Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Buprenorphin dura 8 mg Sublingualtabletten
Fachinformation
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Buprenorphin dura 2 mg Sublingualtabletten
Buprenorphin dura 8 mg Sublingualtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Buprenorphin dura 2 mg Sublingualtabletten
Eine Sublingualtablette enthält 2 mg Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Eine Tablette enthält 33,08 mg Lactose-Monohydrat.
Buprenorphin dura 8 mg Sublingualtabletten
Eine Sublingualtablette enthält 2 mg Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Eine Tablette enthält 30,90 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Sublingualtablette.
Buprenorphin dura 2 mg Sublingualtabletten
Weiße, runde, beidseitig gewölbte Tablette ohne Filmüberzug mit der Prägung „2“ auf der einen Seite und „^“ auf der anderen Seite.
Buprenorphin dura 8 mg Sublingualtabletten
Weiße, runde, beidseitig gewölbte Tablette ohne Filmüberzug mit der Prägung „8“ auf der einen Seite und „^“ auf der anderen Seite.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen.
4.2 dosierung und art der anwendung
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.
– Schwere respiratorische Insuffizienz.
– Schwere Leberinsuffizienz.
– Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens.
– Die gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) für die Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhängigkeit.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Buprenorphin dura wird nur zur Behandlung einer Opioidabhängigkeit empfohlen. Es wird auch empfohlen, dass die Behandlung von einem Arzt verordnet wird, der eine umfassende Betreuung des opioidabhängigen Patienten gewährleistet.
Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauch und Verbreitung: Buprenorphin kann, auf ähnliche Art wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewandt werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.
Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin dura kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin dura erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren.
Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, Missbrauchs und Verbreitung zu minimieren, sollten die Ärzte bei der Verordnung und Ausgabe von
Buprenorphin dura geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergreifen. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden.
Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Buprenorphin dura zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.
Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewandt wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, z. B. Alkohol und anderen Opioiden, berichtet. Bei Verabreichung von Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.
Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).
Buprenorphin dura sollte bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potentiell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.
Buprenorphin dura kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.
ZNS-Depression:
Buprenorphin dura kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).
Abhängigkeit:
Buprenorphin ist ein partieller µ-Opiatrezeptoragonist. Die chronische Anwendung führt zu einer Abhängigkeit vom Opioid-Typ. Studien an Tieren sowie klinische
Erfahrung haben gezeigt, dass Buprenorphin eine Abhängigkeit hervorrufen kann, aber auf einem niedrigeren Niveau als bei einem vollen Agonisten.
Ein abruptes Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da es zu verzögert einsetzenden Entzugserscheinungen kommen kann.
Hepatitis und hepatische Ereignisse:
In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu dokumentierten Fällen von zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende Abweichungen der Leberenzymwerte, genetische Erkrankung, Infektionen mit dem Hepatitis B- oder Hepatitis C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Anwendung von anderen potentiell hepatotoxischen Arzneimitteln (Acetylsalicylsäure, Amiodaron, Proteasehemmer, Isoniazid etc ) oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin dura und während der Therapie müssen diese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann Buprenorphin dura vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
Bei allen Patienten sollten in regelmäßigen Abständen Leberfunktionstests vorgenommen werden.
Bei Patienten, die mit CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, müssen Dosisanpassungen mit Vorsicht erfolgen, da CYP3A4-Inhibitoren die Plasmaspiegel von Buprenorphin erhöhen können (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die mit CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, können niedrigere Dosen erhalten.
Auslösung von Opioid-Entzugserscheinungen:
Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin dura ist es wichtig, zu bedenken, dass es sich um einen partiellen Opioid-Agonisten handelt. Sublingual angewendetes Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten Entzugserscheinungen auslösen, wenn es verabreicht wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die sich aus der jüngsten Opioidanwendung oder -missbrauch ergeben, nachgelassen haben. Um die Auslösung von Entzugserscheinungen zu vermeiden, sollte die Therapieeinleitung erst durchgeführt werden, wenn objektive Anzeichen und Symptome eines mäßigen Entzugs sichtbar sind (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung:
Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurden in einer Post-Marketing-Studie untersucht. Buprenorphin wird in der Leber umfassend metabolisiert, die Plasmaspiegel von Buprenorphin waren bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung erhöht. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Auslösung eines OpioidEntzugs, einer Toxizität oder einer Überdosierung durch erhöhte Buprenorphinspiegel hin überwacht werden. Buprenorphin dura Sublingualtabletten sollten bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist die Anwendung von Buprenorphin kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung:
Die Ausscheidung über die Niere spielt in der Gesamt-Clearance von Buprenorphin eine relativ geringe Rolle (etwa 30 %); daher ist in der Regel keine auf der Nierenfunktion basierende Dosisänderung erforderlich. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Eine besonders sorgfältige medizinische Überwachung ist in folgenden Fällen erforderlich:
– Patienten mit nachweislichen oder vermuteten EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls im EKG) oder einem Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts, vor allem Kaliummangel (Hypokaliämie);
– Eine klinisch signifikante Verringerung der Herzfrequenz (Bradykardie) sowie
– Eine Behandlung mit bestimmten Arzneimitteln gegen Arrhythmie (Antiarrhythmika der Klassen I und III).
Anwendung bei Jugendlichen
Aufgrund fehlender Daten mit der Anwendung bei Jugendlichen (Alter 16–18), sollten Patienten in dieser Altersgruppe während der Behandlung stärker überwacht werden.
Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.
Allgemeine Warnhinweise für die Verabreichung von Opioiden
Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.
Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.
Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethralstenose angewendet werden.
Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.
Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.
Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.
Bei der Anwendung von Opioiden bei älteren und geschwächten Patienten ist Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe Abschnitt 4.5).
Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Buprinorphin mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Fehlgebrauch zu Dopingzwecken
Die Anwendung dieses Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Zudem kann es bei Missbrauch von Buprenorphin dura als Dopingmittel zu einer Gefährdung der Gesundheit kommen.
Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin dura mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-NoradrenalinWiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Diese Arzneimittel enthalten Lactose und Natrium
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Buprenorphin dura sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln eingenommen werden. Alkohol verstärkt die sedative Wirkung von Buprenorphin (siehe Abschnitt 4.7).
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Buprenorphin dura zusammen mit:
Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten gewarnt werden, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur in der vom Arzt verschriebenen Dosierung eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.4). anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln; anderen Opioidderivaten (z. B.Methadon, Analgetika und Antitussiva); bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, Anxiolytika außer Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen. Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.
Opioid-Analgetika: Es kann schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zuerreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin dura erhalten, ein OpioidVollagonist verabreicht wird. Die Möglichkeit einer Überdosierung besteht auch mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.
Naltrexon und Nalmefen: Dies sind Opioidantagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren können. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, kann Naltrexon und Nalmefen zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssymptome führen. Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon und Nalmefen behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe durch die Antagonisten Naltrexon und Nalmefen blockiert werden. CYP3A4-Hemmer: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mitKetoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad für den Metaboliten Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Buprenorphin dura erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. den Proteasehemmern Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ketoconazol oder Itraconazol, oder Makrolidantibiotika) möglicherweise einer Dosisreduzierung.
CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktorenmit Buprenorphin dura kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin dura zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig
zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Ausgehend von der Erfahrungmit Morphin ist eine Wirkungssteigerung von Opioiden möglich (siehe Abschnitt 4.4 Serotoninsyndrom). Bei der vorherigen Behandlung von Patienten mit bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemmstoffen) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung besteht theoretisch die Möglichkeit für lebensbedrohliche Wechselwirkungen mit Einfluss auf die Hirn-, Atem und Kreislauffunktion. Die Kombination sollte für bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von MAO-Hemmern vermieden werden.
Serotonerge Arzneimittel wie MAO-Hemmer, selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Buprenorphin dura sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Feten überwiegt.
Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu einem Entzugssyndrom bei Neugeborenen führen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.
Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenophin sollte am Ende der Schwangerschaft eine Überwachung der Neugeborenen für mehrere Tage in Betracht gezogen werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.
Stillzeit
Buprenorphin und dessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Buprenorphin sollte während des Stillens mit Vorsicht angewendet werden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt (systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis von 24 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten). Siehe Abschnitt 5.3.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von
Maschinen
Buprenorphin hat einen geringen bis moderaten Einfluss auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhängigen Patienten verabreicht
wird. Buprenorphin kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder zentral wirksamen Sedativa angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Daher sollten Patienten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen zu bedienen, falls Buprenorphin ihre Fähigkeit beeinflusst, solche Aktivitäten durchzuführen.
Dieses Arzneimittel kann die kognitive Funktion beeinflussen und die Fähigkeit eines Patienten, ein Fahrzeug sicher zu führen, beeinträchtigen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Obstipation und diejenigen, die mit Entzugserscheinungen (z. B. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Hyperhidrose) in Zusammenhang stehen und Schmerzen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 1 fasst zusammen:
Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, die unten aufgelistet sind, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10,000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden. Es sind Ereignisse angegeben, die in mindestens 1 % der Berichte von Angehörigen von Gesundheitsberufen erwähnt und als erwartet angesehen werden. Die Häufigkeit von Ereignissen, die nicht im Rahmen zulassungsrelevanter Studien berichtet werden, kann nicht berechnet werden und wird als nicht bekannt angegeben.Tabelle 1: Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden (kategorisiert nach
Systemorganklassen)
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig: | Bronchitis, Infektion, Influenza, Pharyngitis, Rhinitis |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig: | Lymphadenopathie |
| Erkrankungen des Immunsystems | Sehr selten: | anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig: | Appetitlosigkeit |
| Psychiatrische Erkrankungen | Sehr häufig: | Schlaflosigkeit |
| Häufig: | Unruhe, Angstzustände, Depression, Feindseligkeit, Nervosität, Paranoia, anomales Denken | |
| Gelegentlich: | Halluzinationen | |
| Nicht bekannt: | Arzneimittelabhängigkeit | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig: | Kopfschmerzen |
| Häufig: | Schwindel, Hypertonie, Migräne, Parästhesie, Benommenheit, Ohnmacht, Tremor | |
| Augenerkrankungen | Häufig: | Tränenfluss, Mydriasis |
| Ohren- und Labyrintherkrankungen | Häufig: | Vertigo |
| Herzerkrankungen | Häufig: | Palpitationen |
| Gefäßerkrankungen | Häufig: | Vasodilatation, orthostatischer Blutdruckabfall, Hypertonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig: | Husten, Dyspnoe, Gähnen, Nasenfluss |
| Gelegentlich: | Atemdepression | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig: | Übelkeit |
| Häufig: | Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Mundtrockenheit, Dyspepsie, gastrointestinale Störungen, Flatulenz, Zahnerkrankungen, Erbrechen | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich: | Lebernekrose, Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr häufig: | Hyperhidrosis |
| Häufig: | Hautausschlag | |
| Sehr selten: | Angioneurotisches Ödem (Quincke Ödem) | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Häufig: | Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie, Nackenschmerzen |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nicht bekannt: | Harnverhalt |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Häufig: | Dysmenorrhoe |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig: | Arzneimittelentzugssyndrom, Schmerzen |
| Häufig: | Asthenie, Brustschmerzen, Frösteln, Unwohlsein, periphere Ödeme, Pyrexie | |
| Nicht bekannt: | Neonatales Arzneimittelentzugssyndrom | |
| Untersuchungen | Häufig: | Abnormales EKG, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, EKG-Veränderungen (QT-Verlängerung) |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nachfolgend eine Zusammenfassung von weiteren nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungsmeldungen, die als schwerwiegend oder aus anderem Grund nennenswert betrachtet werden:
In Fällen von nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch mittels intravenöser Injektion wurde vom Auftreten lokaler, manchmal septischer Reaktionen (Abszess, Cellulitis) und potentiell schwerwiegender, akuter Hepatitis sowie andere Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem ähnlichen Arzneimittelentzugssysndrom führen, wie bei Naloxon. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überempfindlichkeit zählen Hautausschläge, Urtikaria und Pruritus. Fälle von Bronchospasmus,| Angioödem und anaphylaktischem Schock wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.3). Transaminasenerhöhung, Hepatitis, akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Ikterus, hepatorenales Syndrom, hepatische Enzephalopathie und hepatische Nekrose sind aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4). Ein neonatales Arzneimittelentzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten hatten. Dieses Syndrom kann leichter sein als ein durch μ-Opioid-Vollagonisten bedingtes Entzugssyndrom und kann verzögert auftreten. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Vorgeschichte des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6). Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Harnverhalt und Schwindel wurden berichtet.Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen. | |
| 4.9 | Überdosierung Symptome Besonders bei nichttoleranten Personen (v.a. Kindern) können bedrohliche Vergiftungen (Intoxikationen) bereits durch niedrigere als in der Substitutionstherapie übliche Dosen hervorgerufen werden. Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung sind durch Beschwerden wie Desorientierung und orthostatische Hypotonie. Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Zu den ersten Zeichen einer Überdosierung können auch Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotension, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen zählen. Behandlung Es sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem- und Herzfunktionen des Patienten. Nach einer standardmäßigen Intensivversorgung sind die Symptome der Atemdepression zu behandeln. Offene Atemwege und unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung gebracht werden, die mit einer kompletten Apparatur zur Wiederbelebung ausgerüstet ist. Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (z. B. Naloxon) wird empfohlen. Dabei ist zu beachten, dass Opioid-Antagonisten wie Naloxon bei der Behebung der durch Buprenorphin verursachten Atemwegssymptome weniger wirksam sind als bei reinen Opioid-Agonisten. Bei der Bestimmung der Behandlungsdauer zur Behebung der Überdosierungssymptome ist die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten von zuvor kontrollierten Symptomen der Buprenorphin Überdosierung führen kann. |
| 5. | Pharmakologische Eigenschaften |
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit, ATC-Code: N07 BC01
Wirkmechanismus
Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die µ- und κ-Rezeptoren des ZNS bindet. Seine Wirksamkeit bei der OpioidErhaltungstherapie beruht auf seiner langsam reversiblen Bindung an die µ-Rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des opioidabhängigen Patienten weitgehend reduziert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In klinischen, pharmakologischen Studien mit opiatabhängigen Patienten zeigte Buprenorphin bei einer Reihe von Parametern, darunter positive Stimmung, „gute Wirkung“ und Atemdepression, einen Ceiling-Effekt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem First-Pass-Metabolismus, wobei es im Dünndarm zu einer N-Dealkylierung und Glukuronidierung kommt. Die orale Anwendung ist für dieses Medikament daher ungeeignet.
Die Plasmaspitzenkonzentration wird 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht. Das Verhältnis von Dosis zu maximaler Plasmakonzentration ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 16 mg Buprenorphin linear.
Verteilung
Auf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase. Die Halbwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden.
Biotransformation
Buprenorphin wird über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 durch 14-N-Dealkylierung oxidativ zu N-Dealkylbuprenorphin (auch bekannt als Norbuprenorphin) und durch Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Norbuprenorphin ist ein μ-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität.
Elimination
Die Elimination von Buprenorphin verläuft mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden bi- oder tri-exponentiell. Dies ist zum einen auf die Rückresorption von Buprenorphin nach der Hydrolyse des konjugierten Derivats im Darm und zum anderen auf den ausgeprägten lipophilen Charakter des Moleküls zurückzuführen.
Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten hauptsächlich (zu 70 %) über die Faeces ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurden in einer Studie nach der Markteinführung untersucht.
In Tabelle 2 sind die Ergebnisse einer klinischen Studie zusammengefasst, in welcher die Exposition von Buprenorphin nach Einzeldosisverabreichung einer
Buprenorphin/Naloxon 2,0/0,5 mg-Sublingualtablette an gesunde Probanden sowie an Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades untersucht wurde.
| Tabelle 2. Auswirkungen einer Leberfunktionstörung auf die pharmakokinetischen | |||
| Parameter von Buprenorphin nach Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon (im | |||
| Unterschied zu gesunden Probanden) | |||
| PK-Parameter | Leichte Leberfunktionsstörung (Child-PughStadium A) (n=9) | Mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) (n=8) | Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) (n=8) |
| Buprenorphin | |||
| Cmax | 1,2-fache Erhöhung | 1,1-fache Erhöhung | 1,7-fache Erhöhung |
| AUC last | ähnlich Kontrolle | 1,6-fache Erhöhung | 2,8-fache Erhöhung |
Insgesamt erhöhte sich die Verfügbarkeit von Buprenorphin im Plasma ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die akute Toxizität von Buprenorphin wurde bei Mäusen und Ratten nach oraler und parenteraler (intravenös, intraperitoneal) Gabe untersucht. Unerwünschte Wirkungen beruhten auf der bekannten pharmakologischen Aktivität von Buprenorphin.
Buprenorphin zeigte geringe Gewebe- und biochemische Toxizität an Beagle Hunden, die einen Monat lang subkutan dosiert wurden, sowie an Ratten und Paviane (intramuskulär über 6 Monate).
Teratologie- und Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen durch intramuskuläre Verabreichung ließen die Schlussfolgerung zu, dass Buprenorphin nicht embryotoxisch oder teratogen ist und keinen bedeutenden Einfluss auf das Entwöhnungspotential hat. An Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder auf die allgemeine Reproduktionsfähigkeit festgestellt. Studien zur chronischen Toxizität bei Ratten und Hunden des für Buprenorphin verwendeten Vehikels ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben Hinweise auf Fetotoxizität, einschließlich Postimplantationsverluste ergeben. Die orale Gabe hoher Dosen an das Muttertier während Trächtigkeit und Laktation führte bei Ratten außerdem zu leichten Entwicklungsverzögerungen einiger neurologischer Funktionen (Aufrichtungsreflex und Schreckreaktion) bei den Neugeborenen.
Bei Hunden kam es nach 52-wöchiger oraler Gabe von 75 mg/kg/Tag zu einer minimalen bis mäßig ausgeprägten Hyperplasie der Gallengänge und einer damit verbundenen peribiliären Fibrose.