Carve TAD® 3,125 mg Tabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carve TAD^® 3,125 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir-kung

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Aussehen:

Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit abgeschrägten Kanten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essenzielle Hypertonie

Chronisch stabile Angina pectoris

Zusätzliche Behandlung einer mittelschwe-ren bis schweren stabilen chronischen Herzinsuffizienz

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Essenzielle Hypertonie:

Carvedilol kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit Thiaziddiuretika zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden. Es wird eine tägliche Einmaldosierung empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 25 mg und die empfohlene maximale Ta-gesdosis 50 mg.

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich an den ersten beiden Ta-gen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls er-forderlich, kann die Dosis weiter schritt-weise in Abständen von zwei Wochen oder seltener erhöht werden.

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hyperto-nie beträgt 12,5 mg einmal täglich. Diese Dosis kann auch für die weiterführende Be-handlung ausreichend sein. Ist das therapeuti-sche Ansprechen bei dieser Dosierung unzu-reichend, kann die Dosis jedoch weiter schrittweise in Intervallen von mindestens zwei Wochen bis zu der empfohlenen ma-ximalen Tagesdosis von 50 mg einmal täg-lich oder in geteilten Dosen erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris:

Es wird eine zweimalige Einnahme pro Tag empfohlen.

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zwei-mal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortge-setzt. Falls erforderlich, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder seltener erhöht wer-den. Dabei liegt die empfohlene maxima-le Tagesdosis bei 100 mg, aufgeteilt auf 2 Dosen (zweimal täglich).

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an zwei Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt, was die empfohlene maximale Tagesdosis darstellt.

Herzinsuffizienz:

Carvedilol wird bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zur konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodila-toren angewendet. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Veränderung bei der NYHA-Klassifikation, keine Hospitalisie-rung aufgrund von Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wo-chen vor der Behandlung stabil sein. Außer-dem sollte der Patient eine verringerte links-ventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte >50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck sollte >85 mm Hg (siehe Abschnitt 4.3) sein.

Die Anfangsdosis beträgt 3,125 mg zweimal täglich für zwei Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosis langsam in Ab-ständen von mindestens zwei Wochen bis auf 6,25 mg zweimal täglich, danach bis auf 12,5 mg zweimal täglich und abschließend bis auf 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosierung sollte bis zum höchstverträglichen Niveau erhöht werden.

Die empfohlene maximale Dosis beträgt 25 mg zweimal täglich für alle Patienten mit ei-ner schweren kongestiven Herzinsuffizienz und Patienten mit einer leichten bis mittel-schweren kongestiven Herzinsuffizienz, die unter 85 kg wiegen und 50 mg zweimal täg-lich für Patienten mit einer leichten bis mit-telschweren kongestiven Herzinsuffizienz die über 85 kg wiegen.

Zu Beginn der Behandlung oder infolge einer Steigerung der Dosis kann es insbesondere bei Patienten mit einer schweren Herzinsuffi-zienz und/oder unter einer hoch dosierten Di-uretika-Behandlung zu einer vorübergehen-den Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kommen. In der Regel wird dadurch kein Absetzen der Behandlung er-forderlich, die Dosis sollte jedoch nicht er-höht werden. Der Patient ist von einem Arzt/Kardiologen nach Behandlungsbeginn oder nach Erhöhung der Dosis zwei Stunden lang zu überwachen. Vor jeder Erhöhung der Dosis ist eine Untersuchung auf potentielle Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z.B. Nieren-funktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herz-frequenz und Herzrhythmus) durchzuführen. Eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der Dosis des Diuretikums behan-delt und die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, solange der Patient nicht sta-bilisiert ist. Falls eine Bradykardie auftritt oder falls die AV-Leitung verlängert ist, soll-te zuerst der Digoxin-Spiegel überwacht werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, die Dosis von Carvedilol zu verringern oder die gesamte Behandlung zeitweilig zu unterbrechen. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Dosis von Carvedilol oft er-folgreich fortgesetzt werden.

Im Falle eines nicht-insulinabhängigen Dia-betes mellitus (NIDDM) oder eines insulin-abhängigen Diabetes mellitus (IDDM) sind die Nierenfunktion, die Thrombozyten und die Glucose regelmäßig während der Dosis-einstellung zu überwachen. Nach der Dosis-einstellung kann jedoch die Häufigkeit der Kontrollen reduziert werden.

Wurde Carvedilol länger als eine Woche ab-gesetzt, ist die Behandlung erneut mit einer niedrigeren Dosis zweimal täglich und einer schrittweisen Erhöhung gemäß den oben an-geführten Empfehlungen zu beginnen.

Besondere Dosierungsanweisungen

Wie bei allen Betablockern sollte die Be-handlung nicht plötzlich beendet, sondern schrittweise in wöchentlichen Abständen re-duziert werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit gleichzeitiger koronarer Herzerkrankung.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pharmakokinetische Daten und klinische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Niereninsuffi-zienz) deuten darauf hin, dass eine Dosisan-passung bei mittelschwerer bis schwerer Nie-reninsuffizienz nicht erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit mittelschweren Leberfunktions-störungen

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Pädiatrische Population

Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1). Es gibt nur unzureichende Daten zur Wirk-samkeit und Sicherheit von Carvedilol.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkungen von Carvedilol reagieren und sind sorgfältiger zu beobachten.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssig-keit einzunehmen. Die Tabletten müssen nicht während einer Mahlzeit eingenom-men werden. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten mit einer Herzinsuffizienz ihre Carvedilol-Medikation mit Nahrungs-mitteln einnehmen, damit eine langsamere Absorption möglich ist und das Risiko ei-ner orthostatischen Hypotension verringert wird.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirk-stoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge-nannten sonstigen Bestandteile
• Instabile/dekompensierte Herzinsuffizi-enz.
• Herzinsuffizienz der NYHA Klasse IV der Herzinsuffizienzklassifizierung, bei der eine intravenöse inotrope Be-handlung erforderlich ist
• Obstruktive Atemwegserkrankung.
• Bronchospasmus oder Asthma in der Vorgeschichte.
• Klinisch manifeste Leberfunktions-störung
• Atrioventrikulärer (AV)-Herzblock 2. und 3. Grades (außer im Fall eines auf Dauer eingesetzten Herzschrittmachers).
• Schwere Bradykardie (<50 Schläge pro Minute)
• Sinusknotensyndrom (einschl. sinuatri-aler Block)
• Kardiogener Shock
• Schwere Hypotonie (systolischer Blut-druck < 85 mm Hg)
• Prinzmetal-Angina
• Unbehandeltes Phäochromozytom
• Metabolische Azidose
• Schwere periphere arterielle Kreislauf-störungen
• Begleitende intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Ab-schnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Chronische kongestive Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffi-zienz kann während der Phase der Do-sissteigerung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten eine Verschlechterung der Herz-funktion oder der Flüssigkeitsretention auf-treten. Wenn solche Symptome auftreten, muss die Dosierung des Diuretikums erhöht werden und Carve TAD 3,125 mg Tabletten dürfen in der Dosierung nicht weiter erhöht werden, bis sich eine klini-sche Stabilität einstellt. Gelegentlich kann es notwendig sein, die Dosierung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten zu senken bzw. das Arzneimittel in seltenen Fällen auch abzusetzen. Solche Episoden schlie-ßen eine spätere erfolgreiche Titration von Carve TAD 3,125 mg Tabletten nicht aus.

Carve TAD 3,125 mg Tabletten müssen in Kombination mit Digitalisglykosiden mit Vorsicht angewendet werden, da beide Arzneimittel die AV-Überleitungszeit ver-längern können (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffi-zienz: Bei chronischen Herzinsuffizienz-Patienten mit niedrigem Blutdruck (systoli-scher Blutdruck < 100 mmHg), ischämi-scher Herzerkrankung und diffusen Ge-fäßerkrankungen, und/oder zugrundelie-gender Niereninsuffizienz wurde unter The-rapie mit Carvedilol eine reversible Ver-schlechterung der Nierenfunktion beobach-tet. Bei chronischen HI-Patienten mit die-sen Risikofaktoren muss während der Do-siseinstellung mit Carve TAD 3,125 mg Tabletten die Nierenfunktion überwacht und das Arzneimittel abgesetzt oder in der Dosis vermindert werden, wenn eine Ver-schlechterung der Niereninsuffizienz auf-tritt.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt:Vor Beginn der Therapie mit Carvedilol muss der Patient mit links-ventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt hämodynamisch stabil sein und sollte während der letzten vorangegan-genen 48 Stunden einen ACE-Hemmer er-halten haben. Die Dosis des ACE-Hemmers sollte während der letzten vorangegangenen 24 Stunden stabil geblieben sein.

Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung: Carvedilol darf bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit einer bronchospastischen Komponente, die weder eine orale, noch inhalative Medi-kation erhalten, nur mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der mögli-che Nutzen die möglichen Risiken über-wiegt. Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann infolge eines mögli-chen Anstiegs des Atemwegswiderstands Atemnot auftreten. Zu Behandlungsbeginn und nach einer Dosissteigerung von Car-vedilol müssen die Patienten streng über-wacht werden und die Dosierung von Car-vedilol sollte reduziert werden, wenn sich während der Behandlung Hinweise auf ei-nen Bronchospasmus ergeben.

Diabetes mellitus: Bei der Anwendung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten bei Patien-ten mit Diabetes mellitus ist Vorsicht gebo-ten, da sich die Ergebnisse der Blutzucker-kontrolle verschlechtern oder die frühen Anzeichen einer akuten Hypoglykämie eventuell maskiert oder abgeschwächt sein können. Bei insulinabhängigen Patienten werden im Allgemeinen Alternativen zu Betablockern bevorzugt. Daher ist bei dia-betischen Patienten die regelmäßige Über-wachung des Blutzuckers erforderlich, wenn Carve TAD 3,125 mg Tabletten erst-mals verabreicht oder in der Dosierung er-höht werden, und die hypoglykämische Therapie muss entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Auch nach längerem Fasten ist eine sorgfäl-tige ärztliche Überwachung der Blutgluco-se-Konzentration erforderlich.

Periphere Gefäßerkrankung und Raynaud-Krankheit: Carve TAD 3,125 mg Tabletten müssen bei Patienten mit einer peripheren Gefäßerkrankung (wie z. B. die Reynaud Krankheit) mit Vorsicht angewendet wer-den, da Betablocker die Symptome einer ar-teriellen Insuffizienz auslösen oder ver-schlimmern können.

Thyreotoxikose: Carve TAD 3,125 mg Tabletten können die Symptome einer Thy-reotoxikose verschleiern.

Bradykardie: Carve TAD 3,125 mg Tabletten können eine Bradykardie auslö-sen. Wenn sich der Puls eines Patienten auf weniger als 55 Schläge pro Minute verlang-samt, muss die Dosierung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten reduziert werden.

Herzblock ersten Grades: Aufgrund seiner negativ dromotropen Wirkung sollte Car-vedilol an Patienten mit einem Herzblock ersten Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Überempfindlichkeit: Bei der Verabrei-chung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten an Patienten mit schweren Hypersensibili-tätsreaktionen in der Vergangenheit und an Patienten unter Hyposensibilisierungsthe-rapie, ist mit besonderer Vorsicht vorzuge-hen, da Betablocker sowohl die Sensibilität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von Überempfindlichkeitsreaktionen ver-stärken.

Risiko einer anaphylaktischen Reaktion: Während der Einnahme von β-Rezeptorenblockern können Patienten, die in ihrer Vorgeschichte schwere anaphylak-tische Reaktionen auf eine Vielzahl von Al-lergenen aufweisen, empfindlicher auf wie-derholte Exposition reagieren, sei diese versehentlich, diagnostisch oder therapeu-tisch. Solche Patienten sprechen möglich-erweise nicht auf die üblichen Dosen von Epinephrin an, die zur Behandlung allergi-scher Reaktionen verwendet werden.

Schwere Hautreaktionen: Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen, wie z. B. to-xische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol be-richtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Carvedi-lol sollte bei Patienten, die schwere Hautre-aktionen haben, die möglicherweise Car-vedilol zugeschrieben werden können, dau-erhaft abgesetzt werden.

Psoriasis: Patienten, bei denen in der Vor-geschichte in Zusammenhang mit einer Be-tablockertherapie Psoriasis auftrat, dürfen Carve TAD 3,125 mg Tabletten erst nach sorgfältiger Abwägung von Risiko und Nutzen einer Behandlung anwenden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit-teln: Es gibt eine Reihe an wichtigeb phar-makokinetischen und pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit-teln (wie z. B.: Digoxin, Ciclosporin, Rifam-picin, anästhetische Wirkstoffe, Arzneimit-teln gegen Herzrhythmusstörungen. Siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Einnahme von Debrisoquin: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Debrisoquin schlecht metabolisieren kön-nen, sind während des Beginns der Thera-pie genau zu beobachten.

Phäochromozytom: Bei Patienten mit ei-nem Phäochromozytom sollte vor der Ver-abreichung eines beta-blockierenden Wirk-stoffs die Therapie zunächst mit einem al-pha-blockierenden Wirkstoff begonnen werden. Obwohl Carvedilol sowohl alpha-, als auch beta-blockierende pharmakologi-sche Eigenschaften aufweist, liegen zur Anwendung von Carvedilol bei dieser Er-krankung keine Erfahrungen vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Carve TAD 3,125 mg Tabletten an Patienten verabreicht wer-den, bei denen ein Verdacht auf das Vorlie-gen eines Phäochromozytoms besteht.

Prinzmetal-Angina pectoris: Wirkstoffe mit einem nicht-selektiven betablockierenden Wirkschema können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen auslö-sen. Zu diesen Patienten liegen keine klini-schen Erfahrungen mit Carvedilol vor, auch wenn die alphablockierende Wirkung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten solche Symptome eventuell verhindern könnte. Bei der Verabreichung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten an Patienten, bei denen ein Verdacht auf Prinzmetal-Angina be-steht, ist Vorsicht geboten.

Kontaktlinsen: Träger von Kontaktlinsen müssen auf die Möglichkeit einer vermin-derten Tränenflüssigkeitsbildung hingewie-sen werden.

Absetzerscheinungen: Die Behandlung mit Carvedilol sollte nicht plötzlich abgebro-chen werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Das Ab-setzen von Carvedilol sollte (über einen Zeitraum von 2 Wochen) ausschleichend erfolgen.

Lactose: Dieses Medikament enthält Lacto-se. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Carve TAD 3,125 mg Tabletten nicht einnehmen.

Sucrose: Dieses Medikament enthält Su-crose. Patienten mit der seltenen hereditä-ren Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Carve TAD - 3,125 mg Tabletten nicht einnehmen.

Dopinghinweis:

Die Anwendung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Einfluss von Carvedilol auf die Pharmako-kinetik anderer Arzneimittel

Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des p-Glykoproteins. Aus die-sem Grund ist es möglich, dass die Biover-fügbarkeit von Arzneimitteln, die vom p-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von Carvedilol er-höht wird. Außerdem kann die Bioverfüg-barkeit von Carvedilol durch andere In-duktoren und Inhibitoren des p-Glykoproteins verändert werden.

Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und mit Patienten mit Herzin-suffizienz konnte ein um bis zu 20 % er-höhter Digoxin-Serumspiegel gezeigt wer-den. Eine wesentlich größere Wirkung wurde bei männlichen Patienten im Ver-gleich zu Patientinnen beobachtet. Deshalb wird zur engmaschigen Überwachung der Digoxin-Werte geraten, wenn die Therapie mit Carvedilol begonnen, angepasst oder abgesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4). Car-vedilol hat keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Cimetidin: Erhöht die AUC um ca. 30 %, verursacht jedoch keine Änderung bei Cmax.

Es ist Vorsicht geboten bei Patienten, die Inhibitoren für Mischfunktionsoxidasen wie z. B. Cimetidin erhalten, da die Serumwerte hierbei erhöht sein können. Jedoch auf Grundlage der relativ geringen Wirkung von Cimetidin auf die Arzneimittelkonzent-ration von Carvedilol ist die Wahrschein-lichkeit für eine klinisch bedeutsame Inter-aktion minimal.

Ciclosporin und Tacrolimus: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspati-enten, die oral Ciclosporin erhielten, zeig-ten eine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen nach Beginn der Carvedilol-Therapie. Es scheint, dass Car-vedilol die Verfügbarkeit von oral aufge-nommenem Ciclosporin um ca. 10 – 20 % steigert. Zur Erhaltung des therapeutischen Ciclosporin-Spiegels war eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis bei diesen Patienten um durschnittlich 10 - 20 % erforderlich. Der Mechanismus für die Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber mit der Hemmung der Aktivität des P-Glykoproteins im Darm verbunden sein. Aufgrund breiter interindividueller Schwankungen bei der erforderlichen Do-sisanpassung wird empfohlen, die Ciclos-porin-Konzentrationen nach Beginn der Carvedilol-Therapie engmaschig zu über-wachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Im Falle einer i.v. Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet.

Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Car-vedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Sub-strat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik durch diese In-teraktionsmechanismen ebenfalls durch Carvedilol beeinflusst werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den syste-mischen und/oder präsystemischen Metabo-lismus von Carvedilol stereoselektiv verän-dern, was zu einer erhöhten oder verringer-ten Plasmakonzentration von R- und S-Carvedilol führt (siehe Abschnitt 5.2). Ei-nige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Voll-ständigkeit.

Rifampicin: In einer Studie mit 12 Proban-den war die Verfügbarkeit von Carvedilol bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin um ca. 60 % reduziert und es wurde eine ver-ringerte Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Induktion von P-Glykoprotein im Darm durch Rifam-picin zurückzuführen sein. Eine engma-schige Überwachung der β-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Rifampicin behandelt werden, wird empfohlen.

Amiodaron: Eine in-vitro-Studie mit huma-nen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von (R)- und (S)-Carvedilol hemmen. Der Talspiegel von (R)- und (S)-Carvedilol war bei Patienten mit Herzinsuf-fizienz, die Carvedilol und Amiodaron zu-sammen eingenommen haben, im Vergleich zu Patienten unter Carvedilol-Monotherapie signifikant um das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung auf (S)-Carvedilol wurde De-sethylamiodaron, einem Metaboliten von Amiodaron, zugeschrieben, welcher ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine Überwachung der β-Blockade bei Patien-ten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Amiodaron behandelt werden, wird emp-fohlen.

Fluoxetin und Paroxetin: Die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin, einem starken Inhi-bitor von CYP2D6, führte in einer rando-misierten cross-over Studie mit 10 Patien-ten mit Herzinsuffizienz zu einer stereose-lektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77 %igen Erhöhung der mittleren AUC des R(+)-Enantiomers und einer statistisch nicht signifikanten Er-höhung des mittleren AUC des S(-)-Enantiomers von 35 % im Vergleich zur Placebogruppe. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wur-de jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet. Die Wir-kung einer Einzeldosis Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, auf die Phar-makokinetik von Carvedilol wurde bei 12 Probanden nach einmaliger oraler Verab-reichung untersucht. Trotz einem signifi-kanten Anstieg der Verfügbarkeit von (R)- und (S)-Carvedilol, wurden bei den Pro-banden keine klinischen Effekte beobach-tet.

Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die blutdrucksenkende Wir-kung von Carvedilol beeinflussen und ver-schiedene unerwünschte Reaktionen her-vorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkohol-konsum akute hypotensive Wirkungen hat, die möglicherweise die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung verstärken. Da Carvedilol nur schwer in Wasser, aber in Ethanol gut löslich ist, könnte das Vor-handensein von Alkohol die Geschwindig-keit und/oder das Ausmaß der intestinalen Resorption von Carvedilol durch Erhöhung seiner Löslichkeit beeinflussen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Carvedilol teil-weise durch CYP2E1 metabolisiert wird, einem Enzym, von dem bekannt ist, dass es durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.

Grapefruitsaft: Der Verzehr einer Einzel-dosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einer 1,2-fachen Erhöhung der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Ob-wohl die klinische Relevanz dieser Be-obachtung unklar ist, ist es ratsam, dass die Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft zumindest solange vermei-den sollten, bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung hergestellt ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Insulin oder orale Hypoglykämika: Wirk-stoffe mit betablockierenden Eigenschaften können die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Hypoglykämika ver-stärken. Die Symptome einer Hypoglykä-mie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere die Tachykardie). Bei Patienten, die Insulin oder orale Hypogly-kämika einnehmen, wird daher die regel-mäßige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen.

Catecholamin-abbauende Wirkstoffe: Pati-enten, die sowohl Wirkstoffe mit betablo-ckierenden Eigenschaften, als auch ein Arzneimittel einnehmen, das Catecholami-ne abbauen kann (wie z.B. Reserpin und Monoaminoxidase-Hemmer), müssen hin-sichtlich von Anzeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie streng überwacht werden.

Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Digoxin kann es zu einer stärkeren Verlängerung der atri-oventrikulären (AV)-Überleitungszeit kommen.

Non-Dihydropyridintyp-Calciumkanalblocker, Amiodaron oder an-dere Antiarrhythmika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und oral einzu-nehmenden Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika, wie z. B. Amiodaron, kann das Risiko von AV-Leitungsstörungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Einzelfälle von Überleitungsstörungen (selten mit hä-modynamischer Beeinträchtigung) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedi-lol und Diltiazem beobachtet. Wenn Car-vedilol zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil-oder Diltiazemtyp, Amio-daron oder anderen Antiarrhythmika einge-nommen werden muss, wird, wie bei ande-ren Wirkstoffen mit β-blockierenden Ei-genschaften, eine Überwachung von Blut-druck, Herzfrequenz und Herzrhythmus (EKG) empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde kurz nach Beginn der Betablocker-Behandlung über Bradykardie, Herzstill-stand und Kammerflimmern berichtet. Im Fall einer gleichzeitigen intravenösen Thera-pie mit einem Antiarrhythmikum der Klasse Ia bzw. Ic besteht das Risiko für das Auftre-ten einer Herzinsuffizienz.

Clonidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Clonidin mit Wirkstoffen mit betablo-ckierenden Eigenschaften kann die blut-druck- und pulssenkenden Wirkungen ver-stärken. Wenn die Kombinationstherapie aus Wirkstoffen mit betablockierenden Ei-genschaften und Clonidin beendet werden soll, sollte der betablockierende Wirkstoff zuerst abgesetzt werden. Die Clonidin-Therapie kann dann mehrere Tage später durch langsames Verringern der Dosis be-endet werden.

Antihypertensiva: Wie bei anderen Wirk-stoffen mit betablockierender Wirkung kann Carvedilol die Wirkung anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel verstärken, die eine antihypertensive Wir-kung aufweisen (z.B. Alpha1-Receptor-Antagonisten) oder bei denen die Hypoto-nie Bestandteil des Nebenwirkungsprofils ist.

Anästhetika: Im Rahmen einer Anästhesie muss sorgfältig auf die synergetischen ne-gativen inotropen und hypertensiven Wir-kungen von Carvedilol und anästhetischer Wirkstoffe geachtet werden (siehe Ab-schnitt 4.4).

Nicht-steroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs), Östrogene und Corticosteroide: Die antihypertensive Wirkung von Carvedi-lol ist aufgrund der Wasser- und Natriumre-tention verringert. Die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und β-Rezeptorenblockern kann zu einem erhöhten Blutdruck und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle füh-ren.

Nitrate: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkungen.

Ergotamine: Erhöhte Vasokonstriktion.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-selektive Betablocker vermindern die bronchodilatatorische Wirkung von beta-agonistischen Bronchodilatatoren. In sol-chen Fällen wird eine sorgfältige Überwa-chung der Patienten empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten klinischen Erfah-rungen zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren vor.

Tierstudien zeigten Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang, Repro-duktionstoxizität und die postnatale Ent-wicklung (siehe Abschnitt 5.3). Das mögli-che Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Carvedilol darf während der Schwanger-schaft nicht angewendet werden, außer der mögliche Nutzen überwiegt die möglichen Risiken.

Betablocker vermindern die Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod des Fötus und Fehl- und Frühgeburten führen kann. Außerdem kann es beim Fötus und beim Neugeborenen zu Nebenwirkungen kommen (insbesondere Hypoglykämie, und Bradykardie). Es kann ein erhöhtes Risiko für Herz- und Lungenkomplikationen für das Neugeborene in der postnatalen Phase bestehen. Tierstudien haben keinen stich-haltigen Nachweis für eine Teratogenität von Carvedilol gezeigt (siehe auch Ab-schnitt 5.3).

Stillzeit

Tierstudien zeigten, dass Carvedilol und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden. Für den Menschen wurde die Aus-scheidung von Carvedilol in die Mutter-milch nicht untersucht Die meisten β-Blocker, insbesondere lipophile Verbin-dungen, gehen in die humane Muttermilch über, wenn auch zu unterschiedlichen Ausmaßen. Nach der Einnahme von Car-vedilol wird daher Müttern das Stillen nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien hinsichtlich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma-schinen durchgeführt.

Durch individuell auftretende unterschied-liche Reaktionen (z.B. Schwindel, Müdig-keit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teil-nahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne si-cheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbe-ginn, Dosierungserhöhung und Präparate-wechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörun-gen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Ne-benwirkungen nicht dosisabhängig.

(b) Auflistung der Nebenwirkungen

Das Risiko für die meisten Nebenwirkun-gen im Zusammenhang mit Carvedilol ist für alle Indikationen vergleichbar. Aus-nahmen sind in Unterabschnitt (c) be-schrieben.

Unerwünschte Wirkungen, über deren Auf-treten während der Behandlung mit Car-vedilol berichtet wurde (z. B. aus klini-schen Studien, Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung oder Spontanmeldun-gen), werden in der Reihenfolge ihrer Häu-figkeit in die folgenden Gruppen eingeteilt:

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt ge-staffelt:

• Sehr häufig ≥ 1/10
• Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10
• Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100
• Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
• Sehr selten < 1/10.000
• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

• Häufig: Bronchitis, Pneumonie, In-fekte der oberen Atemwege, Harn-wegsinfekt

Erkrankungen des Bluts und des Lymphsys-tems

• Häufig: Anämie
• Selten: Thrombozytopenie
• Sehr selten: Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

• Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

• Häufig: Gewichtszunahme, Hyper-cholesterinämie, gestörte Blutzu-

  • ckerkontrolle (Hyperglykämie, Hy-poglykämie) bei Patienten mit vor-bestehendem Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

• Häufig: Depression, niedergeschla-gene Stimmung
• Gelegentlich: Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

• Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
• Häufig: Präsynkope, Synkope,
• Gelegentlich: Parästhesie

Augenerkrankungen

• Häufig: Sehstörungen, verminderter Tränenfluss (trockenes Auge), Au-genreizungen

Herzerkrankungen

• Sehr häufig: Herzinsuffizienz
• Häufig: Bradykardie, Ödeme (ein-schließlich generalisiertes, periphe-res, abhängiges und genitales Ödem, Beinödeme), Hypervolämie, Flüssigkeitsüberlastung
• Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

• Sehr häufig: Hypotonie
• Häufig: Orthostatische Hypotonie, Störungen der peripheren Durchblu-tung (kalte Gliedmaßen, periphere Gefäßerkrankung, Verschlimme-rung einer Claudicatio intermittens und des Raynaud-Phänomens), Hy-pertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

• Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patien-ten
• Selten: verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

• Häufig: Übelkeit, Diarrhöe, Erbre-chen, Dyspepsie, Bauchschmerzen
• Gelegentlich: Verstopfung
• Selten: Mundtrockenheit

Erkrankungen von Leber und Galle:

• Sehr selten: erhöhte Werte der Ala-nin-Aminotransferase (ALT), As-partat-Aminotransferase (AST) und Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

• Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikarie, Pruritus, Psoriasis- und Lichen-Planus-ähnliche Hautirrita-tionen), Alopezie

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

• Häufig: Gliederschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

• Häufig: Nierenversagen und Nieren-funktionsstörungen bei Patienten mit einer diffusen Gefäßerkrankung und/oder zugrundeliegender Nie-reninsuffizienz
• Selten: Miktionsstörungen
• Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

• Gelegentlich: Erektionsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verabreichungsort

• Sehr häufig: Asthenie (Müdigkeit)
• Häufig: Ödeme, Schmerzen

(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwir-kungen

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörun-gen, und Bradykardie ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig. Schwindel, Synkopen, Kopfschmerzen und Asthenie sind gewöhnlich leicht und treten zu Beginn der Behandlung mit größerer Wahrscheinlichkeit auf.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffi-zienz, kann es insbesondere bei einer An-hebung der Carvedilol-Dosierung zu einer sich verschlechternden Herzfunktion und Flüssigkeitsansammlungen kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz war eine Nebenwirkung, die sowohl bei mit Placebo (14,5 %), als auch mit Carvedilol (15,4) behandelten Pa-tienten sehr häufig berichtet wurde bei Pa-tienten mit linksventrikulärer Dysfunktion infolge eines akuten Myokardinfarkts.

Bei Carvedilol-Behandlung chronischer Herzinsuffizienz-Patienten mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzerkrankung und generalisierter Gefäßerkrankung und/oder vorliegender Niereninsuffizienz wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wur-den nach der Marktzulassung von Carvedi-lol identifiziert. Da diese Nebenwirkungen von einer Anwender-Gruppe mit nicht be-kannter Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich die Häufigkeit verlässlich zu beurteilen und/oder einen kausalen Zu-sammenhang mit der Einnahme des Arz-neimittels herzustellen:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Als Arzneimittelkasse können beta-adrenerge Rezeptorenblocker dazu führen, dass sich eine latente Diabetes-mellitus-Erkrankung manifestiert, eine manifeste Diabetes-Erkrankung verschlechtert und die Blutglukose-Gegenregulierung gehemmt wird.

Psychiatrische Erkrankungen

Carvedilol kann Halluzinationen verursa-chen.

Herzerkrankungen

Sinusknotenstillstand bei prädisponierten Patienten (z. B. ältere Patienten oder Pati-enten mit vorbestehender Bradykardie, Dysfunktion des Sinusknotens oder AV-Block).

Erkrankungen der Haut und des Unter-hautgewebes

Schwere Hautreaktionen (toxische epider-male Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)).

Hyperhidrosis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Carvedilol kann bei Frauen eine Harnin-kontinenz bewirken, die sich nach Absetzen der Behandlung zurückbildet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Im Fall einer Überdosierung können schwe-re Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizi-enz, kardiogener Schock, Sinusknotenstill-stand und Herzstillstand auftreten. Außer-dem kann es zu Atmungsproblemen, Bron-chospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstö-rungen und generalisierten Krampfanfällen kommen.

Maßnahmen

Die Patienten sollten bezüglich der oben aufgeführten Anzeichen überbewacht wer-den und die Symptome sollten nach bestem Ermessen des behandelnden Arztes und gemäß der üblichen Vorgehensweise bei Patienten mit β-Blocker Überdosierung (z. B. Atropin, transvenöser Schrittmacher, Glucagon, Phosphodiestereasehemmer wie Amrinon oder Milrinon, β-Sympathomimetika).

Eine Magenspülung oder induziertes Erbre-chen können in den ersten Stunden nach der Einnahme hilfreich sein.

Bei schweren Intoxikationen mit Schock-symptomatik ist die unterstützende Behand-lung ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalb-wertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die unterstützende Behandlung muss bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Carvedilol ist stark proteingebunden. Des-halb kann es nicht mittels Dialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Betablocker, ATC Code: C07AG02.

Wirkmechanismus

Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereo-isomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere die Fähigkeit alpha-adrenerge Rezeptoren zu blockieren. Die Blockade des beta-adrenergen Rezeptors wird mit dem S-Enantiomer assoziiert und ist nicht-selektiv für beta1- und beta2-Adrenozeptoren, während beide Enantio-mere die gleichen blockierenden Eigen-schaften haben, die spezifisch für alpha1-adrenerge Rezeptoren sind. Carvedilol be-sitzt keine intrinsisch sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol verfügt es über membranstabilisierende Eigenschaf-ten. In höheren Konzentrationen zeigt Car-vedilol eine schwache bis moderate Kalzi-umkanal-blockierende Wirkung.

Die antioxidativen Eigenschaften von Car-vedilol und seinen Metaboliten wurden in Tierversuchen in vitro und in vivo und bei einer Reihe menschlicher Zelltypen in vitro nachgewiesen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Carvedilol ist ein vasodilatorischer nicht-selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand durch selektive Alpha1-Rezeptorenblockade verringert und das Renin-Angiotensin-System über eine nicht-selektive Beta-Blockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist verringert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf. Es mindert eine durch Phenylephrin, ein α1-Adrenorezeptor-Agonist, aber nicht eine von Angiotensin II hervorgerufene Blut-druckerhöhung. Die Calciumkanalblockie-rungsaktivität von Carvedilol kann den Blutfluss in bestimmten Gefäßbetten, wie der Durchblutung der Haut, erhöhen.

Carvedilol hat organschützende Wirkun-gen, die wahrscheinlich zumindest teilweise auf zusätzliche Eigenschaften über seine adrenerge Rezeptorblockadewirkung hinaus zurückzuführen sind. Es hat starke antioxi-dative Eigenschaften, die mit beiden Enan-tiomeren verbunden sind, ist ein Fänger von reaktiven Sauerstoffradikalen und es hat an-tiproliferative Wirkungen auf menschliche glatte Gefäßmuskelzellen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Ausgewogenheit von Vasodilatation und Betablockade durch Carvedilol zu den fol-genden Wirkungen führt:

Hypertonie

Bei Hypertonie-Patienten ist eine Senkung des Blutdrucks nicht mit einer gleichzeiti-gen Erhöhung des peripheren Widerstands verbunden, wie es bei reinen betablockie-renden Arzneimitteln beobachtet wird. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Die Nierendurchblutung und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss normal. Es hat sich gezeigt, dass Carvedilol das Schlagvolumen aufrechterhält und den peripheren Gesamtwiderstand verringert, ohne die Blutzufuhr zu bestimmten Orga-nen und Gefäßbetten zu beeinträchtigen, z. B. zu den Nieren, der Skelettmuskulatur, den Unterarmen, den Beinen, der Haut, dem Gehirn oder der Karotisarterie. Das Auftreten von kalten Extremitäten und frühzeitiger Ermüdung bei körperlicher Be-tätigung wird verringert.

Hypertonie-Patienten mit Niereninsuffizi-enz

Mehrere offene Studien haben gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hyper-tonie ein effektiver Wirkstoff ist. Dasselbe trifft auch für Patienten mit chronischen Nierenversagen oder unter Hämodialyse oder nach einer Nierentransplantation zu. Carvedilol bewirkt eine graduelle Redukti-on des Blutdrucks sowohl an Dialyse- als auch Nicht-Dialyse-Tagen und die Blut-druck senkenden Eigenschaften sind ver-gleichbar mit denen, die auch bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet werden.

Stabile Angina pectoris

Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris hat Carvedilol antiischämische (Verbesse-rung der Gesamtbelastungszeit, der Zeit bis zum Erreichen einer ST-Senkung von 1 mm und der Zeit bis zum Auftreten einer Angina pectoris) und antianginöse Eigen-schaften gezeigt, die auch bei Langzeitbe-handlung erhalten blieben. Akute hämody-namische Studien zeigten, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf und die sympathische Überaktivität signifikant senkt und sowohl die kardiale Vorlast (Lungenarteriendruck und pulmonaler Ka-pillarkeildruck) als auch die Nachlast (ge-samter peripherer Widerstand) verringert, was zu einer Verbesserung der systolischen und diastolischen Funktion des linken Ventrikels führt, ohne dass sich das Herz-zeitvolumen wesentlich verändert.

Carvedilol hat keine nachteiligen Auswir-kungen auf die metabolischen Risikofakto-ren der koronaren Herzkrankheit. Es beein-trächtigt das normale Serumlipidprofil nicht und bei Hypertonikern mit Dyslipidämie wurden nach sechsmonatiger oraler Thera-pie günstige Auswirkungen auf die Serum-lipide festgestellt.

In zwei Studien wurde Carvedilol 25 mg b.i.d. bei Patienten mit chronischer stabiler Belastungsangina mit anderen anerkannten Arzneimitteln gegen Angina verglichen. Es wurden die in der klinischen Praxis weit verbreiteten Dosierungsschemata gewählt. Beide Studien waren als Doppelblindstu-dien mit parallelen Gruppen angelegt. Das primäre Ziel war die Gesamtbelastungszeit.

ISDN = Isosorbiddinitrat

Die Ergebnisse beider Studien zeigten deut-lich, dass es für die TET bei den Talspie-geln im Blut nach 12 Wochen Therapie keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gab. Die mit dem Cox-Proportional-Hazards-Modell ermittelten Risikoverhältnisse zeig-ten jedoch einen Trend zugunsten von Car-vedilol, was darauf hindeutet, dass Carvedi-lol im Durchschnitt 114 % so wirksam war wie Verapamil (90 % CI: 85-152 %) und 134 % so wirksam wie ISDN (90 % CI: 96-185 %). Dies galt auch für die Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris (TTA) und die ST-Strecken-Senkung (TST) im Tief-punkt. Der Anstieg der TET betrug in allen Gruppen etwa 50 Sekunden; die Verbesse-rungen bei TTA und TST lagen bei etwa 30 Sekunden, was klinisch relevant ist.

In der Studie 060 zeigten die Messungen der 48-Stunden-Holter-Monitoring-Daten eine Verringerung der Anzahl und Dauer der ST-Strecken-Senkungen (stille Myo-kardischämie) in beiden Behandlungsgrup-pen. Carvedilol verringerte auch vorzeitige atriale und ventrikuläre Kontraktionen (PAC, PVC), Couplets und Läufe.

Chronische Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit ischämischer oder nicht ischämischer chronischer Herzinsuffizienz reduzierte Carvedilol signifikant die Morta-lität und die Hospitalisierungsraten und verbesserte die Symptome und die links-ventrikuläre Funktion. Die Wirkung von Carvedilol ist dosisabhängig.

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion

Carvedilol reduziert bei Dialyse Patienten mit dilatierter Kardiomyopathie die Morbi-dität und Mortalität, sowie die Ge-samtsterblichkeit, die kardiovaskuläre Sterblichkeit und die Sterblichkeit durch Herzinsuffizienz oder die erste Kranken-hauseinweisung bei Herzinsuffizienz-Patienten mit leichter bis mittelschwerer, nicht dialyseabhängiger chronischer Nie-renerkrankung. Eine Metaanalyse von Pla-cebo-kontrollierten Klinischen Studien mit einer großen Anzahl an Patienten (> 4000) mit milder bis mäßiger chronischer Nie-reninsuffizienz unterstützt eine Carvedilol Behandlung von Patienten mit linksventri-kulärer Dysfunktion mit oder ohne symp-tomatische Herzinsuffizienz um die Häu-figkeit aller Ursachen von sowohl Mortali-tät als auch Herzinsuffizienz ähnlichen Er-eignissen zu reduzieren.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Car-vedilol bei Kindern und Jugendlichen konn-te aufgrund der begrenzten Anzahl und des begrenzten Umfangs der Studien nicht nachgewiesen werden. Die verfügbaren Studien konzentrierten sich auf die Behand-lung der pädiatrischen Herzinsuffizienz, die sich jedoch hinsichtlich ihrer Charakteristi-ka und Ätiologie von der Erkrankung bei Erwachsenen unterscheidet. Während eine Reihe von Voruntersuchungen und Be-obachtungsstudien zu dieser Erkrankung, einschließlich Studien zu Herzinsuffizienz als Folge von Muskeldystrophie, über mög-liche positive Wirkungen von Carvedilol berichteten, sind die Ergebnisse für die Wirksamkeit aus randomisierten kontrol-lierten Studien widersprüchlich und nicht schlüssig.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme einer 25 mg-Kapsel wird Carvedilol bei gesunden Probanden nach etwa 1 ½ Stunden (tmax) mit einer maxima-len Plasmakonzentration (Cmax) von 21 mg/l rasch resorbiert. Nach der Einnahme unterliegt Carvedilol einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 25 % bei männli-chen Probanden ergibt. Carvedilol ist ein Racemat und das (S)-(-)-Enantiomer scheint mit einer absoluten oralen Biover-fügbarkeit von 15 % schneller abgebaut zu werden, als das (R)-(+)-Enantiomer, das ei-ne absolute orale Bioverfügbarkeit von 31 % hat. Die maximale Plasmakonzentration von (R)-Carvedilol ist etwa doppelt so hoch wie diejenige von (S)-Carvedilol.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Car-vedilol ein Substrat des intestinalen P-Glykoprotein-Transporters ist. Die Rolle von P-Glykoprotein bei der Verteilung von Carvedilol wurde auch in vivo bei Proban-den bestätigt.

Bei Patienten mit verlangsamter Hydroxy-lierung von Debrisoquin sind die Plasma-Carvedilol-Konzentrationen im Vergleich mit Personen, die Debrisoquin schnell me-tabolisieren, um das 2- bis 3-fache erhöht.

Nahrungsmittel haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit, Verweilzeit oder die maximale Serumkonzentration, obwohl sich der Zeitpunkt des Erreichens der ma-ximalen Plasmakonzentration verzögert.

Verteilung

Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu et-was 95 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1,5 und 2 l/kg und ist bei Patienten mit Leber-zirrhose erhöht.

Biotransformation

Beim Menschen wird Carvedilol in der Le-ber durch Oxidation und Konjugation fast vollständig zu einer Vielzahl an Metaboli-ten umgewandelt, die vor allem biliär aus-geschieden werden. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboli-ten mit β-blockierenden Wirkungen. In präklinischen Studien zeigte sich, dass die-se beim 4´-Hydroxyphenol-Metaboliten ca. 13-mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die 3 akti-ven Metaboliten nur eine schwache vasodi-latierende Wirkung. Die Konzentrationen der 3 aktiven Metaboliten sind beim Men-schen ca. 10-mal geringer als die der Aus-gangssubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind extrem starke Antioxidantien, welche eine 30- bis 80-mal stärkere Wirkung als Carvedilol ge-zeigt haben.

Pharmakokinetische Studien am Menschen zeigten, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Er-gebnisse einer In-vitro-Studie ließen darauf schließen, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, einschließlich CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydro-xylierungsprozessen beteiligt sein können.

Studien mit Probanden und Patienten zeig-ten, dass das (R)-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 und das (S)-Enantiomer vorwiegend durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert wird.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Pharmakokinetikstu-dien beim Menschen zeigten, dass CYP2D6 eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von (R)- und (S)-Carvedilol spielt. Infolgedes-sen sind die Plasmakonzentrationen von (R)- und (S)-Carvedilol bei Langsam-Metabolisierern erhöht. Die klinische Be-deutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik des R- und S-Carvedilol wurde in pharmakokinetischen Populati-onsstudien bestätigt, wobei andere Studien diese Beobachtungen nicht bestätigten. Da-raus wurde geschlossen, dass der geneti-sche CYP2D6 Polymorphismus eine einge-schränkte klinische Bedeutung haben kann.

Elimination

Nach einmaliger Einnahme von 50 mg Carvedilol werden ca. 60 % der Dosis in die Galle sezerniert und innerhalb von 11 Tagen als Metaboliten mit den Fäzes aus-geschieden. Nach einmaliger Einnahme werden nur ca. 16 % in Form von Carvedi-lol oder seiner Metaboliten in den Urin ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff betrug weni-ger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg Carvedilol erreichte die Plasma-Clearance bei Probanden rund 600 ml/min, und die Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 2,5 Stunden. Die Eliminationshalb-wertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug bei den gleichen Probanden 6,5 Stunden, was auch der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach der Einnahme ist die Clearance von (S)-Carvedilol aus dem gesamten Körper ca. doppelt so groß wie diejenige von (R)-Carvedilol.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol bei Hypertoniepatienten wurde durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Untersuchungen bei Kindern und Jugendli-chen haben gezeigt, dass die gewichtsbezo-gene Clearance im Vergleich zu Erwachse-nen signifikant größer ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Studie mit Patienten mit Leberzir-rhose war die Bioverfügbarkeit von Car-vedilol viermal höher, die maximale Plas-makonzentration war fünfmal höher und das Verteilungsvolumen war dreimal höher als bei gesunden Personen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Carvedilol hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden wird, ist eine signifikante Akkumulation bei Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion unwahrschein-lich.

Bei Patienten mit Hypertonie und Nierenin-suffizienz verändern sich die AUC-Werte, die Eliminationshalbwertszeit und die ma-ximale Plasmakonzentration nicht signifi-kant. Die renale Ausscheidung des unver-änderten Wirkstoffs vermindert sich bei Pa-tienten mit Niereninsuffizienz; die Ände-rungen der pharmakokinetischen Parameter sind jedoch gering.

Carvedilol wird bei der Dialyse nicht elimi-niert, da es die Dialyse-Membran, wahr-scheinlich aufgrund der hohen Plasma-Proteinbindung, nicht passieren kann.

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer Studie mit 24 japanischen Herzinsuf-fizienzpatienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als zu-nächst auf der Basis von Daten gesunder Probanden vermutet. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch die Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Ge-fahren für den Menschen erkennen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei der Verabreichung großer Dosen von Carvedilol an trächtige Ratten (≥200 mg/kg = das ≥100-fache der höchsten Tagesdosis für den Menschen) wurden Nebenwirkun-gen hinsichtlich Trächtigkeit und Frucht-barkeit beobachtet (Abnahme der Paa-rungshäufigkeit, reduzierte Anzahl von Gelbkörpern und intrauteriner Implantatio-nen).

Teratogenität

Es gibt keine Hinweise aus Tierstudien, dass Carvedilol teratogene Wirkungen hat.

Embryotoxizität

Das Wachstum und die körperliche Ent-wicklung des Fötus verzögerten sich bei ei-ner Dosis von ≥60 mg/kg (das ≥30-fache der höchsten Tagesdosis für den Men-schen). Es kam zu Embryotoxizität (gestie-gene Sterblichkeit nach der Implantation des Embryos) jedoch bei Ratten oder Ka-ninchen zu keinen Deformationen bei Do-sen von 200 mg/kg beziehungsweise 75 mg/kg (das 38–100-fache der höchsten Ta-gesdosis für den Menschen). Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist un-gewiss. Darüber hinaus haben Tierstudien gezeigt, dass Carvedilol die Plazentasch-ranke überwindet. Daher sollten die mögli-chen Folgen einer Alpha- und Betablockade beim menschlichen Fötus und Neugebore-nen ebenfalls berücksichtigt werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Wirkungen in nichtklinischen Studien nur bei Expositionen beobachtet wurden, die als ausreichend über der maximalen Expo-sition des Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose

Lactose-Monohydrat

Povidon K25

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blister (OPA/Al/PVC-Folie - Aluminium-folie): In der Originalverpackung aufbe-wahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister (laminiert OPA/Al/PVC-Folie – Aluminiumfolie) mit 30 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

email: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr.: 58440.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24.06.2003/11.09.2008

10. STAND DER INFORMATION

September 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.