Calcipotriol/Betamethason Orifarm 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Gel - Zusammengefasste Informationen

1.

Calcipotriol/Be­tamethasone Orifarm 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Gel

2.

1 g Gel enthält 50 Mikrogramm Calcipotriol (als Monohydrat) und 0,5 mg Betamethason (als Dipropionat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 g Gel enthält bis zu 270 Mikrogramm Butylhydroxytoluol (E 321).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

Gel

Ein beinahe transparentes, farbloses bis leicht cremefarbenes Gel.

4.    

4.1

Topische Behandlung der Psoriasis der Kopfhaut bei Erwachsenen. Topische Behandlung einer leichten bis mittelschweren Plaque-Psoriasis vulgaris auf der Haut anderer Körperbereiche bei Erwachsenen.

4.2

Dosierung

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm sollte 1-mal täglich auf die betroffenen Bereiche aufgetragen werden, wobei die empfohlene Behandlungsdauer 4 Wochen für die Kopfhaut und 8 Wochen für die übrigen Hautbereiche beträgt. Sollte es erforderlich sein, die Behandlung danach fortzusetzen oder wieder aufzunehmen, sollte dies nach ärztlicher Untersuchung und unter regelmäßiger ärztlicher Kontrolle geschehen.

Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die Calcipotriol enthalten, sollte die maximale Tagesdosis 15 g nicht überschreiten. Die mit Calcipotriol-haltigen Arzneimitteln behandelte Hautfläche sollte 30 % der Körperoberfläche nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung auf der Kopfhaut

Es können alle betroffenen Areale der Kopfhaut mit Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel behandelt werden. Üblicherweise reicht eine Menge von 1 g bis 4 g täglich zur Behandlung der Kopfhaut aus (4 g entspricht einem Teelöffel).

Spezielle Patientengruppen

Nieren- und Lebererkrankungen

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm-Gel bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder schweren Lebererkrankungen wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calcipotriol/Be­tamethason OrifarmGel bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zur Anwendung auf der Haut

Calcipotriol/Be­tamethason OrifarmGel darf nicht direkt im Gesicht oder an den Augen angewendet werden. Um eine optimale Wirkung zu erzielen wird empfohlen, nicht sofort nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel zu duschen, zu baden oder, im Falle der Anwendung auf dem Kopf, die Haare zu waschen.

Das Gel sollte über Nacht oder über Tag auf der Haut verbleiben.

Gebrauch der Tube

Die Tube soll vor Gebrauch geschüttelt und das Gel auf die betroffenen Bereiche aufgetragen werden.

Nach der Anwendung sollen die Hände gewaschen werden.

Gebrauchsanleitung für die ordnungsgemäße Anwendung

– Das Arzneimittel soll nur auf den von Psoriasis betroffenen Hautpartien und nicht auf anderen Hautpartien, die nicht von der Psoriasis betroffen sind, angewendet werden.

– Die Tube muss vor Gebrauch geschüttelt und der Deckel entfernt werden.

– Das Gel sollte auf einen sauberen Finger oder direkt auf die von Psoriasis betroffene Hautstelle aufgetragen werden.

– Das Arzneimittel sollte mit den Fingerspitzen auf den betroffenen Bereich aufgetragen und so lange sanft einmassiert werden, bis die von Psoriasis betroffene Stelle von einer dünnen Schicht Gel bedeckt ist.

– Der behandelte Hautbereich sollte nicht verbunden, dicht abgedeckt oder umwickelt werden.

– Nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm sollten die Hände sorgfältig gewaschen werden. Dadurch lässt sich vermeiden, dass das Gel versehentlich auf andere Körperstellen (vor allem Gesicht, Mund und Augen) gerät.

– Wenn etwas Gel versehentlich auf die nicht erkrankte Haut um die Psoriasis herum

gerät, sollte das Gel abgewischt werden, wenn es zu weit verteilt ist.

– Um eine optimale Wirkung zu erzielen wird empfohlen, nicht sofort nach der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel zu duschen oder zu baden.

– Nach der Anwendung des Gels sollte der Kontakt mit Stoffen, die leicht Fettflecke bekommen (z. B. Seide), vermieden werden.

Bei Kopfhaut-Psoriasis

– Vor der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm sollte das Haar gekämmt werden, um lose Hautschuppen zu entfernen. Der Kopf sollte geneigt werden, um zu vermeiden, dass Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm in das Gesicht läuft. Es kann die Behandlung erleichtern, wenn das Haar vor der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm gescheitelt wird. Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm sollte mit den Fingerspitzen auf den betroffenen Bereich aufgetragen und sanft einmassiert werden.

Die Tube muss vor Gebrauch geschüttelt werden.

Ein Tropfen Calcipotriol/ Betamethason Orifarm sollte auf eine Fingerspitze aufgetragen werden.

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel sollte direkt dort aufgetragen werden, wo der erhabene Belag gefühlt werden kann und in die Haut einmassiert werden.

Normalerweise sind 1–4 g (bis zu

1 Teelöffel) ausreichend, je nach Größe des betroffenen Hautbereichs.

Dauer der Anwendung

– Das Gel sollte einmal täglich angewendet werden. Es kann bequemer sein, das Gel am Abend anzuwenden.

– Die anfängliche Behandlungsdauer beträgt normalerweise 4 Wochen auf der Kopfhaut und 8 Wochen auf den übrigen Hautbereichen.

– Der Arzt kann eine andere Behandlungsdauer festlegen.

– Der Arzt kann eine erneute Behandlung ansetzen.

– Es dürfen nicht mehr als 15 Gramm an einem Tag angewendet werden.

Wenn andere Calcipotriol-haltige Arzneimittel angewendet werden, darf die Gesamtmenge von Calcipotriol-haltigen Präparaten nicht mehr als 15 Gramm pro Tag betragen und es sollten nicht mehr als insgesamt 30 % der Körperoberfläche behandelt werden.

4.3

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarmist kontraindiziert bei erythrodermischer, exfoliativer und pustulöser Psoriasis.

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm enthält Calcipotriol und ist deshalb bei Patienten mit bekannten Störungen des Kalziumstoffwechsels kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des enthaltenen Kortikosteroids ist Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm kontraindiziert bei: virusbedingten Hautläsionen (z. B. Herpes oder Varizellen), mykotischen oder bakteriellen Hautinfektionen, parasitären Infektionen, Hautmanifestationen von Tuberkulose, perioraler Dermatitis, Hautatrophien, Striae atrophicae, Fragilität der Hautvenen, Ichthyose, Acne vulgaris, Acne rosacea, Rosacea, Ulzera und Wunden (siehe Abschnitt 4.4).

4.4

Einfluss auf das Hormonsystem

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm enthält ein potentes Steroid der Stärkeklasse 3. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung anderer Steroide vermieden werden. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer systemischen Kortikoidbehandlung beobachtet wurden, wie z. B. adrenokortikale Suppression oder Beeinflussung der metabolischen Kontrolle eines Diabetes mellitus, können auch, bedingt durch systemische Resorption, nach topischer Anwendung von Kortikosteroiden auftreten.

Die Anwendung unter Okklusivverbänden sollte vermieden werden, da dies zu einer verstärkten systemischen Resorption von Kortikosteroiden führt. Die Anwendung auf großen Flächen geschädigter Haut oder auf Schleimhäuten oder in Hautfalten sollte vermieden werden, da dies die systemische Resorption von Kortikosteroiden steigert (siehe Abschnitt 4.8).

In einer Studie mit Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper wurden diese mit einer Kombination aus hoch dosiertem Calcipotriol + Betamethason

50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Anwendung auf der Kopfhaut) und hoch dosierter Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe (Anwendung auf dem Körper) behandelt. Hierbei kam es bei 5 von 32 Patienten nach 4wöchiger Behandlung zu einer grenzwertigen Abnahme der Kortisolantwort im ACTH (adrenokortiko­tropes Hormon) -Belastungstest (siehe Abschnitt 5.1).

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Einfluss auf den Kalzium-Metabolismus

Aufgrund des Gehaltes an Calcipotriol kann eine Hyperkalzämie auftreten, wenn die maximale Tagesdosis (15 g) überschritten wird. Nach Absetzen der Behandlung normalisiert sich der Serumkalziumspi­egel. Das Risiko einer Hyperkalzämie ist minimal, wenn die Empfehlungen zur Anwendung von Calcipotriol eingehalten werden. Die Behandlung von mehr als 30 % der Körperoberfläche sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale unerwünschte Reaktionen

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm enthält ein potentes Steroid der Stärkeklasse 3. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung anderer Steroide vermieden werden.

Die Haut im Gesicht und an den Genitalien reagiert sehr empfindlich auf Kortikosteroide.

Das Arzneimittel sollte nicht auf diesen Stellen angewendet werden.

Der Patient muss über die korrekte Anwendung des Arzneimittels aufgeklärt werden, um das Auftragen oder ein versehentliches Übertragen auf Gesicht, Mund und Augen zu vermeiden. Die Hände müssen nach jeder Anwendung gewaschen werden, um eine versehentliche Übertragung auf diese Stellen zu vermeiden.

Gleichzeitig auftretende Hautinfektionen

Beim Auftreten sekundärer Infektionen von Hautläsionen ist eine antibakterielle Therapie einzuleiten. Wenn jedoch eine Verschlechterung der Infektion auftritt, ist die Behandlung mit Kortikosteroiden abzubrechen (siehe Abschnitt 4.3).

Absetzen der Behandlung

Während der Psoriasis-Behandlung mit topischen Kortikosteroiden besteht das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis oder eines „Rebound-Effekts“ nach Beendigung der Behandlung. Daher sollte die medizinische Überwachung auch in der Zeit nach der Behandlung fortgeführt werden.

Langzeitanwendung

Bei Langzeitanwendung besteht ein erhöhtes Risiko für lokale und systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Bei Nebenwirkungen, die aufgrund der Langzeitanwendung

von Kortikosteroiden auftreten, sollte die Behandlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ungeprüfte Anwendung

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm bei Psoriasis guttata vor.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel und UV-Bestrahlung

Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe zur Behandlung von Psoriasis-Läsionen auf dem Körper wurde kombiniert mit

Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel zur Behandlung von Psoriasis-Läsionen auf der Kopfhaut angewendet. Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der Kombination von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und anderen topischen Antipsoriatika auf denselben Behandlungsbe­reichen, anderen systemisch angewendeten Antipsoriatika oder Phototherapie vor.

Während der Behandlung mit Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm sollte der Arzt den Patienten darauf hinweisen, übermäßige natürliche oder künstliche Sonnenbestrahlung zu beschränken bzw. zu vermeiden. Topisches Calcipotriol sollte nur dann zusammen mit UV-Bestrahlung angewendet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung durch Arzt und Patient der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.3).

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm enthält Butylhydroxytoluol (E 321)

Butylhydroxytoluol (E 321) kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.

4.5

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm durchgeführt.

4.6

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Glukokortikoiden haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3), eine Anzahl epidemiologischer Studien (weniger als

300 Schwanger­schaftsausgänge) zeigten jedoch keine kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher sollte Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Stillzeit

Betamethason geht in die Muttermilch über, aber in therapeutischen Dosen erscheinen Nebenwirkungen beim Säugling unwahrscheinlich. Zum Übergang von Calcipotriol in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm sollte stillenden Frauen mit Vorsicht verschrieben werden. Die Patientin sollte angewiesen werden, während der Stillperiode Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm nicht auf die Brust aufzutragen.

Fertilität

Die orale Gabe von Calcipotriol oder Betamethasondi­propionat zeigte in Studien mit Ratten

keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Die Abschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf einer zusammengefassten Analyse von Daten aus klinischen Studien, einschließlich Sicherheitsstudien nach Zulassung und Spontanberichten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung ist Pruritus.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) aufgeführt, wobei die einzelnen Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit der am häufigsten berichteten Nebenwirkung, aufgelistet werden. Innerhalb einer Häufigkeitsgrup­pierung werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

abschätzbar)

Hautinfektionen, einschließlich bakterielle, Pilz- und virale Infektionen der Haut wurden berichtet.

Die folgenden Nebenwirkungen werden den pharmakologischen Klassen von Calcipotriol bzw. Betamethason zugeordnet:

Calcipotriol

Zu den Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus,

Hautirritationen, Brennen und Stechen, trockene Haut, Erythem, Hautausschlag, Dermatitis,

Ekzem, Verschlechterung der Psoriasis, Photosensibilität und

Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich in sehr seltenen Fällen Angio- und GesichtsÖdem.

Sehr selten können nach topischer Anwendung systemische Effekte, die zu einer Hyperkalzämie oder Hyperkalzurie führen, auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Betamethason (als Dipropionat)

Nach topischer Anwendung können lokale Reaktionen auftreten, besonders bei längerer Anwendung. Diese beinhalten Hautatrophie, Teleangiektasien, Striae, Follikulitis, Hypertrichose, periorale Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Depigmentierung und Kolloidmilium.

Bei der Behandlung von Psoriasis mit topischen Kortikosteroiden besteht zudem das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis.

Systemische Reaktionen nach topischer Kortikosteroid-Anwendung sind bei Erwachsenen selten, können jedoch schwerwiegend sein. Insbesondere nach Langzeitbehandlung können adrenokortikale Suppression, Katarakt, Infektionen, ein Einfluss auf die diabetische Stoffwechsellage und erhöhter Augeninnendruck auftreten. Systemische Reaktionen treten häufiger bei der Anwendung unter Okklusion (Plastikfolie, Hautfalten), bei großflächiger Anwendung und bei Langzeitbehandlung auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in den Sicherheitsprofilen zwischen Erwachsenen und Jugendlichen beobachtet.

In drei offenen klinischen Studien wurden insgesamt 216 Jugendliche behandelt. Für weitere Angaben zu den Studien siehe Abschnitt 5.1.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9

Das Überschreiten der empfohlenen Dosis kann zu einem erhöhten Serumkalziumspiegel führen, welcher sich nach Absetzen der Behandlung normalisiert. Die Symptome einer Hyperkalzämie beinhalten Polyurie, Obstipation, Muskelschwäche, Verwirrtheit und Koma.

Eine übermäßig lange Anwendung von topischen Kortikosteroiden kann zu einer Suppression der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse mit der Folge einer sekundären, üblicherweise reversiblen Insuffizienz der Nebennierenrinde führen. In solchen Fällen ist eine symptomatische Behandlung indiziert.

Bei Auftreten chronischer Toxizität ist die Kortikosteroid-Behandlung ausschleichend zu beenden.

Infolge eines massiven Missbrauchs von Calcipotriol + Betamethason

50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe bei einem Patienten mit ausgeprägter erythrodermischer Psoriasis kam es unter einer wöchentlichen Dosis von 240 g (entsprechend einer täglichen Dosis von etwa 34 g) über einen Zeitraum von 5 Monaten (die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 15 g) zu einem Cushing-Syndrom während der Behandlung und anschließend zu einer pustulären Psoriasis nach abruptem Therapieabbruch.

5.

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antipsoriatika. Andere Antipsoriatika zur topischen Anwendung, Calcipotriol, Kombinationen, ATC Code: D05AX52

Calcipotriol ist ein Vitamin-D-Analogon. In-vitro- Daten zeigen, dass Calcipotriol die Differenzierung von Keratinozyten induziert und die Proliferation inhibiert. Diese beiden Eigenschaften werden als Grundlage für die antipsoriatische Wirkung angenommen.

Betamethasondi­propionat hat, wie andere topische Glukokortikoide, antiinflammato­rische, antipruritische, vasokonstriktive und immunsuppressive Wirkungen, ohne jedoch die zugrunde liegende Erkrankung zu heilen. Unter Okklusion kann die Wirkung aufgrund einer erhöhten Penetration durch das Stratum corneum verstärkt sein und zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen. Allgemein ist der antiinflammato­rische Wirkmechanismus von topischen Kortikosteroiden unklar.

Die Reaktion der Nebenniere auf ACTH wurde bei Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper unter Behandlung mit einer Wochendosis von bis zu 106 g als Kombination aus Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe anhand der Messung des Serumkortisols bestimmt.

Eine grenzwertige Abnahme der Kortisolantwort 30 Minuten nach einem ACTH-Belastungstest wurde bei 5 von 32 Patienten (15,6 %) nach 4-wöchiger Behandlung beobachtet und bei 2 von 11 Patienten (18,2 %), welche die Behandlung bis Woche 8 fortsetzten. In allen Fällen waren die Serumkortisol­spiegel 60 Minuten nach einem ACTH-Belastungstest normal. Es gab bei diesen Patienten keinen Hinweis auf eine Veränderung des Kalziumstoffwechsel­s. Aus dieser Studie ergeben sich daher Hinweise, dass sehr hohe Dosierungen von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und -salbe eine schwache Wirkung auf die Hypophysen-Nebennieren-Achse haben können.

Die Wirksamkeit von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel bei einmal täglicher Anwendung wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen klinischen Studien mit insgesamt mehr als 2.900 Patienten untersucht, die gemäß der globalen Beurteilung der Schwere der Erkrankung durch den Prüfarzt (Investigator’s Glo­bal Assessment, IGA) eine mindestens leicht ausgeprägte Kopfhautpsoriasis aufwiesen. Die Vergleichsmedi­kationen waren Betamethasondi­propionat in der Gelgrundlage, Calcipotriol in der Gelgrundlage und (in einer der Studien) die wirkstofffreie Gelgrundlage allein. Alle Medikationen wurden einmal täglich angewendet. Die Ergebnisse für das primäre Wirksamkeitskri­terium (fehlende oder sehr leicht ausgeprägte Erkrankung gemäß IGA nach 8 Wochen) zeigten, dass Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als die Vergleichsmedi­kationen. Auch die Ergebnisse hinsichtlich der Schnelligkeit des Wirkeintritts, die sich auf ähnliche Daten nach 2 Wochen stützen, zeigten, dass Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als die Vergleichsmedi­kationen.

1 Statistisch signifikant geringere Wirkung als Betamethasondi­proprionat und Calcipotriol Kombinationsgel (p < 0,001)

Die Wirksamkeit von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel bei einmal täglicher Anwendung auf dem Körper (Kopfhaut ausgenommen) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen klinischen Studie mit 296 eingeschlos­senen Patienten untersucht, die gemäß der globalen Beurteilung der Schwere der Erkrankung durch den Prüfarzt (IGA) eine leicht oder moderat ausgeprägte Psoriasis vulgaris aufwiesen. Die Vergleichsmedi­kationen waren Betamethasondi­propionat in der Gelgrundlage, Calcipotriol in der Gelgrundlage und die wirkstofffreie Gelgrundlage allein, bei jeweils einmal täglicher Anwendung. Als primäres Wirksamkeitskri­terium galt die „kontrollierte Erkrankung“ gemäß IGA nach 4 und 8 Wochen. „Kontrollierte Erkrankung“ wurde wie folgt definiert: vollständiges Abklingen der Symptome („clear“) bzw. fast vollständiges Abklingen („minimal disease“) bei Patienten mit zu Beginn der Behandlung moderater Erkrankung oder bei Patienten mit anfänglich leichtem Krankheitsbild „clear“. Zweites Wirksamkeitskri­terium war eine prozentuale Änderung des Psoriasis Severity and Area Index (PASI) in Woche 4 und Woche 8 gegenüber der Ausgangssituation.

1Statistisch signifikant geringere Wirkung als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol Kombinationsgel (p < 0,05)

1Statistisch signifikant geringere Wirkung als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol Kombinationsgel (p < 0,05)

In einer weiteren randomisierten klinischen und für den Prüfarzt verblindeten Studie, an der 312 Patienten mit gemäß IGA zumindest mäßig ausgeprägter Kopfhautpsoriasis teilnahmen, wurde die bis zu 8-wöchige einmal tägliche Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel mit der zweimal täglichen Anwendung von Daivonex Lösung für die Kopfhaut verglichen. Die Ergebnisse für das primäre Wirksamkeitskri­terium (fehlende oder sehr leicht ausgeprägte Erkrankung gemäß IGA nach Woche 8) zeigten, dass Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel statistisch signifikant wirksamer war als Daivonex Lösung für die Kopfhaut.

1Statistisch signifikant geringere Wirkung als Betamethasondi­propionat und Calcipotriol Kombinationsgel (p < 0,001)

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Langzeitstudie mit 873 Patienten, die an Kopfhautpsoriasis von zumindest mäßiger (gemäß IGA) Ausprägung litten, wurde die Anwendung von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel im Vergleich zu Calcipotriol in der Gelgrundlage untersucht. Beide Behandlungen wurden einmal täglich, bei Bedarf intermittierend, über bis zu 52 Wochen angewendet. Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise mit der Langzeitanwendung von Kortikosteroiden auf der Kopfhaut verbunden waren, wurden von einem unabhängigen, verblindeten Stab von Dermatologen dokumentiert. Die Behandlungsgruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen solche unerwünschten Ereignisse auftraten (2,6 % in der Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel Gruppe und 3 % in der Calcipotriol Gruppe; p = 0,73). Es wurden keine Fälle von Hautatrophie berichtet.

Die Wirksamkeit der einmal täglichen Anwendung von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm bei der Behandlung von leichter bis moderater Psoriasis vom Plaque-Typ wurde in einer randomisierten, doppelblinden, 8-wöchigen klinischen Studie mit 283 Probanden untersucht (0155/2018). Vergleichsprodukte waren Gelgrundlage allein und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Daivobet® Gel). Die therapeutische Äquivalenz von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel (Daivobet® Gel) konnte aufgrund der äquivalenten mittleren prozentualen Änderung des PASI-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4/Tag 29 für beide Behandlungen festgestellt werden. Die Überlegenheit von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm im Vergleich zur Gelgrundlage wurde anhand der höheren primären Wirksamkeitsva­riablen mittlere prozentuale Änderung des PASI-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4/Tag 29 nachgewiesen.

1Differenz der relativen Veränderung gegenüber Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel, ermittelt als

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel minus Daivobet Gel bzw.

Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel minus generische Gelgrundlage.

Äquivalenz von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel und Daivobet Gel wurde

3

festgestellt, wenn das 95%-Konfidenzintervall der mittleren Differenz vollständig in den Äquivalenzbereich von –15 % bis +15 % enthalten ist.

Überlegenheit von Calcipotriol/Be­tamethason Orifarm Gel vs. generische Gelgrundlage festgestellt, wenn die obere Grenze des mittleren 95%-Konfidenzintervalls negativ ist, d. h. nicht Null einschließt.

Kinder und Jugendliche

Kopfhaut

Die Auswirkungen auf den Kalzium-Metabolismus wurden in zwei nicht-kontrollierten, offenen, 8-wöchigen Studien, mit insgesamt 109 Jugendlichen im Alter von 12–17 Jahren mit Kopfhaut- Psoriasis, die bis zu 69 g Calcipotriol + Betamethason

50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel pro Woche angewendet haben, untersucht. Es wurden keine Fälle von Hyperkalzämie und keine klinisch relevante Veränderungen der Urin-Kalziumkonzen­tration berichtet. Die Reaktion der Nebennieren auf eine ACTH Stimulation wurde bei 30 Patienten gemessen. Dabei zeigte ein Patient nach 4-wöchiger Behandlung eine verminderte Kortison-Reaktion auf die ACTH Stimulation, die leicht, ohne klinische Manifestationen und reversibel war.

Kopfhaut und Körper

Die Auswirkungen auf den Kalzium-Metabolismus wurden in einer nicht-kontrollierten, offenen, 8-wöchigen Studie mit 107 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Psoriasis an Kopfhaut und Körper, die bis zu 114,2 g Calcipotriol + Betamethason

50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel pro Woche angewendet haben, untersucht. Es wurden keine Fälle von Hyperkalzämie und keine klinisch relevanten Veränderungen der Urin-Kalziumkonzen­tration berichtet. Die Reaktion der Nebennieren auf die Verabreichung von ACTH wurde bei 31 Patienten gemessen. Dabei zeigten 5 Patienten eine verminderte Kortisol-Reaktion auf die ACTH-Stimulation, wobei 2 der 5 Patienten nur eine grenzwertige Reduktion zeigten. Bei 4 Patienten zeigte sich die Reduktion nach 4-wöchiger Behandlung, bei 2 Patienten zeigte sich die Reduktion nach 8 Wochen einschließlich eines Patienten, der eine Reduktion nach beiden Perioden zeigte. Dies waren leichte Ereignisse, ohne klinische Manifestationen und reversibel.

5.2

Die systemische Resorption von topisch angewendetem Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel ist bei Ratten und Minischweinen mit der von Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsalbe vergleichbar. Klinische Studien mit radioaktiv markierter Salbe zeigten, dass die systemische Resorption von Calcipotriol und Betamethason aus der Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe nach Applikation auf gesunder Haut (625 cm2) und einer Anwendungsdauer von 12 Stunden unter 1 % der Dosis (2,5 g) liegt. Die Applikation auf Psoriasis-Plaques und unter Okklusivverbänden kann die Resorption topischer Kortikosteroide erhöhen. Die Resorption bei geschädigter Haut liegt bei ca. 24 %.

Nach systemischer Exposition werden beide Wirkstoffe – Calcipotriol und Betamethasondi­propionat – rasch und umfassend metabolisiert. Die Protein-Bindung liegt bei ca. 64 %. Die Halbwertszeit zur Eliminierung aus dem Plasma nach intravenöser Anwendung liegt bei 5–6 Stunden. Aufgrund von Depotbildung in der Haut erfolgt die Elimination nach topischer Anwendung in der Größenordnung von Tagen. Betamethason wird vor allem in der Leber aber auch in den Nieren metabolisiert zu Glucuronid und Sulphat-Estern. Calcipotriol wird hauptsächlich mit den Fäzes (Ratten und Minischweine) und Betamethasondi­propionat mit dem Urin (Ratten und Mäuse) ausgeschieden. In Studien an Ratten zur Gewebeverteilung von radioaktiv markiertem Calcipotriol bzw. Betamethasondi­propionat zeigten sich die höchsten Konzentrationen an Radioaktivität in den Nieren und der Leber.

Die Konzentrationen von Calcipotriol und Betamethasondi­propionat waren in allen Blutproben von 34 Patienten mit ausgedehnter Psoriasis der Kopfhaut und des Körpers, die über 4 bzw. 8 Wochen mit Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel und Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationssalbe behandelt worden waren, unter der Nachweisgrenze. Bei einigen Patienten war jeweils ein Metabolit von Calcipotriol und Betamethasondi­propionat nachweisbar.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tierexperimentelle Studien mit Kortikosteroiden haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (Kiefer-Gaumenspalte, Skelettfehlbil­dungen). In Reproduktionsto­xizitätsstudi­en kam es bei Ratten nach langzeitiger oraler Kortikosteroidgabe zu verlängerter Gestation sowie verlängerter und erschwerter Geburt. Weiterhin waren bei den Nachkommen eine erhöhte Sterblichkeitsrate, ein verringertes Gewicht und eine verminderte Gewichtszunahme zu beobachten. Die Fertilität blieb unbeeinflusst. Die Relevanz für den Menschen ist ungeklärt.

Eine dermale Karzinogenitätsstu­die mit Calcipotriol bei Mäusen und eine orale Karzinogenitätstu­die bei Ratten ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ergebnisse aus Photo(co)kanze­rogenitäts-Studien an Mäusen legen nahe, dass Calcipotriol die Wirkung von UV-Strahlung bezüglich der Entstehung von Hauttumoren verstärken könnte.

Eine dermale Karzinogenitätsstu­die bei Mäusen und eine orale Karzinogenitätsstu­die bei Ratten ließen keine besonderen Risiken von Betamethasondi­propionat für den Menschen erkennen. Mit Betamethasondi­propionat wurde keine Photokarzinoge­nitätsstudie durchgeführt.

In Studien zur lokalen Verträglichkeit bei Kaninchen führte Calcipotriol + Betamethason 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Kombinationsgel zu einer leicht bis moderaten Hautirritation und einer geringfügigen, vorübergehenden Augenreizung.

Studien zur Umweltrisikobe­wertung haben gezeigt, dass Betamethason ein Risiko für aquatische Lebensräume darstellen kann.

6.    

6.1      

Dickflüssiges Paraffin

α-Hydro-ω-(octadecyloxy)po­ly(oxypropylen)-11

Hydriertes Rizinusöl

Butylhydroxytoluol (E321)

6.2

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

3 Jahre

Nach Anbruch 6 Monate haltbar.

6.4

Nicht im Kühlschrank lagern.

6.5

6.6

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

Orifarm Generics A/S

Energivej 15

5260 Odense S

Dänemark

Tel.: +45 63 95 27 00

8.

7000105.00.00

9.

(siehe Unterschrift)