Carboplatin Bendalis 10 mg/ml - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Carboplatin Bendalis 10 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Carboplatin

Jede 15 ml Durchstechflasche enthält 150 mg Carboplatin

Jede 45 ml Durchstechflasche enthält 450 mg Carboplatin

Jede 60 ml Durchstechflasche enthält 600 mg Carboplatin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose, partikelfreie Lösung.

4.    klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Carboplatin ist für die Behandlung folgender Karzinome angezeigt:

1. fortgeschrit­tenes epitheliales Ovarialkarzinom als:

(a) First-line-Therapie

(b) Second-line-Therapie, wenn andere Behandlungen versagt haben;

2. kleinzelliges Bronchialkarzinom.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Carboplatin sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden. Die empfohlene CarboplatinDo­sierung bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion, d. h. Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min, beträgt 400 mg/m² als intravenöse Einzeldosis, die als Kurzzeitinfusion (15 bis 60 min) verabreicht wird. Alternativ kann die unten angegebene Calvert-Formel zur Dosisbestimmung genutzt werden:

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Hinweis: Mit der Calvert-Formel wird die Carboplatin-Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m² errechnet. Bei Patienten, die eine intensive Vorbehandlung erhalten haben, darf die Formel nach Calvert nicht angewendet werden.

Patienten werden als stark vorbehandelt betrachtet, wenn sie eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

– Mitomycin C

– Nitrosourea

– Kombinationsthe­rapie mit Doxorubicin/Cy­clophosphamid/Cis­platin

– Chemotherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen

– Strahlentherapie ≥ 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 × 20 cm oder auf mehr als ein Therapiefeld.

Die Behandlung mit Carboplatin sollte abgesetzt werden bei nichtansprechendem Tumor, progressiver Erkrankung und/oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.

Die Behandlung sollte bis vier Wochen nach dem vorherigen Carboplatin Bendalis-Kurs nicht wiederholt werden und/oder bis die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt.

Eine Reduzierung der Anfangsdosis um 20 – 25 % wird bei den Patienten empfohlen, die Risikofaktoren wie eine vorherige myelosuppressive Behandlung und einen niedrigen Performance-Status (ECOG-Zubrod 2 – 4 oder Karnofsky unter 80) darbieten.

Während der initialen Behandlungskurse einer Behandlung mit Carboplatin wird für künftige Dosisanpassungen eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutzellzählung empfohlen.

Ältere Patienten

Abhängig vom körperlichen Allgemeinzustand des Patienten können initiale oder nachfolgende Dosierungsanpas­sungen erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten von weniger als 60 ml/min sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt, eine Myelosuppression zu entwickeln.

Die optimale Anwendung von Carboplatin Bendalis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf einer angemessenen Anpassung der Dosis sowie einer häufigen Kontrolle des hämatologischen Nadirs und der Nierenfunktion.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von ≤ 30 ml/min darf Carboplatin nicht mehr angewendet werden.

Kombinationsthe­rapie

Die optimale Anwendung von Carboplatin Bendalis in Kombination mit anderen myelosup-pressiven Wirkstoffen macht eine dem angewendeten Regime und Schema entsprechende Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Da keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung von Carboplatin bei Kindern vorliegen, können keine spezifischen Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden.

Art der Anwendung

Carboplatin Bendalis sollte nur intravenös angewendet werden.

Das Arzneimittel muss vor der Infusion verdünnt werden, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Carboplatin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– in der Stillzeit;

– schwerwiegender Myelosuppression;

– blutenden Tumore;

– vorbestehender schwerer Nierenfunktion­sstörung (mit Kreatinin-Clearance von ≤ 30 ml pro Minute), es sei denn, der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt nach Einschätzung von Arzt und Patienten die Risiken;

– gleichzeitiger Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Carboplatin sollte nur von Personen unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes, der in der Anwendung neoplastischer Therapie erfahren ist, verabreicht werden. Zur Handhabung der Therapie und potentieller Komplikationen sollten Diagnose- und Behandlungsein­richtungen leicht zugänglich sein.

Blutbild sowie Nieren- und Leberfunktionswerte müssen regelmäßig bestimmt werden, und das Arzneimittel sollte bei pathologischer Knochenmarkssup­pression oder bei pathologischen Nieren- oder Leberfunktion­swerten abgesetzt werden.

Hämatologische Toxizität

Hämolytische Anämie mit Vorliegen serologischer medikamentös induzierter Antikörper wurde bei mit Carboplatin behandelten Patienten berichtet. Dieses Ereignis kann tödlich sein.

Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie sind dosisabhängig und dosislimitierend. Periphere Blutbildkontrollen sollten während der Behandlung mit Carboplatin häufig und bei Toxizität bis zu deren Rückbildung erfolgen. Bei monotherapeutischer Anwendung von Carboplatin wird der Nadir im Median an Tag 21 und bei Anwendung von Carboplatin in Kombination mit weiteren Chemotherapeutika an Tag 15 erreicht. Generell sollten monotherapeutische intermittierende Behandlungen mit Carboplatin erst dann wiederholt werden, wenn die Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen auf den jeweiligen Normalwert zurückgekehrt sind. Die Therapie sollte erst 4 Wochen nach der vorangegangenen Behandlung mit Carboplatin und/oder erst dann wiederholt werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 2.000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/ mm³ beträgt.

Anämie tritt häufig auf, ist kumulativ und erfordert sehr selten eine Transfusion. Hämolytische Anämie mit Vorliegen serologischer medikamentös induzierter Antikörper wurde bei mit Carboplatin behandelten Patienten berichtet. Dieses Ereignis kann tödlich sein.

Der Schweregrad der Myelosuppression ist bei vorbehandelten Patienten (insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin) und/oder bei eingeschränkter Nierenfunktion höher. Die initialen Carboplatin-Dosen sollten bei diesen Patientengruppen entsprechend reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2), und die Wirkungen sollten durch häufige Blutbildkontrollen zwischen den Zyklen engmaschig überwacht werden. Die myelosuppressiven Wirkungen können zusätzlich zu einer begleitenden Chemotherapie auftreten. Bei Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression besteht ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen, die auch tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8). Beim Auftreten derartiger Ereignisse ist die Carboplatin-Gabe zu unterbrechen und eine Dosisanpassung oder ein Absetzen in Erwägung zu ziehen. Eine Kombinationsbe­handlung mit Carboplatin und anderen myelosuppressiv wirkenden Behandlungsformen muss hinsichtlich Dosierung und zeitlicher Abfolge sehr sorgfältig geplant werden, um additive Effekte zu minimieren.

Akute promyeloische Leukämie und Myelodysplasi­esyndrom (MDS)/akute myeloische Anämie (AML) wurden Jahre nach der Behandlung mit Carboplatin und anderen antineoplastischen Behandlungen berichtet.

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung. Carboplatin darf nicht mehr verabreicht werden, wenn erste Anzeichen einer mikroangio-pathischen hämolytischen Anämie auftreten, wie etwa ein rascher Abfall des Hämoglobinwertes bei gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhungen des Serumbilirubin­wertes, des Serumkreatinin­wertes, des Harnstoff-Stickstoffwertes im Blut oder der LDH. Eine Niereninsuffizienz, die eine Dialysebehandlung erforderlich machen kann, ist nach Abbruch der Therapie möglicherweise nicht reversibel.

Akute Promyelozyten­leukämie und Myelodysplasi­esyndrom (MDS)/akute myeloische Anämie (AML) wurden Jahre nach der Behandlung mit Carboplatin und anderen antineoplastischen Behandlungen berichtet.

Lebervenenver­schlusskrankhe­it

Fälle von Lebervenenver­schlusskrankhe­it (sinusoidalem Obstruktionssyn­drom) wurden berichtet, von denen einige tödlich waren. Patienten müssen auf Symptome einer auffälligen Leberfunktion oder portalen Hypertonie, die nicht offensichtlich die Folge von Lebermetastasen ist, überwacht werden.

Nephrotoxizität

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das hämatopoetische System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. In dieser Risikogruppe muss die Behandlung mit Carboplatin mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Allergische Reaktionen

Wie bei anderen platinhaltigen Wirkstoffen kann es zu am häufigsten während der Infusion auftretenden allergischen Reaktionen kommen, die unter Umständen einen Abbruch der Infusion und eine entsprechende symptomatische Behandlung erforderlich machen können. In manchen Fällen tödlich verlaufende Kreuzreaktionen wurden bei allen platinhaltigen Verbindungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.8).

Es wurde über Überempfindlichke­itsreaktionen mit Fortschreiten zu einem Kounis-Syndrom berichtet (akuter allergischer Koronararteri­enspasmus mit möglichem Myokardinfarkt in der Folge, siehe Abschnitt 4.8).

Neurotoxizität

Obwohl eine periphere Neurotoxizität generell häufig auftritt und leicht ausgeprägt ist und auf Parästhesien und verminderte tiefe Sehnenreflexe beschränkt ist, tritt sie bei Patienten über

65 Jahren und/oder bei Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, häufiger auf. Kontrollen und neurologische Untersuchungen sind in regelmäßigen Abständen durchzuführen.

Über Sehstörungen, darunter Sehverlust, wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Anwendung von Carboplatin in Dosen, die über den empfohlenen lagen, berichtet. Innerhalb von Wochen nach Absetzen dieser hohen Dosen wird die Sehkraft offenbar vollständig oder in erheblichem Umfang wiederhergestellt.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Fälle des reversiblen posterioren Leukenzephalopathie-Syndroms (RPLS) wurden bei Patienten berichtet, die Carboplatin in einer Kombinationsche­motherapie erhalten haben. Das RPLS ist eine seltene, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die nach Abbruch der Behandlung reversibel ist, und bei der es zu Krampfanfällen, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehverlust und anderen visuellen und neurologischen Störungen kommen kann (siehe Abschnitt 4.8). Eine Bestätigung der Diagnose des RPLS ist durch bildgebende Untersuchungen des Gehirns vorzunehmen, vorzugsweise durch MRT (Magnetresonan­ztomographie).

Tumorlysesyndrom (TLS)

In den Erfahrungen nach der Markteinführung wurde das Tumorlysesyndrom (TLS) bei Patienten nach der Anwendung von Carboplatin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Patienten mit hohem Risiko eines TLS, z. B. Patienten mit hoher Proliferationsrate, starker Tumorlast und starker Empfindlichkeit für zytotoxische Wirkstoffe müssen eng überwacht werden, und es müssen entsprechende Vorkehrungen getroffen werden.

Ältere Patienten

In Studien zur Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid kam es bei älteren Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, mit höherer Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von schwerer Thrombozytopenie als bei jüngeren Patienten. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufig vermindert ist, sollte die Nierenfunktion bei der Festlegung der Dosis berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige

Unter der Behandlung mit Carboplatin wurde über Höreinbußen berichtet. Ototoxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Über Fälle von Hörverlust mit verzögertem Auftreten wurde bei Kindern und Jugendlichen berichtet. Audiometrische Langzeitkontrollen werden in dieser Population empfohlen.

Die Applikation von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunabwehr durch Chemotherapeutika geschwächt ist, darunter Carboplatin, kann zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Infektionen führen. Die Impfung mit einer Lebendvakzine sollte bei Patienten, die Carboplatin erhalten, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können appliziert werden; allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Aluminiumhaltige Geräte sollten bei der Zubereitung und Verabreichung von Carboplatin nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wegen des bei Tumorerkrankungen erhöhten Thromboserisikos werden Antikoagulantien häufig eingesetzt. Die bei Erkrankungen hohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus und das mögliche Auftreten von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulantien

und Chemotherapeutika erfordern häufigere INR-Kontrollen, sofern entschieden wird, den Patienten mit oralen Antikoagulantien zu behandeln.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten

– Aminoglykoside: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Aminoglykosid-Antibiotika ist wegen der kumula tiven Nephro- und Ototoxizität insbesondere bei niereninsuffi­zienten Patienten Vorsicht geboten.

– Schleifendiuretika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Schleifendiuretika ist wegen der kumulativen Nephro- und Ototoxizität Vorsicht geboten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Carboplatin während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht: Tierstudien haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe 5.3). Carboplatin hat sich bei der Ratte als embryotoxisch und teratogen sowie in vivo und in vitro als mutagen erwiesen. Carboplatin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei einer Anwendung von Carboplatin während der Schwangerschaft muss die Patientin über die potentielle Gefährdung der Feten aufgeklärt werden.

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen zur Vermeidung einer Schwangerschaft während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Kontrazeption anwenden. Frauen, die während der Therapie schwanger sind oder schwanger werden, ist eine genetische Beratung anzubieten.

Carboplatin ist genotoxisch. Männlichen Patienten, die mit Carboplatin behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

Wegen möglicher schädigender Wirkungen auf den Säugling, darf während der Behandlung mit Carboplatin nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Carboplatin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen. Carboplatin kann jedoch Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und dadurch indirekt die Fähigkeit Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen beeinträchtigen.

4.8    nebenwirkungen

Die im Folgenden mitgeteilten Häufigkeiten unerwünschter Reaktionen beruhen auf kumulativen Daten einer großen Gruppe von Patienten mit unterschiedlichen prognostischen Merkmalen vor Behandlungsbeginn.

Es wurden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen (tödlich in < 1 %).

Nicht bekannt: Pneumonie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Sekundärmalignome (einschließlich Promyelozyten­leukämie, die 6 Jahre nach einer Monotherapie mit Carboplatin und vorausgegangener Strahlenbehandlung auftrat) wurden nach Verabreichung von Carboplatin als alleiniger Wirkstoff oder als Kombinationsthe­rapie berichtet (Kausalzusammenhang nicht bewiesen).

Sehr selten: Akute Promyelozyten­leukämie.

Nicht bekannt: Behandlungsbe­dingtes Zweitmalignom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie.

Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin. Eine Myelosuppression kann bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, extensiver Vorbehandlung, schlechtem Performance Status und einem Alter über 65 Jahren schwerwiegender und länger anhaltend sein. Eine Myelosup-pression kann ebenso durch eine Therapie. in der Carboplatin mit weiteren myelosuppressiven Präparaten kombiniert ist, verstärkt sein. Wenn Carboplatin als alleiniger Wirkstoff und mit der empfohlenen Dosierung und Anwendungshäu­figkeit eingesetzt wird, ist die Myelosuppression im Allgemeinen reversibel und nicht kumulativ.

Bei maximal tolerierten Dosierungen von als alleiniger Wirkstoff verabreichtem Carboplatin tritt bei etwa einem Drittel der Patienten eine Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von weniger als 50 × 109/l zum Zeitpunkt des Nadirs auf. Der Nadir tritt im Allgemeinen zwischen den Tagen 14 und 21 ein, mit Erholung innerhalb von 35 Tagen ab Behandlungsbeginn.

Außerdem trat bei etwa 20 % der Patienten eine Leukopenie auf, jedoch kann die Erholung ab dem Tag des Nadirs (Tag 14–28) langsamer erfolgen und tritt im Allgemeinen innerhalb von 42 Tagen ab Behandlungsbeginn ein. Eine Neutropenie mit Granulozytenzahlen unter 1 × 109/l tritt bei etwa einem Fünftel der Patienten auf. Bei 48 % der Patienten mit normalen Ausgangswerten wurden Hämoglobinwerte unter 9,5 mg/100 ml beobachtet. Eine Anämie tritt häufig auf und kann kumulativ sein.

Häufig: Hämorrhagische Komplikationen, im Allgemeinen geringfügig, wurden ebenfalls

berichtet.

Gelegentlich: Infektiöse Komplikationen wurden gelegentlich berichtet.

Selten: Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet. Einzelfälle lebensbedrohender

Infektionen und Blutungen sind aufgetreten.

Nicht bekannt: Knochenmarkver­sagen, febrile Neutropenie, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen auf Carboplatin wurden bei weniger als 2 % der

Patienten berichtet, z. B. Hautausschlag, Urtikaria, erythematöser Ausschlag, Fieber ohne offensichtliche Ursache oder Pruritus. Diese Reaktionen waren denen, die nach Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden, ähnlich und sind durch angemessene supportive Therapie zu handhaben.

Selten: Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, Angioödem und anaphylaktoide Reak

tionen, einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria, Gesichtsödem und -rötung, Dyspnoe, Hypotonie, Schwindel, keuchendes Atmen und Tachykardie traten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig: Senkungen der Serumelektrolyte (Natrium, Magnesium, Kalium und Kalzium) nach Behandlung mit Carboplatin wurden berichtet, wurden jedoch als nicht schwerwiegend genug gemeldet, um das Auftreten klinischer Zeichen oder Symptome hervorzurufen.

Selten: Fälle von Hyponatriämie wurden berichtet.

Nicht bekannt: Dehydratation, Anorexie, Hyponatriämie, Tumorlysesyndrom

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Die Inzidenz von peripheren Neuropathien nach einer Behandlung mit Carbo

platin liegt die bei 6 %. Bei der Mehrzahl der Patienten beschränkt sich die Neurotoxizität auf Parästhesien und eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe. Bei älteren Patienten oder solchen, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, sind die Häufigkeit und Intensität dieser Nebenwirkungen erhöht. Vor Beginn der Carboplatin-Therapie vorhandene Parästhesien, vor allem, wenn sie mit einer vorausgegangenen Cisplatin-Behandlung verbunden sind, können während der Behandlung mit Carboplatin persistieren oder sich verschlimmern. (Siehe Vorsichtsmaßnah­men).

Sensorische Störung, Dysgeusie.

Gelegentlich: Zentralnervöse Symptome wurden berichtet, scheinen allerdings häufig auf eine gleichzeitige Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.

Nicht bekannt: Apoplexie, reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS).

Augenerkrankungen

Häufig: Vorübergehende Sehstörungen.

Selten: Vorübergehender Sehverlust. Dies ist im Allgemeinen mit einer

Hochdosistherapie bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verbunden. Aus Überwachungen nach Markteinführung wurde Optikusneuritis berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Subklinische Verminderung der Hörschärfe, bestehend aus durch Audiogramm ermittelte Hörstörungen im Hochfrequenzbereich (4000 – 8000 Hz), wurden bei 15 % der mit Carboplatin behandelten Patienten berichtet.

Häufig: Klinische Ototoxizität. Lediglich 1 % der Patienten zeigt klinische Symptome,

in den meisten Fällen als Tinnitus manifestiert. Bei Patienten, die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden und mit dieser Therapie in Beziehung stehend einen Hörverlust ausbildeten, kann die Beeinträchtigung des Hörvermögens persistieren oder sich verschlechtern.

Bei höheren als den empfohlenen Carboplatin-Dosen in Kombination mit anderen ototoxischen Wirkstoffen wurde ein klinisch signifikanter Hörverlust berichtet, der in pädiatrischen Patienten auftrat, wenn Carboplatin verabreicht wurde.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzkreislaufer­krankung.

Sehr selten: Sowohl kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, Embolie) als auch zere-brovaskuläre Ereignisse (Apoplexie) wurden in Einzelfällen berichtet (Kausalzusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert). Einzelfälle von Hypertonie wurden berichtet.

Nicht bekannt: Herzversagen, Kounis-Syndrom

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: Embolie, Hypertonie, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Erkrankungen der Atemwege, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmus

Sehr selten: Lungenfibrose, die sich als Engegefühl in der Brust und Dyspnoe manifestiert.

Dies sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine pulmonale Überempfindlichkeit ausgeschlossen ist (siehe unter „Allgemeine Erkrankungen“).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit ohne Erbrechen tritt bei etwa einem Viertel der Patienten, die Carboplatin erhielten, auf, Erbrechen wurde bei mehr als der Hälfte der Patienten berichtet und etwa ein Drittel von diesen litt unter schwerer Emesis. Übelkeit und Erbrechen treten generell zeitverzögert 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung von Carboplatin auf, verschwinden im Allgemeinen innerhalb 24 Stunden nach der Behandlung und sprechen im Allgemeinen auf antiemetische Arzneimittel an (oder können durch sie verhindert werden). Ein Viertel der Patienten haben keine Übelkeit oder kein Erbrechen. Lediglich bei 1 % der Patienten wurde Erbrechen, das nicht durch Arzneimittel kontrolliert werden konnte, beobachtet. Erbrechen scheint bei zuvor behandelten Patienten häufiger aufzutreten, insbesondere bei mit Cisplatin vorbehandelten Patienten. Schmerzhafte gastrointestinale Beschwerden traten bei 17 % der Patienten auf.

Häufig: Diarrhö (6 %), Obstipation (4 %), Mukositis.

Selten: Veränderungen des Geschmacks. Fälle von Anorexie wurden berichtet.

Nicht bekannt: Stomatitis, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Bei etwa einem Drittel der Patienten mit normalen Ausgangswerten wurden unter Carboplatin Abweichungen von Leberfunktionstests (im Allgemeinen sind leicht bis mäßig) berichtet. Der Spiegel der alkalischen Phosphatase ist

Selten:

häufiger erhöht als SGOT, SGPT oder Gesamtbilirubin. Die Mehrzahl dieser Abweichungen entwickelt sich während des Therapiekurses spontan zurück. Schwere Leberfunktion­sstörungen (einschließlich akuter Lebernekrosen) wurden nach Verabreichung von höheren als den empfohlenen CarboplatinDo­sierungen berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Alopezie. Hauterkrankung.

Nicht bekannt: Urtikaria, Hautausschlag, Erythem, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Skelettmuskula­turerkrankung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Die renale Toxizität ist Patienten, die Carboplatin erhalten, im Allgemeinen nicht dosislimitierend noch erfordert sie Präventivmaßnahmen wie die Zufuhr hoher Flüssigkeitsvo­lumina oder eine forcierte Diurese. Dennoch können Harnstoff- und Harnstickstoff-Spiegel im Blut oder Serum-Kreatinin-Spiegel auftreten.

Häufig: Außerdem kann eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, definiert als

Abnahme der Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min, beobachtet werden. Inzidenz und Schweregrad der Nephrotoxizität können bei Patienten, die vor einer Carboplatin-Behandlung eine beeinträchtigte Nierenfunktion haben, ansteigen.

Es ist nicht geklärt, ob ein angemessenes Hydratationspro­gramm solch eine Auswirkung bewältigen kann, allerdings ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung in Gegenwart einer mäßigen Veränderung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 41 – 59 ml/min) oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 21 – 40 ml/min) erforderlich. Carboplatin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von oder unter 20 ml/min kontraindiziert.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Hyperurikämie wird bei etwa einem Viertel der Patienten beobachtet. Die erhöhten Harnsäure-Serumspiegel können durch Allopurinol gesenkt werden. Asthenie.

Häufig: Malaise, Urtikaria, grippeartiges Syndrom, erythematöser Hautausschlag,

Pruritus.

Gelegentlich: Fieber und Schüttelfrost ohne Nachweis einer Infektion, Reaktionen an der Einstichstelle wie Schmerzen, Erythem, Schwellung, Urtikaria und Nekrose.

Selten: Hämolytisch-urämisches Syndrom.

Nicht bekannt: Nekrose an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Extravasation an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Unwohlsein.

Untersuchungen

Sehr häufig: Renalie Kreatinin-Clearance vermindert, Harnstoff im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Aspartatamino­transferase erhöht, Leberfunktionswert pathologisch, Natrium im Blut erniedrigt, Kalium im Blut erniedrigt, Calcium im Blut erniedrigt, Magnesium im Blut erniedrigt.

Häufig: Bilirubin im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Phase I-Studien wurde Carboplatin bei einer Dosierung von bis zu 1 600 mg/m2 i.v. pro Kurs verabreicht. Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Der Nadir für Granulozyten, Thrombozyten und Hämoglobin wurde zwischen den Tagen 9 – 25 (median: 12 – 17 Tage) beobachtet. Die Granulozyten hatten Werte von ≥ 500/μl nach 8 – 14 (median: 11) Tagen erreicht und die Thrombozyten Werte von ≥ 25 000/μl nach 3 – 8 (median: 7) Tagen.

Außerdem traten die folgenden nichthämatolo­gischen Nebenwirkungen auf: Nierenfunktion­sstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Erythem und schwere Infektion. Hörstörungen waren in der Mehrzahl der Fälle vorübergehend und reversibel. Die Anwendung von höheren als den empfohlenen Dosierungen von Carboplatin ging mit Sehverlust einher (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Carboplatin. Die erwarteten Komplikationen einer Überdosierung würden sowohl von der Myelosuppression als auch von der Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion abhängen. Eine Knochenmark-Transplantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) können wirksame Maßnahmen bei der Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen se­in.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Platinhaltige Verbindungen. ATC-Code: L01X A02

Carboplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff. Seine Aktivität gegen verschiedene murine und humane Zell-Linien wurde bewiesen.

Ungeachtet des Ortes ihrer Ansiedelung weist Carboplatin eine vergleichbare Aktivität wie Cisplatin gegen ein breites Spektrum von Tumoren auf.

Verfahren der alkalischen Elution und Studien zur DNA-Bindung haben qualitativ ähnliche Wirkungsweisen von Carboplatin und Cisplatin gezeigt. Wie Cisplatin induziert Carboplatin Veränderungen der superhelikalen Konformation der DNA, was mit einem „Effekt der DNAVerkürzung“ übereinstimmt.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht bewiesen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentra­tionen des gesamten und des freien, ultrafiltrierbaren Platins. Die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve zeigt auch für Gesamtplatin eine lineare Beziehung zur Dosis, wenn die Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min beträgt.

Verteilung

Wiederholte Dosierungen während vier aufeinander folgenden Tagen riefen keine PlatinAkkumulation im Plasma hervor. Nach der Verabreichung von Carboplatin berichtete Werte für die terminale Eliminationshal­bwertszeit von freiem, ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim Menschen betrugen etwa 6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt der überwiegende Anteil des freien, ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertszeit für Gesamtplatin im Plasma beträgt 24 Stunden.

Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung ist ungefähr 87 % des Platins im Plasma an Proteine gebunden.

Elimination

Carboplatin wird primär mit dem Urin ausgeschieden, mit Rückgewinnung von ungefähr 70 % des verabreichten Platins innerhalb von 24 Stunden. Der überwiegende Anteil des Arzneimittels wird in den ersten 6 Stunden ausgeschieden. Die Gesamtkörper- und die renale Clearance von freiem, ultrafiltrierbarem Platin korreliert mit der glomerulären Filtrationsrate, nicht aber mit der tubulären Sekretion.

Pädiatrische Patienten

Berichten zufolge schwankt die Carboplatin-Clearance bei pädiatrischen Patienten um das 3– bis 4-Fache. Literaturdaten legen für Erwachsene nahe, dass die Nierenfunktion zu den Schwankungen bei der Carboplatin-Clearance beitragen könnte.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Carboplatin hat sich bei der Ratte als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es ist in vivo und in vitro mutagen. Auch wenn keine Untersuchungen zum karzino-genen Potential von Carboplatin durchgeführt wurden, wurde für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und mit ähnlicher Mutagenität über karzinogene Wirkungen berichtet.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 genannten, gemischt werden.

Carboplatin darf nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln gegeben werden, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und schwarze Ausfällung verursachen kann, wodurch die antineoplastische Wirksamkeit herabgesetzt werden kann

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 18 Monate

Nach Verdünnung: 8 Stunden

Chemisch-physikalische In-Gebrauch Stabilität wurde für 8 Stunden bei 25 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche:

Nicht über 25 °C lagern (siehe Abschnitt 6.3).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Faltschachtel mit einer farblose Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappe mit orangefarbener Polypropylen-scheibe.

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzfolie verpackt.

Packungsgrößen:

Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml, 15 ml, 45 ml und 60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Dieses Arzneimittel ist zur Einmalgabe bestimmt.

Verunreinigung

Im Falle des Kontakts mit Carboplatin Bendalis und Augen oder der Haut, muss die betroffene Stelle großzügig mit Wasser oder normaler Saline gereinigt werden. Eine sanfte Creme kann genommen werden um vorübergehend brennende Hautpartien zu behandeln. Wenn die Augen betroffen sind, sollte ein Arzt aufgesucht werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Verdünnung

Das Produkt muss vor Anwendung mit 5 %iger Glucoselösung oder 0,9 %iger Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml, verdünnt werden.

Die folgenden Richtlinien zur sicheren Handhabung von Platinverbindungen sollten beachtet werden:

1. Carboplatin Bendalis sollte nur durch von auf die Handhabung von chemotherapeu­tischen Stoffen geschultem Personal für die Anwendung vorbereitet werden.

2. Die Zubereitung sollte nur in dafür ausgewiesenen Bereichen durchgeführt werden.

3. Adäquate Schutzhandschuhe müssen getragen werden:

4. Es müssen Vorsichtmaßnahmen getroffen werden; um den Kontakt mit den Augen zu vermeiden. Sollte es dennoch zu einem Kontakt mit den Augen kommen müssen diese mit reichlich Wasser und/ oder Saline gespült werden.

5. Schwangere sollten von dem Umgang mit zytotoxischen Stoffen ausgeschlossen werden.

6. Bei der Entsorgung der zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln genutzten Utensilien, wie Spritzen, Nadeln etc., sind adäquate Sicherheits- und Vorsorgemaßnahmen zu treffen. Überschussmaterial und Altmüll können entsorgt werden in dem Sie in zweifach versiegelten Polyethylenbeuteln verpackt und bei 1000 °C verbrannt werden. Flüssiger Abfall kann mit viel Wasser abgewaschen werden.

7. Die Arbeitsfläche sollte mit durch Plastik gesicherten Einwegsaugtüchern bedeckt werden.

8. Auf allen Spritzen und Sets sollte ein Luer-Lock genutzt werden. Große Bohrnadeln werden empfohlen; um den Druck und die Möglichkeit der Aerosolbildung zu minimieren. Die Aerosolbildung kann ebenfalls durch den Gebrauch einer belüfteten Nadel reduziert werden.

7.    inhaber der zulassung

Bendalis GmbH

Keltenring 17

82041 Oberhaching

8.   zulassungsnummer

86830.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 24.08.2012

Datum der Verlängerung der Zulassung: 20.06.2017