhöhen können, wie z. B. Xanthinderivate, Steroide und Diuretika, kann die mögliche hypokaliämische Wirkung der Beta2-Adrenozeptor-Agonisten noch verstärken.

Die Behandlung mit ßj-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einer erhöhten Konzentration von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern im Blut führen.

Besondere Vorsicht ist daher bei instabilem Asthma mit variablem Gebrauch an Bronchodilatatoren für die Notfallmedikation geboten. Außerdem gilt besondere Vorsicht bei Patienten mit akutem schwerem Asthma, da das damit verbundene Risiko durch eine Hypoxie erhöht werden kann, sowie unter anderen Bedingungen, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Hypokaliämie zunimmt. Unter diesen Umständen wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 wechselwirkung mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und HIV-Proteasehemmer) den Plasmaspiegel von Budesonid wahrscheinlich deutlich erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen den Gaben des Hemmstoffs und Budesonid so groß wie möglich sein (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die einen starken CYP3A4-Hemmer anwenden, wird eine Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit einer Festdosiskombi­nation mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat nicht empfohlen.

Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg einmal täglich, erhöhte den Plasmaspiegel des begleitend oral verabreichten Budesonids (Einzeldosis 3 mg) durchschnittlich um ein Sechsfaches. Wenn Ketoconazol 12 Stunden nach Budesonid verabreicht wurde, lag die durchschnittliche Konzentration­serhöhung nur beim Dreifachen. Dadurch zeigt sich, dass unterschiedliche Verabreichungsze­iten den Plasmaspiegel verringern können. Begrenzte Daten über diese

Wechselwirkung von hochdosiertem inhaliertem Budesonid weisen darauf hin, dass deutliche Anstiege des Plasmaspiegels (durchschnittlich um das Vierfache) auftreten können, wenn Itraconazol, 200 mg einmal täglich, begleitend zu inhaliertem Budesonid (Einzeldosis von 1.000 Mikrogramm) verabreicht wird.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Cortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid­nebenwirkungen überwacht werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

ß-adrenerge Blocker können die Wirkung von Formoterol schwächen oder hemmen. Eine Festdosiskombi­nation mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat sollte daher nicht gemeinsam mit Beta-adrenergen Blockern (inklusive Augentropfen) gegeben werden, solange keine zwingenden Gründe dafür vorliegen.

Begleittherapien mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika (Terfenadin) und trizyklischen Antidepressiva können das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber ß2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Begleittherapien mit Monoaminoxidase-Hemmern, inklusive Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie Furazolidon und Procarbazin, können zu hypertensiven Reaktionen führen.

Für Patienten, die begleitend Anästhetika mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Die begleitende Anwendung anderer ß-adrenerger und anticholinerger Arzneimittel kann potentiell eine zusätzliche bronchienerwe­iternde Wirkung haben.

Eine Hypokaliämie kann bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, die Neigung zu Arrhythmien erhöhen.

Es konnte nicht beobachtet werden, dass Budesonid und Formoterol mit irgendeinem anderen Arzneimittel, das zur Behandlung von Asthma anwendet wird, Wechselwirkungen hervorrufen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften für eine Festdosiskombi­nation mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat oder die gleichzeitige Behandlung mit Formoterol und Budesonid vor. Daten einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten ergaben keine Hinweise auf zusätzliche Effekte durch die Kombination.

Zur Anwendung von Formoterol bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierstudien zur Reproduktionsto­xizität löste Formoterol bei sehr hohen systemischen ExpositionsSpiegeln Nebenwirkungen aus (siehe Abschnitt 5.3).

Daten von ca. 2.000 exponierten Schwangerschaften deuten nicht auf ein erhöhtes teratogenes Risiko im Zusammenhang mit inhaliertem Budesonid hin. Es wurde gezeigt, dass Glukokortikos­teroide in Tierstudien Missbildungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Dies ist aber wahrscheinlich für den Menschen in den empfohlenen Dosierungen nicht von Bedeutung.

Tierstudien haben ebenfalls gezeigt, dass ein Übermaß an pränatalen Glukokortikos­teroiden bei einer Exposition unterhalb des teratogenen Dosisbereichs zu einem erhöhten Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzöge­rung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Erwachsenenalter und zu einer bleibenden Veränderung der Glukokortikoi­drezeptordichte, des Neurotransmit­terumsatzes und des Verhaltens beiträgt.

Während der Schwangerschaft sollte eine Festdosiskombi­nation mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis an Budesonid eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.

Stillzeit

Budesonid geht in die Muttermilch über. Bei Anwendung therapeutischer Dosen sind jedoch keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Es ist nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten sind kleine Mengen an Formoterol in der Muttermilch nachgewiesen worden. Die Anwendung einer Festdosiskombi­nation mit Budesonid und Formoterolfumarat-Dihydrat bei stillenden Müttern sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedes mögliche Risiko für das Kind.

Fertilität

Hinsichtlich eines potenziellen Effekts von Budesonid auf die Fertilität sind keine Daten vorhanden. Tierexperimentelle Reproduktionsstu­dien mit Formoterol haben bei hoher systemischer Exposition eine etwas reduzierte Fertilität bei männlichen Ratten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Da Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. sowohl Budesonid als auch Formoterol enthält, können die für diese Substanzen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Substanzen war die Nebenwirkungsrate nicht erhöht. Die häufigsten Nebenwirkungen sind die pharmakologisch vorhersehbaren Nebenwirkungen einer Therapie mit ß2-Adrenozeptor-Agonisten, wie z. B. Tremor und Palpitationen. Diese sind meistens leicht und verschwinden in der Regel nach einigen Behandlungstagen.

In einer klinischen Studie über 3 Jahre, in der COPD-Patienten Budesonid inhalierten, traten Blutergüsse der Haut mit einer Häufigkeit von 10 % im Vergleich zu 4 % unter Placebo (p < 0,001) und Lungenentzündungen mit einer Häufigkeit von 6 % im Vergleich zu 3 % unter Placebo (p < 0,01) auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, die mit Budesonid oder Formoterol zusammenhängen. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), Selten (> 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Reaktion
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Candida-Infektionen des Oropharynx, Pneumonie (bei COPD-Patienten)
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Sofortige und verzögerte Überempfindlichke­itsreaktionen, z. B. Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Dermatitis, Angioödem und anaphylaktische Reaktion
Endokrine Erkrankungen	Sehr selten	Cushing-Syndrom, Nebennierensup­pression, Wachstumsverzöge­rung, Verringerung der Knochendichte
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten	Hypokaliämie
	Sehr selten	Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Aggression, psychomotorische Hyperaktivität, Angst, Schlafstörungen
	Sehr selten	Depression, Verhaltensände­rungen (vorrangig bei Kindern)
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen, Tremor
	Gelegentlich	Schwindel
	Sehr selten	Geschmacksstörungen
Augenerkrankungen	Sehr selten	Katarakt und Glaukom
	Gelegentlich	Verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen	Häufig	Palpitationen
	Gelegentlich	Tachykardie
	Selten	Herzrhythmusstörun­gen, z. B. Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen
	Sehr selten	Angina pectoris, QTc-Intervall-Verlängerung
Gefäßerkrankungen	Sehr selten	Blutdruckschwan­kungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Leichte Reizungen im Rachen, Husten, Dysphonie einschließlich Heiserkeit
	Selten	Bronchospasmus
	Sehr selten	Paradoxer Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Gelegentlich	Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Gelegentlich	Blutergüsse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Muskelkrämpfe

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Eine Candida-Infektion des Oropharynx wird durch Wirkstoffabla­gerungen hervorgerufen. Der Rat an den Patienten, sich nach jeder Dosis den Mund mit Wasser auszuspülen, minimiert das Risiko. Candida-Infektionen des Oropharynx sprechen normalerweise auf Antimykotika an, ohne dass das inhalative Kortikosteroid abgesetzt werden muss.

Sehr selten, bei weniger als 1 von 10.000 Personen, kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung von Keuchen und Kurzatmigkeit nach der Dosisanwendung auftreten. Der paradoxe Bronchospasmus spricht auf einen schnell wirksamen, inhalativen Bronchodilatator an und sollte umgehend behandelt werden. Wenn beim Patienten ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. sofort abgesetzt werden. Der Patient muss untersucht und, falls notwendig, muss eine Alternativtherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es können systemische Auswirkungen von inhalativen Kortikosteroiden auftreten, besonders wenn hohe Dosen über längere Zeiträume verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Auswirkungen auftreten, ist geringer als bei der Einnahme oraler Kortikosteroide. Zu den möglichen systemischen Auswirkungen gehören: Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Nebennierensup­pression, Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen, Verringerung der Knochenmineral­dichte, Katarakt und Glaukom. Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und Beeinträchtigung der Anpassung an Stresssituationen können auch auftreten. Die Wirkungen sind wahrscheinlich von der Dosis, Expositionszeit, begleitenden und vorhergehenden Exposition mit Steroiden sowie der individuellen Empfindlichkeit abhängig.

Die Behandlung mit ß2-Adrenozeptor-Agonisten kann zu einer erhöhten Konzentration von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern im Blut führen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Eine Überdosis Formoterol würde wahrscheinlich Auswirkungen nach sich ziehen, die für ß2-Adrenozeptor-Agonisten typisch sind: Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen. Die berichteten Symptome einzelner Fälle sind Tachykardie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, verlängertes QTc-Intervall, Arrhythmie, Übelkeit und Erbrechen. Unter Umständen ist eine unterstützende und symptomatische Behandlung angezeigt. Bei Patienten mit akuter bronchialer Obstruktion ergab eine innerhalb von 3 Stunden verabreichte Dosis von 90 Mikrogramm keinen Grund für Sicherheitsbe­denken.

Bei einer akuten Überdosis mit Budesonid und selbst bei übermäßigen Dosen wird kein klinisches Problem erwartet. Bei einer chronischen Einnahme von übermäßigen Dosen können systemische Glukokortikosteroid-Wirkungen auftreten, wie z. B. Hyperkortizismus und Nebennierensup­pression.

Wenn eine Therapie mit Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. aufgrund einer Überdosis mit der Formoterol-Komponente des Arzneimittels abgesetzt werden muss, muss eine angemessene Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen; Sympathomimetika in Kombination mit anderen Mitteln bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen.

ATC-Code: R03AK07

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. enthält Formoterol und Budesonid, die über unterschiedliche Wirkmechanismen verfügen und zuträgliche Wirkungen hinsichtlich einer Verringerung von Asthmaexazerba­tionen aufweisen. Die speziellen Eigenschaften von Budesonid und Formoterol ermöglichen die Verwendung einer Kombination entweder als Erhaltungs- und

Bedarfstherapie oder als Erhaltungstherapie bei Asthma. Die Wirkmechanismen dieser beiden Substanzen werden nachfolgend beschrieben.

Budesonid

Budesonid ist ein Glukokortikos­teroid, das bei Inhalation eine dosisabhängige, entzündungshemmende Wirkung in den Luftwegen hat, was zu geringeren Symptomen und selteneren Asthmaexazerba­tionen führt. Inhalatives Budesonid ruft weniger schwere Nebenwirkungen hervor als systemische Kortikosteroide. Der genaue Mechanismus, der für die entzündungshemmende Wirkung von Glukokortikos­teroiden verantwortlich ist, ist unbekannt.

Formoterol

Formoterol ist ein selektiver ß2-Adrenozeptor-Agonist, der bei Inhalation zu einer schnellen und lange wirksamen Entspannung der bronchialen glatten Muskulatur bei Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion führt. Die bronchienerwe­iternde Wirkung ist dosisabhängig und setzt innerhalb von 1–3 Minuten ein. Die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden nach einer einzelnen Dosis.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Asthma-Erhaltungstherapie mit Budesonid und Formoterol

Klinische Studien mit Erwachsenen haben gezeigt, dass die Zugabe von Formoterol zu Budesonid zu einer Verbesserung der Asthma-Symptome und Lungenfunktion sowie zu verringerten Exazerbationen führte.

In zwei 12-wöchigen Studien war die Wirkung von Budesonid/For­moterol auf die Lungenfunktion vergleichbar mit der Wirkung einer freien Kombination aus Budesonid und Formoterol und übertraf die Wirkung von Budesonid allein. Alle Behandlungsarme wendeten einen kurz wirkenden ß2-Adrenozeptor-Agonisten nach Bedarf an. Über den Zeitraum gab es kein Anzeichen einer Abschwächung der anti-asthmatischen Wirkung.

Es wurden zwei 12-wöchige Studien durchgeführt, in denen 265 Kinder im Alter zwischen 6 und 11 Jahren mit einer Erhaltungsdosis Budesonid/For­moterol (2 Inhalationen von 80 Mikrogramm, 4,5 Mikrogram­m/Inhalation zweimal täglich) und je nach Bedarf einem kurzfristig wirkenden ß2-Adrenozeptor-Agonisten behandelt wurden. In beiden Studien verbesserte sich die Lungenfunktion und die Behandlung wurde im Vergleich zur entsprechenden Dosis Budesonid allein gut vertragen (siehe Abschnitt 4.2, „Kinder und Jugendliche“).

Asthma Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid und Formoterol

Insgesamt nahmen 12.076 Asthma­patienten an 5 doppelblinden, klinischen Studien für 6 bis 12 Monate teil (4.447 wurden durch Randomisierung einer Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Budesonid/For­moterol zugewiesen). Die Patienten mussten symptomatisch sein, trotz der Verwendung von inhalierten Glukokortikos­teroiden.

Die Budesonid/For­moterol Erhaltungs- und Bedarfstherapie sorgte für statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verringerungen bei schweren Exazerbationen in allen Vergleichen in allen 5 Studien. Dazu gehörte ein Vergleich mit Budesonid/For­moterol bei höheren Erhaltungsdosen mit Terbutalin als Bedarfstherapie (Studie 735) und Budesonid/For­moterol bei gleicher Erhaltungsdosis mit entweder Formoterol oder Terbutalin als Bedarfstherapie (Studie 734) (siehe unten angegebene Tabelle). In Studie 735 waren Lungenfunktion, Symptomkontrolle und Anwendung der Bedarfstherapie in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Studie 734 waren Symptome und Bedarfstherapie reduziert und Lungenfunktion verbessert, verglichen mit beiden Vergleichsbehan­dlungen. In den kombinierten 5 Studien wendeten die Patienten, die eine Budesonid/For­moterol Erhaltungs- und Bedarfstherapie erhielten, im Durchschnitt an 57 % der

Behandlungstage keine Bedarfsinhalationen an. Es gab über den Zeitraum keine Anzeichen der Entwicklung einer Toleranz.

Übersicht von schweren Exazerbationen in klinischen Studien

Studien Nr. Dauer	Behandlungsgrup­pen	N	Schwere Exazerbationen a Ereig- Ereignisse/ nisse Patienten jahr
Studie 735 6 Monate	Budesonid/For­moterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 gg zweimal täglich + nach Bedarf Budesonid/For­moterolfumarat-Dihydrat 320/9 gg zweimal täglich + Terbutalin 0,4 mg nach Bedarf Salmeterol/Flu­ticason 2 × 25/125 gg zweimal täglich + Terbutalin 0,4 mg nach Bedarf	1103 1099 1119	125 0,23 b 173 0,32 208 0,38
Studie 734 12 Monate	Budesonid/For­moterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 gg zweimal täglich + nach Bedarf Budesonid/For­moterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 gg zweimal täglich + Formoterol 4,5 gg nach Bedarf Budesonid/For­moterolfumarat-Dihydrat 160/4,5 gg zweimal täglich + Terbutalin 0,4 mg nach Bedarf	1107 1137 1138	194 0,19 b 296 0,29 377 0,37
a Stationäre/Not­fallbehandlung oder Behandlung mit oralen Steroiden b Verringerung der Exazerbationsrate ist statistisch signifikant (p-Wert < 0,01) bei beiden Vergleichen

In 2 anderen Studien mit Patienten, die medizinische Versorgung aufgrund akuter Asthma-Symptome aufsuchten, sorgte Budesonid/For­moterol für schnelle und wirksame Linderung der Bronchokonstrik­tion, ähnlich wie Salbutamol und Formoterol.

COPD

In zwei 12-monatigen Studien wurde die Wirkung auf die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate (definiert als Behandlungen mit oralen Steroiden und/oder eine Behandlung mit Antibiotika und/oder stationärer Krankenhausau­fenthalt) bei Patienten mit schwerer COPD untersucht. Der mediane FEV1-Wert lag bei Studieneinschluss bei 36 % vom vorhergesagten Normwert. Die durchschnittliche Anzahl an Exazerbationen pro Jahr (wie oben definiert) wurde mit Budesonid/For­moterol im Vergleich zur Behandlung mit Formoterol allein oder Placebo signifikant verringert (durchschnittliche Rate von 1,4 im Vergleich zu 1,8–1,9 in der Placebo/Formoterol-Gruppe). Die durchschnittliche Anzahl an Tagen, die ein Patient orale Kortikosteroide in den 12 Monaten einnahm, verringerte sich in der Budesonid/For­moterol-Gruppe leicht (7–8 Tage/Patient/Jahr im Vergleich zu 11–12 und 9–12 Tagen in den Placebo- bzw. Formoterol-Gruppen). Hinsichtlich der Änderungen bei

Lungenfunktion­sparametern, z. B. FEV1, war Budesonid/For­moterol der Behandlung mit Formoterol allein nicht überlegen.

Höchste inspiratorische Durchflussrate durch die Spiromax-Vorrichtung

Es wurde eine randomisierte und offene Placebo-Studie mit Kindern und Jugendlichen mit Asthma (617 Jahre alt), Erwachsenen mit Asthma (18–45 Jahre alt), Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (> 50 Jahre alt) und mit gesunden Freiwilligen (18–45 Jahre alt) durchgeführt, um die höchste inspiratorische Durchflussrate (Peak Inspiratory Flow Rate, PIFR) und andere damit verbundene Parameter im Anschluss an die Inhalation aus einer Spiromax-Vorrichtung (mit einem Placebo) im Vergleich zur Inhalation aus einem bereits auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalator mit Mehrfachdosierung (mit Placebo) zu ermitteln. Bei diesen Studienteilnehmern wurden außerdem die Auswirkungen der verstärkten Schulung über den Gebrauch der Inhalationstechnik mit dem Trockenpulver auf die Inhalationsges­chwindigkeit und das Volumen bewertet. Die Daten der Studie legen nahe, dass, unabhängig vom Alter und der zugrundeliegenden Schwere der Krankheit, Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Asthma sowie Studienteilnehmer mit COPD in der Lage waren, inspiratorische Durchflussraten mit dem Spiromax-Inhalator zu entwickeln, die mit denen des auf dem Markt erhältlichen Pulverinhalators mit Mehrfachdosierung vergleichbar waren (siehe Abschnitt 4.2, „Kinder und Jugendliche“). Der durchschnittliche PIFR, den die Studienteilnehmer mit Asthma oder COPD erreichten, lag bei über 60 l/min. Es ist bekannt, dass bei solchen Flussraten beide fraglichen Geräte vergleichbare Lungendosen des Arzneimittels abgaben. Bei sehr wenigen Patienten lag der PIFR unter 40 l/min und es gab keine Anzeichen von Häufungen entsprechend des Alters oder der Schwere der Krankheit.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die Festdosis-Kombination von Budesonid und Formoterol sowie die entsprechenden Monopräparate waren hinsichtlich der systemischen Exposition von Budesonid bzw. Formoterol bioäquivalent. Ungeachtet dessen war nach Anwendung der Festdosis-Kombination, eine kleine Steigerung der Kortisolsuppression im Vergleich zu den Monopräparaten bemerkbar. Es wird davon ausgegangen, dass der Unterschied keinen Einfluss auf die klinische Sicherheit hat.

Es gab keinen Nachweis einer pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Budesonid und Formoterol.

Die pharmakokinetischen Parameter für die entsprechenden Wirkstoffe waren nach Anwendung von Budesonid und Formoterol als Monopräparate oder als Festdosis-Kombination vergleichbar. Für Budesonid war die AUC etwas höher, die Resorptionsrate rascher und die maximale Plasmakonzentration nach Anwendung der Festdosis-Kombination höher. Für Formoterol war die maximale Plasmakonzentration nach Anwendung der Festdosis-Kombination ähnlich.

Inhaliertes Budesonid wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Studien lag die durchschnittliche Ablagerung von Budesonid in der Lunge, nach der Inhalation mithilfe des Pulverinhalators, in einem Bereich von 32 % bis 44 % der abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 49 % der abgegebenen Dosis. Bei Kindern im Alter von 6–16 Jahren liegt die Ablagerung in der Lunge im gleichen Bereich wie bei den Erwachsenen mit der gleichen angewendeten Dosis (siehe Abschnitt 4.2, „Kinder und Jugendliche“). Die sich daraus ergebenden Plasmakonzentra­tionen wurden nicht bestimmt.

Inhaliertes Formoterol wird schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 10 Minuten nach der Inhalation erreicht. In Studien lag die durchschnittliche Ablagerung von Formoterol in der Lunge, nach der Inhalation mithilfe des Pulverinhalators, in einem Bereich von 28 % bis 49 % der abgegebenen Dosis. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 61 % der abgegebenen Dosis.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung liegt für Formoterol bei ca. 50 % und für Budesonid bei ca. 90 %. Das Volumen der Verteilung liegt für Formoterol bei ca. 4 l/kg und für Budesonid bei ca. 3 l/kg. Formoterol wird über eine Konjugationsre­aktion inaktiviert (aktive O-demethylierte und deformylierte Stoffwechselpro­dukte werden gebildet, werden aber hauptsächlich als inaktivierte Konjugate gesehen). Budesonid erfährt eine hochgradige Biotransformation (ca. 90 %) bei der ersten Passage durch die Leber zu Stoffwechselpro­dukten von geringer glukokortikos­teroider Aktivität. Die Glukokortikosteroid-Aktivität der Haupt-Stoffwechselpro­dukte, 6-Beta-Hydroxy-Budesonid und 16-Alfa-Hydroxy-Prednisolon, beträgt weniger als 1 % von der von Budesonid. Es gibt keine Anzeichen irgendeiner metabolischen Wechselwirkung oder irgendeiner Austauschreaktion zwischen Formoterol und Budesonid.

Elimination

Der wesentliche Anteil einer Formoterol-Dosis wird vom Leberstoffwechsel umgewandelt und danach von der Niere abgebaut. Nach der Inhalation werden 8 % bis 13 % der abgegebenen Formoterol-Dosis unverstoffwechselt über den Urin ausgeschieden. Formoterol besitzt eine hohe systemische Clearance (ca. 1,4 l/Min.) und die Halbwertzeit für den vollständigen Abbau beträgt 17 Stunden.

Budesonid wird im Stoffwechsel hauptsächlich über Katalyse durch das Enzym CYP3A4 abgebaut. Die Stoffwechselpro­dukte von Budesonid werden mit dem Urin ausgeschieden, und zwar entweder in ihrer vorliegenden oder in konjugierter Form. Es wurden nur zu vernachlässigende Mengen unveränderten Budesonids im Urin gefunden. Budesonid besitzt eine hohe systemische Clearance (ca. 1,2 l/Min.) und die Halbwertzeit für den Abbau im Plasma nach einer i.v.-Dosisgabe beträgt 4 Stunden.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Pharmakokinetik von Budesonid oder Formoterol bei Kindern und Patienten mit Nierenversagen ist nicht bekannt. Die Exposition von Budesonid und Formoterol kann bei Patienten mit Lebererkrankungen höher liegen.

Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. – pharmakokinetis­ches Profil

In pharmakokinetischen Studien mit und ohne Aktivkohleblockade wurde Budesonid/For­moterol Teva Pharma B.V. in einem Vergleich mit einer alternativen zugelassenen Festdosis-Kombination als Inhalationspräpa­rat, das die gleichen Wirkstoffe Budesonid und Formoterol enthielt, beurteilt und zeigte sich gleichwertig sowohl in Bezug auf systemische Exposition (Sicherheit) als auch auf pulmonale Ablagerung (Wirksamkeit).

Linearität/Nicht-Linearität

Die systemische Exposition sowohl von Budenosid als auch von Formoterol korreliert linear mit der angewendeten Dosis.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Toxizität, die in Tierstudien mit Budesonid und Formoterol beobachtet wurde, wenn diese in Kombination oder einzeln verabreicht wurden, entsprach Wirkungen, die mit übersteigerter pharmakologischer Aktivität zusammenhingen.

In Fortpflanzungsstu­dien an Tieren zeigte sich, dass Kortikosteroide, wie z. B. Budesonid, Missbildungen (Gaumenspalte, Missbildungen des Skelettapparats) hervorrufen. Allerdings scheinen die Ergebnisse dieser Tierexperimente für den Menschen bei Anwendung der empfohlenen Dosen nicht relevant zu sein. Fortpflanzungsstu­dien an Tieren mit Formoterol zeigten bei hoher systemischer Exposition eine etwas verringerte Zeugungsfähigkeit bei männlichen Ratten und Implantationsver­luste sowie verringertes frühes postnatales Überleben und Geburtsgewicht bei deutlich höheren systemischen Expositionen als solche, die beim klinischen Gebrauch erreicht werden. Allerdings scheinen die Ergebnisse dieser Tierexperimente für die Anwendung am Menschen nicht relevant zu sein.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit 3 jahre

Nach Öffnen der Folienverpackung: 6 Monate

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Halten Sie die Mundstückabdeckung nach Entnahme aus der Folienverpackung geschlossen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Der Inhalator ist weiß mit einer halbtransparenten, weinroten Mundstückabdeckung. Die Teile des Inhalators, die sowohl mit dem Arzneimittel als auch der Schleimhaut in Kontakt kommen, bestehen aus Poly(acrylnitril-co-butadien-co-styrol) (ABS), Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP).

Jeder Inhalator enthält 120 Einzeldosen und ist in Folie verpackt.

Packungen mit 1, 2 oder 3 Inhalatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/19/1403/001

EU/1/19/1403/002

EU/1/19/1403/003

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. April 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: