Buprenorphin HEXAL 7 Tage 40 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster - Zusammengefasste Informationen

1.    

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 5 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 10 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 15 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 20 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 25 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 30 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 40 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

2.

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 5 Mikrogramm/Stun­de

Jedes transdermale Pflaster mit einer wirkstoffhaltigen Fläche von 6,25 cm2 enthält 5 mg

Buprenorphin und setzt 5 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde frei.

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 10 Mikrogramm/Stun­de

Jedes transdermale Pflaster mit einer wirkstoffhaltigen Fläche von 12,5 cm2 enthält 10 mg

Buprenorphin und setzt 10 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde frei.

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 15 Mikrogramm/Stun­de

Jedes transdermale Pflaster mit einer wirkstoffhaltigen Fläche von 18,75 cm2 enthält 15 mg

Buprenorphin und setzt 15 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde frei.

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 20 Mikrogramm/Stun­de

Jedes transdermale Pflaster mit einer wirkstoffhaltigen Fläche von 25 cm2 enthält 20 mg

Buprenorphin und setzt 20 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde frei.

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 25 Mikrogramm/Stun­de

Jedes transdermale Pflaster mit einer wirkstoffhaltigen Fläche von 31,25 cm2 enthält 25 mg

Buprenorphin und setzt 25 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde frei.

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 30 Mikrogramm/Stun­de

Jedes transdermale Pflaster mit einer wirkstoffhaltigen Fläche von 37,5 cm2 enthält 30 mg

Buprenorphin und setzt 30 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde frei.

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 40 Mikrogramm/Stun­de

Jedes transdermale Pflaster mit einer wirkstoffhaltigen Fläche von 50 cm2 enthält 40 mg

Buprenorphin und setzt 40 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde frei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Transdermales Pflaster

Blass gelblich-braunes, rechteckiges Pflaster mit abgerundeten Ecken und folgender Größe:

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 5 Mikrogramm/Stun­de: 21,9 cm2

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 10 Mikrogramm/Stun­de: 32,9 cm2

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 15 Mikrogramm/Stun­de: 41,7 cm2

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 20 Mikrogramm/Stun­de: 50,9 cm2

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 25 Mikrogramm/Stun­de: 59,4 cm2

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 30 Mikrogramm/Stun­de: 67,9 cm2

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 40 Mikrogramm/Stun­de: 84,9 cm2

Das transdermale Pflaster enthält folgende Aufschrift:

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 5 Mikrogramm/Stun­de: „Buprenorphinum 5 µg/h“

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 10 Mikrogramm/Stun­de: „Buprenorphinum 10 µg/h“

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 15 Mikrogramm/Stun­de: „Buprenorphinum 15 µg/h“

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 20 Mikrogramm/Stun­de: „Buprenorphinum 20 µg/h“

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 25 Mikrogramm/Stun­de: „Buprenorphinum 25 µg/h“

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 30 Mikrogramm/Stun­de: „Buprenorphinum 30 µg/h“

Buprenorphin HEXAL 7 Tage 40 Mikrogramm/Stun­de: „Buprenorphinum 40 µg/h“

4.

4.1

Behandlung von mäßig starken nicht-malignen Schmerzen, wenn ein Opioid zum Erreichen einer adäquaten Analgesie erforderlich ist.

Buprenorphin HEXAL ist nicht zur Behandlung akuter Schmerzen geeignet.

Buprenorphin HEXAL ist zur Anwendung bei Erwachsenen.

4.2

Dosierung

Buprenorphin HEXAL sollte jeden 7. Tag appliziert werden.

Patienten ab 18 Jahren

Als Initialdosis sollte die niedrigste Dosis von 5 Mikrogramm/Stunde transdermalen BuprenorphinPflas­tern angewendet werden. Die Opioidanamnese des Patienten (siehe Abschnitt 4.5) sowie der derzeitige Allgemeinzustand und klinische Zustand des Patienten sind dabei zu berücksichtigen.

Buprenorphin HEXAL sollte nicht in höherer Dosierung als empfohlen angewendet werden.

Dosistitration

Bei Einleitung der Therapie mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern sind nach Bedarf gegebenenfalls zusätzlich schnell wirksame Analgetika erforderlich (siehe Abschnitt 4.5), bis unter transdermalen Buprenorphin-Pflastern eine analgetische Wirkung erreicht ist.

Während des Titrationsprozesses kann die Dosis alle 3 Tage (72 Stunden) angepasst werden. Danach sollte das 7-Tage-Dosisintervall eingehalten werden. Weitere Dosissteigerungen können dann je nach Notwendigkeit einer weiteren Schmerzlinderung und entsprechend des analgetischen Ansprechens des Patienten auf das transdermale Pflaster erfolgen.

Zur Dosissteigerung sollte das gegenwärtig applizierte transdermale Pflaster durch ein Pflaster höherer Stärke ersetzt, oder eine Kombination von Pflastern an verschiedenen Körperstellen angewendet werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Es wird empfohlen, nicht mehr als zwei transdermale Pflaster gleichzeitig zu applizieren und die maximale Gesamtdosis von 40 Mikrogramm/Stun­de Buprenorphin nicht zu überschreiten. Die Patienten sind sorgfältig und regelmäßig zu überwachen, um die optimale Dosis und Behandlungsdauer zu bestimmen.

Falls keine adäquate Schmerzkontrolle erreicht wird, sollte das Vorliegen einer Hyperalgesie, Gewöhnung und ein Fortschreiten der zugrundeliegenden Erkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Dann kann eine Dosisverringerung von transdermalen Buprenorphin-Pflastern, ein Absetzen der Therapie mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern oder eine Neubewertung der Therapie angezeigt sein.

Umstellung von Opioiden

Transdermale Buprenorphin-Pflaster können als alternative Behandlung zu anderen Opioiden angewendet werden. Bei betroffenen Patienten sollte die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis von 5 Mikrogramm/Stunde transdermalen Pflastern eingeleitet und während der Dosistitration je nach Bedarf zusätzlich kurz wirksame Analgetika (siehe Abschnitt 4.5) angewendet werden.

Dauer der Anwendung

Buprenorphin HEXAL darf auf keinen Fall länger als unbedingt notwendig angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeit-Schmerzbehandlung mit Buprenorphin HEXAL erforderlich ist, sollte sorgfältig und regelmäßig überprüft werden (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und in welchem Umfang eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Beendigung der Therapie

Nach Entfernen des transdermalen Pflasters nehmen die Buprenorphin-Serumkonzentra­tionen langsam ab, sodass der analgetische Effekt über einen gewissen Zeitraum weiterbesteht. Dies ist zu berücksichtigen, wenn sich an die Therapie mit Buprenorphin HEXAL eine Therapie mit anderen Opioiden anschließen soll. Allgemein gilt, dass ein Opioid zur Folgebehandlung nicht vor Ablauf von 24 Stunden nach Entfernung des transdermalen Pflasters angewendet werden sollte. Derzeit liegen nur begrenzte Informationen über die Initialdosis anderer Opioide nach Absetzen des transdermalen Pflasters vor (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von transdermalen Buprenorphin-Pflastern erforderlich.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine besondere Dosisanpassung von transdermalen Buprenorphin-Pflastern erforderlich.

Leberfunktion­sstörung

Buprenorphin wird in der Leber metabolisiert. Die Intensität und Dauer seiner Wirkung können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verändert sein. Deshalb sollten Patienten mit Leberinsuffizienz während der Behandlung mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern sorgfältig beobachtet werden.

Bei Patienten mit einer leichten bis mäßig eingeschränkten Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Buprenorphin HEXAL erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kann es während der Behandlung mit Buprenorphin HEXAL zu einer Akkumulation von Buprenorphin kommen. Bei diesen Patienten sollte eine alternative Behandlung erwogen und transdermale Buprenorphin-Pflaster, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren anwenden

Da CYP3A4-Inhibitoren den Buprenorphinspiegel erhöhen können (siehe Abschnitt 4.5), sollte bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, die Dosis von transdermalen Buprenorphin-Pflastern sorgfältig titriert werden. Bei diesen Patienten reicht eine reduzierte Dosis unter Umständen bereits aus.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von transdermalen Buprenorphin-Pflastern bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur transdermalen Anwendung.

Das transdermale Pflaster sollte 7 Tage lang getragen werden. Das Pflaster darf nicht geteilt oder in Teile geschnitten werden.

Applikation des transdermalen Pflasters

Um eine wirksame Analgesie durch Buprenorphin zu gewährleisten und das Potenzial von Hautreaktionen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4), sollten die folgende Anwendungshinweise beachtet werden:

Buprenorphin HEXAL sollte auf nicht gereizte, intakte Haut an der Außenseite des Oberarms, am oberen Brustkorb, oberen Rücken oder seitlich am Brustkorb appliziert werden, nicht jedoch auf Hautpartien mit großen Narben. Buprenorphin HEXAL sollte auf relativ unbehaarte oder fast unbehaarte Hautpartien aufgeklebt werden. Wenn keine entsprechenden Stellen zur Verfügung stehen, sollten die Haare an der Applikationsstelle mit der Schere entfernt und nicht rasiert werden.

Wenn die Applikationsstelle gereinigt werden muss, sollte dazu lediglich sauberes Wasser verwendet werden. Seifen, Alkohol, Öle, Lotionen oder Scheuermittel dürfen nicht verwendet werden. Die Haut muss vor Aufkleben des transdermalen Pflasters trocken sein. Die transdermalen Pflaster sollten unmittelbar nach der Entnahme aus dem versiegelten Beutel aufgeklebt werden. Nach Entfernen der Schutzfolie sollte das transdermale Pflaster mit der Handfläche ungefähr 30 Sekunden lang fest angedrückt werden. Dabei sollte sichergestellt werden, dass das Pflaster vollständig in Kontakt mit der Haut ist, vor allem an den Rändern. Wenn sich die Ränder des transdermalen Pflasters abzulösen beginnen, können diese mit einem geeigneten Heftpflaster wieder festgeklebt werden, sodass eine siebentägige Tragezeit gewährleistet ist. Das Pflaster sollte kontinuierlich 7 Tage lang getragen werden.

Das transdermale Pflaster wird durch Baden, Duschen oder Schwimmen normalerweise nicht beeinflusst. Wenn sich ein transdermales Pflaster ablöst, sollte ein Neues aufgeklebt und 7 Tage lang getragen werden.

In den darauffolgenden 3–4 Wochen sollte kein neues transdermales Pflaster auf dieselbe Hautpartie appliziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während des Tragens eines transdermalen Pflasters die Applikationsstelle keinen externen Wärmequellen auszusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile opioidabhängige Patienten und zur Drogensubstitution Krankheitszustände, bei denen eine schwerwiegende Störung des Atemzentrums und der Atemfunktion vorliegt oder sich entwickeln kann Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder diese in den vorausgegangenen 2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5) Patienten, die an Myasthenia gravis leiden Patienten, die unter Delirium tremens leiden

4.4

Transdermale Buprenorphin-Pflaster sollten mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Atemdepression

Mit Buprenorphin wurde eine signifikante Atemdepression in Verbindung gebracht, insbesondere bei intravenöser Gabe. Einige Todesfälle traten nach Überdosierung bei intravenösem Missbrauch von Buprenorphin bei Drogenabhängigen auf, meist bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen. Weitere Todesfälle wurden nach Überdosierung von Alkohol und Benzodiazepinen in Kombination mit Buprenorphin berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Bei der Verordnung von Buprenorphin HEXAL an Patienten mit anamnestisch bekanntem oder vermutetem Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder Patienten mit einer schwerwiegenden psychiatrischen Erkrankung ist Vorsicht geboten.

Buprenorphin ist ein µ-Opioidagonist, der als reiner Agonist in Bezug auf Analgesie und als partieller Agonist in Bezug auf seine atemdepressiven Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.1) wirkt.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin HEXAL und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Buprenorphin HEXAL zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin HEXAL mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Wirkungen bei längerfristiger Anwendung und Gewöhnung

Bei allen Patienten kann die wiederholte Anwendung von Opioiden zur Entwicklung einer Gewöhnung an die analgetische Wirkung, Hyperalgesie, körperlichen oder psychischen Abhängigkeit führen, wohingegen bei einigen Nebenwirkungen wie z. B. der opioidinduzierten Obstipation nur eine teilweise Gewöhnung auftritt. Vor allem von Patienten mit chronischen, nicht durch Krebs hervorgerufenen Schmerzen wurde berichtet, dass sie bei einer Dauerbehandlung langfristig keine nennenswerte Verbesserung ihrer Schmerzsymptomatik erfahren. Es wird empfohlen, die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern bei jeder neuen Verordnung für die Patienten zu überprüfen. Falls das Fortführen der Behandlung keinen Nutzen erbringt, sollte die Dosis allmählich verringert werden, um einem Entzugssyndrom vorzubeugen.

Opioidkonsumstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Die wiederholte Anwendung von transdermalen Buprenorphin-Pflastern kann zu einer Opioidkonsumstörung (Opioid Use Disorder , OUD) führen. Missbrauch oder ein vorsätzlicher falscher Gebrauch von transdermalen Buprenorphin-Pflastern kann zu einer Überdosierung und/oder zum Tod führen. Das Risiko, eine OUD zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister) von Substanzmissbrauch (einschließlich Alkoholmissbrauch), bei aktuellen Tabakkonsumenten oder bei Patienten mit einer persönlichen Vorgeschichte anderer psychischer Störungen (z. B. schwere Depressionen, Angst-und Persönlichkeit­sstörungen) erhöht. Patienten, die mit Opioid-Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf Anzeichen einer OUD überwacht werden, wie z. B. Drogensuchtver­halten (z. B. zu frühes Nachfragen nach dem Erneuern der Verordnung), insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko. Dies schließt die Überprüfung der gleichzeitigen Gabe von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen) ein. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer OUD sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden. Wenn ein Absetzen von Opioiden erfolgen soll, siehe Abschnitt 4.4 „Wirkungen bei längerfristiger Anwendung und Gewöhnung“.

Beim Menschen wurden unter Buprenorphin begrenzte euphorisierende Wirkungen beobachtet. Dies könnte zu einem gewissen Missbrauch des Arzneimittels führen.

Entzugssyndrom

Bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Entzugsersche­inungen (Abstinenzsyndrom), wenn sie auftreten, sind im Allgemeinen leicht, beginnen nach 2 Tagen und können bis zu 2 Wochen anhalten. Entzugssymptome sind u. a. Agitiertheit, Angstzustände, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Störungen.

Wenn die Therapie mit Buprenorphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um dasAuftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden. Die Gabe von Buprenorphin bei Personen, die physisch von reinen μ-Opioidagonisten abhängig sind, kann ein Entzugssyndrom auslösen, abhängig vom Grad der körperlichen Abhängigkeit sowie dem Zeitpunkt der Gabe und der Dosis von Buprenorphin.

Hautreaktionen an der Applikationsstelle

Um das Risiko des Auftretens von Hautreaktionen an der Applikationsstelle zu minimieren, ist es wichtig, die Dosierungsanwe­isungen zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Reaktionen an der Applikationsstelle mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern zeigen sich in der Regel durch eine leichte oder mäßige Hautentzündung (Kontaktderma­titis), deren typisches Erscheinungsbild Erytheme, Ödeme, Pruritus, Ausschlag, kleine Bläschen (Vesikel) und ein schmerzhaftes/bren­nendes Gefühl an der Applikationsstelle umfassen kann. Meistens ist die Ursache eine Hautreizung (irritierende Kontaktdermatitis) und die Reaktionen klingen spontan ab, nachdem das transdermale Buprenorphin-Pflaster entfernt wurde.

Patienten und Pflegepersonal sollten entsprechend instruiert werden, die Applikationsstellen auf solche Reaktionen zu überwachen. Wenn der Verdacht auf eine allergische Kontaktdermatitis besteht, sollten entsprechende diagnostische Verfahren durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine Sensibilisierung aufgetreten ist und welche Ursache sie tatsächlich hat (Buprenorphin und/oder andere Bestandteile des Pflasters).

Da CYP3A4-Inhibitoren den Buprenorphinspiegel erhöhen können (siehe Abschnitt 4.5), sollte bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, die Dosis von transdermalen Buprenorphin-Pflastern sorgfältig titriert werden. Bei diesen Patienten reicht eine reduzierte Dosis unter Umständen bereits aus.

Transdermale Buprenorphin-Pflaster werden nicht zur Schmerzbehandlung unmittelbar postoperativ oder in anderen Situationen mit geringem therapeutischen Index empfohlen, oder wenn sich die Anforderungen an die Analgesie schnell verändern.

Buprenorphin kann bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte die Krampfschwelle absenken.

Endokrines System

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den möglichen Veränderungen zählen ein Anstieg von Prolaktin im Serum, und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Aufgrund dieser Hormonveränderungen können sich klinische Symptome manifestieren.

Patienten mit Fieber oder bei äußerer Wärmeeinwirkung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während des Tragens des transdermalen Pflasters die Applikationsstelle keinen externen Wärmequellen wie Heizkissen, elektrischen Heizdecken, Wärmflaschen, Wärmelampen, Sauna, Whirlpools und beheizten Wasserbetten usw. auszusetzen, da es dadurch zu einer verstärkten Resorption von Buprenorphin kommen könnte. Auch schwere fiebrige Erkrankungen können die Resorptionsrate von Buprenorphin aus Buprenorphin HEXAL erhöhen, was zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Buprenorphin und damit zu einem erhöhten Risiko von Opioidreaktio­nen führt.

Die Anwendung des Arzneimittels Buprenorphin HEXAL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Eine missbräuchliche Anwendung von Buprenorphin HEXAL zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

4.5

Wirkung anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin

Buprenorphin wird primär durch Glukuronidierung und im geringeren Maße (zu ca. 30 %) durch CYP3A4 metabolisiert. Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann deshalb zu höheren Plasmaspiegeln und damit einer stärkeren Wirkung des Buprenorphins führen.

Studien mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zeigten keine klinisch relevante Erhöhung der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (Cmax) oder der gesamten Verfügbarkeit (AUC) des Buprenorphins nach Behandlung mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern in Kombination mit Ketoconazol gegenüber der Behandlung mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern alleine.

Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Enzyminduktoren wurde bislang nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von transdermalen Buprenorphin-Pflastern und Enzyminduktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Rifampicin) kann potenziell zu einer erhöhten Clearance und somit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.

Eine Abnahme der Leberdurchblutung, die durch bestimmte Allgemeinanästhe­tika (z. B. Halothan) und andere Arzneimittel induziert wird, kann die hepatische Elimination von Buprenorphin einschränken.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Transdermale Buprenorphin-Pflaster dürfen nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern oder bei Patienten angewendet werden, die in den vorausgegangenen 2 Wochen MAO-Hemmer erhalten haben (siehe Abschnitt 4.3).

Buprenorphin HEXAL sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit folgenden Arzneimitteln vorsichtig angewendet werden:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei üblichen analgetischen Dosierungen wird Buprenorphin als reiner μ-Rezeptor-Agonist beschrieben. In klinischen Studien mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern, bei denen mit reinen μ-Opioid-Agonisten behandelte Patienten (bis zu 90 mg orales Morphin oder orales Morphinäquivalent pro Tag) auf transdermale Buprenorphin-Pflaster umgestellt wurden, gab es keine Berichte über Abstinenzsyndrome oder Opioid-Entzugsersche­inungen während der Umstellung vom Ausgangsopioid auf transdermale Buprenorphin-Pflaster (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Schwangerschaft

Es liegen keine, oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von transdermalen BuprenorphinPflas­tern bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein mögliches Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Buprenorphin passiert die Plazentaschranke, und das Buprenorphin und der aktive Metabolit Norbuprenorphin können im Serum, Urin und Mekonium von Neugeborenen nach einer Exposition im Uterus nachgewiesen werden.

Gegen Ende der Schwangerschaft können hohe Buprenorphin Dosen auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression bei Neugeborenen hervorrufen. Die Langzeitanwendung von Buprenorphin während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen ein OpioidEntzugssyn­drom hervorrufen.

Daher sollte Buprenorphin HEXAL während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, dass der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Buprenorphin wird beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmen kann. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten zu Tieren haben eine Ausscheidung von Buprenorphin in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Buprenorphin HEXAL sollte während der Stillzeit mit Vorsicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Buprenorphin auf die menschliche Fertilität vor. In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwic­klung wurden bei männlichen oder weiblichen Ratten keine Wirkungen auf Reproduktionspa­rameter beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Transdermale Buprenorphin-Pflaster haben großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Transdermale Buprenorphin-Pflaster können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen der Patienten soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann. Dies gilt insbesondere zu Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Substanzen, u. a. Alkohol, Beruhigungsmitteln, Sedativa und Hypnotika. Eine individuelle Empfehlung sollte vom behandelnden Arzt gegeben werden. In Fällen mit stabiler Dosierung ist eine generelle Einschränkung nicht erforderlich.

Patienten, die betroffen sind und bei denen zu Beginn der Behandlung oder bei Titration zu höheren Dosen Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen) auftreten, sollten mindestens in den ersten 24 Stunden nach Entfernen des transdermalen Pflasters kein Fahrzeug führen oder keine Maschinen bedienen.

4.8

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, die mit transdermalen Buprenorphin-Pflastern in der klinischen Anwendung beobachtet wurden, sind ähnlich wie bei anderen Opioid-Analgetika, u. a. Atemdepression (insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen) und Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen sind aufgetreten:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

1 U. a. typische Anzeichen und Symptome einer Kontaktdermatitis (irritierend oder allergisch): Erythem, Ödem, Pruritus, Ausschlag, Blasen, schmerzhaftes/bren­nendes Gefühl an der Applikationsstelle.

* In einigen Fällen traten verzögert lokale allergische Reaktionen (allergische Kontaktdermatitis) mit deutlichen Entzündungszeichen auf. Mechanische Verletzungen beim Entfernen des Pflasters (z. B. Rissbildung) sind bei Patienten mit empfindlicher Haut ebenfalls möglich. Eine chronische Entzündung kann zu lang andauernden Folgen führen, wie z. B. postinflammato­rischer Hyperund Hypopigmentierung, sowie zu trockenen und dicken schuppigen Hautläsionen, die Narben sehr ähnlich sein können. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Buprenorphin HEXAL beendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Buprenorphin hat ein geringes Abhängigkeitsri­siko. Nach Absetzen von transdermalen Buprenorphin-Pflastern sind Entzugssymptome unwahrscheinlich. Dies ist möglicherweise auf die sehr langsame Dissoziation von Buprenorphin vom Opioidrezeptor und das langsame Absinken der Buprenorphin-Plasmaspiegel (gewöhnlich über einen Zeitraum von 30 Stunden nach Entfernen des letzten Pflasters) zurückzuführen. Nach Langzeitanwendung von transdermalen BuprenorphinPflas­tern können jedoch Entzugssymptome vergleichbar denjenigen bei Opiatentzug nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Zur Symptomatik gehören Agitiertheit, Angstzustände, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Störungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9

Symptome

Es sind ähnliche Symptome wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika zu erwarten. Dazu können Atemdepression, einschließlich Apnoe, Sedierung, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps und ausgeprägte Miosis gehören.

Behandlung

Alle transdermalen Pflaster sind von der Haut des Patienten zu entfernen. Die Atemwege sind freizumachen und freizuhalten, die Atmung entsprechend der Symptomatik zu unterstützen oder zu überwachen und eine angemessene Körpertemperatur und Flüssigkeitsbilanz aufrecht zu erhalten. Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeit, Vasopressoren und andere unterstützende Maßnahmen sind entsprechend der Symptomatik einzusetzen.

Ein spezifischer Opioidantagonist wie Naloxon kann die Wirkungen von Buprenorphin aufheben, auch wenn Naloxon die Wirkungen von Buprenorphin unter Umständen weniger wirksam umkehrt als andere μ-Opioidagonisten. Die Behandlung mit intravenöser Naloxon-Dauerinfusion sollte mit der üblichen Dosis eingeleitet werden; es können aber auch hohe Dosen erforderlich sein.

5.

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika, Opioide, Oripavin-Derivate

ATC-Code: N02AE01

Wirkmechanismus

Buprenorphin ist ein μ-Opioidagonist, der als reiner Agonist in Bezug auf Analgesie und als partieller Agonist in Bezug auf seine atemdepressiven Eigenschaften wirkt. Es besitzt auch eine antagonistische Aktivität am κ-Opioidrezeptor.

Andere pharmakologische Wirkungen: In-vitro- und Tierstudien zeigen verschiedene Wirkungen natürlicher Opioide wie z. B. Morphin auf Bestandteile des Immunsystems; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Ob Buprenorphin, ein halbsynthetisches Opioid, immunologische Wirkungen ähnlich wie Morphin besitzt, ist unbekannt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit wurde im Rahmen von sieben Phase-III-Pivotalstudien mit einer Dauer von bis zu 12 Wochen bei Patienten mit nicht-malignen Schmerzen unterschiedlicher Genese, u. a. bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Osteoarthritis (OA) und Rückenschmerzen, untersucht. Transdermale Buprenorphin-Pflaster führten zu einer klinisch signifikanten Senkung der Schmerzscores (etwa 3 Punkte auf der BS-11-Skala) und einer signifikant stärkeren Schmerzkontrolle als Placebo.

Auch eine offene Langzeit-Extensionsstudie (n = 384) wurde bei Patienten mit nicht-malignen Schmerzen durchgeführt. Unter Langzeitgabe wurde eine Schmerzkontrolle bei 63 % der Patienten über 6 Monate, bei 39 % der Patienten über 12 Monate, bei 13 % der Patienten über 18 Monate und bei 6 % der Patienten über 21 Monate erreicht. Etwa 17 % der Patienten wurden unter der 5-Mikrogramm/Stunde-Dosis, 35 % unter der 10-Mikrogramm/Stunde-Dosis und 48 % unter der 20-Mikrogramm/Stunde-Dosis stabilisiert.

Bei Buprenorphin besteht ein potenzielles Risiko für eine Atemdepression. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass Buprenorphin ein partieller Agonist in Bezug auf seine atemdepressive Aktivität ist, und es wurde ein Sättigungseffekt nach intravenösen Dosen von mehr als 2 ^g/kg beobachtet. Eine Atemdepression scheint bei therapeutischen Dosen der transdermalen Darreichungsform selten aufzutreten (bis zu 40 ^g/h).

5.2

Jedes transdermale Pflaster gibt bis zu 7 Tage lang kontinuierlich Buprenorphin ab. Der SteadyState wird während der zweiten Applikation erreicht. Nach Entfernen von Buprenorphin HEXAL nehmen die Buprenorphin-Konzentrationen mit einer mittleren Eliminationshal­bwertzeit zwischen 31 und 45 Stunden ab.

Resorption

Nach der Applikation von Buprenorphin HEXAL diffundiert Buprenorphin aus dem transdermalen Pflaster durch die Haut. In klinischen pharmakologischen Studien betrug die mediane Zeit für transdermale Buprenorphin-Pflaster 10 Mikrogramm/Stun­de bis zur Detektion nachweisbarer Buprenorphin-Konzentrationen (25 Pikogramm/ml) etwa 17 Stunden.

Die Analyse des Buprenorphin-Restgehalts in transdermalen Pflastern nach 7-tägiger Anwendung zeigt, dass etwa 15 % der ursprünglichen Beladung abgegeben wurden. Eine Studie zur Bioverfügbarkeit im Vergleich zur intravenösen Anwendung bestätigt, dass diese Menge systemisch resorbiert wird. Die Buprenorphin-Konzentrationen im Blut bleiben während der 7-tägigen Applikation des Pflasters relativ konstant.

Applikationsste­lle

Eine Studie mit gesunden Probanden wies nach, dass das pharmakokinetische Profil von Buprenorphin bei Abgabe aus transdermalen Buprenorphin-Pflastern ähnlich ist, wenn das Pflaster auf die Außenseite des Oberarms, den oberen Brustkorb, den oberen Rücken oder seitlich am Brustkorb aufgeklebt wird (mittlere Axillarlinie, im Bereich des 5. Interkostal­raum). Die Resorption variiert in gewissem Maße in Abhängigkeit von der Applikationsstelle und die Aufnahme ist maximal ca. 26 % höher bei Applikation auf den oberen Rücken als bei Applikation seitlich am Brustkorb.

In einer Studie mit gesunden Probanden, die transdermale Buprenorphin-Pflaster wiederholt an derselben Stelle erhielten, zeigte sich eine fast doppelt so hohe Aufnahme von Buprenorphin verglichen mit einer 14-tägigen Ruhephase. Aus diesem Grund wird ein Wechsel der Applikationsstellen empfohlen. Ein neues Pflaster sollte erst nach 3–4 Wochen wieder auf dieselbe Hautpartie geklebt werden.

In einer Studie mit gesunden Probanden verursachte die Applikation eines Heizkissens direkt auf das transdermale Pflaster einen vorübergehenden Anstieg der Blutkonzentrationen von Buprenorphin um 26–55 %. Nach Entfernung der Wärmequelle normalisierten sich die Konzentrationen innerhalb von 5 Stunden. Aus diesem Grund wird empfohlen, keine Wärmequellen wie Wärmflaschen, Heizkissen oder elektrische Heizdecken direkt mit dem transdermalen Pflaster in Kontakt zu bringen (siehe Abschnitt 4.4). Wurde ein Heizkissen unmittelbar nach Entfernung des transdermalen Buprenorphin-Pflasters auf die Applikationsstelle gelegt, so veränderte dies die Resorption aus dem Hautdepot nicht.

Verteilung

Es gibt Hinweise auf eine enterohepatische Rezirkulation.

Untersuchungen an nicht-trächtigen und trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Plazenta-Schranke passiert. Nach parenteraler Gabe

waren die Konzentrationen im Gehirn (nur unverändertes Buprenorphin vorhanden) 2– bis 3-mal höher als nach oraler Gabe. Nach intramuskulärer oder oraler Anwendung kumuliert Buprenorphin offenbar im Gastrointesti­nallumen des Fötus – vermutlich aufgrund der biliären Ausscheidung, da der enterohepatische Kreislauf noch nicht voll entwickelt ist.

Buprenorphin wird zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden.

Studien mit intravenös appliziertem Buprenorphin zeigen ein großes Verteilungsvolumen; dies impliziert, dass es zu einer extensiven Verteilung von Buprenorphin kommt. In einer Studie mit intravenös verabreichtem Buprenorphin an gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State 430 l; dies zeigt das große Verteilungsvolumen und die Lipophilie des Wirkstoffs. Nach intravenöser Anwendung werden Buprenorphin und seine Metaboliten in die Galle sezerniert und innerhalb weniger Minuten in den Liquor cerebrospinalis verteilt. Die BuprenorphinKon­zentrationen im Liquor betragen etwa 15–25 % der gleichzeitig gemessenen Plasmakonzentra­tionen.

Biotransformation und Elimination

Der Metabolismus von Buprenorphin in der Haut nach Applikation von transdermalen Buprenorphin-Pflastern ist vernachlässigbar gering. Nach transdermaler Applikation wird Buprenorphin über den hepatischen Metabolismus eliminiert und anschließend biliär und renal in Form löslicher Metaboliten ausgeschieden. Der hepatische Metabolismus, an dem die Enzyme CYP3A4 und UGT1A1/1A3 beteiligt sind, führt zu zwei primären Metaboliten, Norbuprenorphin und Buprenorphin-3-O-Glucuronid. Norbuprenorphin wird vor der Elimination glukuronidiert. Buprenorphin wird auch in den Fäzes ausgeschieden. In einer Studie mit postoperativen Patienten betrug die Gesamtelimina­tionsrate von Buprenorphin etwa 55 l/Stunde.

Norbuprenorphin ist der einzige bekannte aktive Metabolit von Buprenorphin.

Wirkung von Buprenorphin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

Basierend auf In-vitro- Studien mit humanen Mikrosomen und Hepatozyten besitzt Buprenorphin in Konzentrationen, wie sie durch 20 Mikrogramm/Stun­de transdermale Buprenorphin-Pflaster erreicht werden, nicht die Fähigkeit, den durch die CYP450 Enzyme CYP1A2, CYP2A6 und CYP3A4 vermittelten Metabolismus zu inhibieren. Die Wirkung auf den Metabolismus durch CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 wurde nicht untersucht.

5.3

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

Bei mit Buprenorphin behandelten Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsle­istung beobachtet. In Studien an Ratten und Kaninchen mit Buprenorphin zur embryo-fetalen Entwicklungsto­xizität wurden keine embryo-fetalen toxischen Wirkungen beobachtet. Eine Studie an Ratten zur prä- und postnatalen Entwicklungsto­xizität mit Buprenorphin zeigte bei den Nachkommen eine Sterblichkeit und vermindertes Körpergewicht sowie gleichzeitig beim Muttertier eine verminderte Nahrungsaufnahme und klinische Anzeichen.

Genotoxizität

Eine Standardbatterie an Genotoxizitätstests zeigte, dass Buprenorphin nicht genotoxisch ist.

Kanzerogenes Potenzial

Langzeitunter­suchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Systemische Toxizität und dermale Toxizität

In Untersuchungen an Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden und Minischweinen zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Anwendung verursachten transdermale BuprenorphinPflas­ter minimale oder gar keine unerwünschten systemischen Ereignisse. Demgegenüber wurden bei allen untersuchten Spezies Hautirritationen beobachtet. Die vorhandenen toxikologischen Daten wiesen nicht auf ein allergisierendes Potenzial der sonstigen Bestandteile des transdermalen Pflasters hin.

6.

6.1

Schutzfolie (vor dem Aufkleben des Pflasters zu entfernen):

Poly(ethylente­rephthalat), silikonisiert

Selbstklebende Matrix (mit Buprenorphin):

4-Oxopentansäure

Oleyloleat

Povidon K90

Poly[acrylsäure-co -butylacrylat-co -(2-ethylhexyl)acrylat-co -vinylacetat] (5:15:75:5)

Trennfolie zwischen den beiden selbstklebenden Matrizes mit und ohne Buprenorphin:

Poly(ethylente­rephthalat)

Deckpflaster:

Acrylat-Klebstoff

Polyurethan

Drucktinte

6.2     

Nicht zutreffend.

6.3     

2 Jahre

6.4

Nicht über 25 °C lagern.

6.5

Jedes transdermale Pflaster ist einzeln in einem kindergesicherten Beutel aus PET/Al/PE verpackt.

Packungen mit 4, 8, oder 12 transdermalen Pflastern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Benutzte transdermale Pflaster sind mit der Klebefläche nach innen zusammenzufalten. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    

7005271.00.00

7005272.00.00

7005273.00.00

7005274.00.00

7005275.00.00

7005276.00.00

7005277.00.00

9.

04. August 2023

10.    

August 2023