Carve TAD 3,125 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des

ARZNEIMITTELS

Carve TAD® 3,125 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND

QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Lactose 71,61 mg

Sucrose 5 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Aussehen:

Runde, leicht bikonvexe, weiße Tablette mit abgeschrägten Kanten.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Essenzielle Hypertonie

Chronisch stabile Angina pectoris

Zusätzliche Behandlung einer mittelschweren bis schweren stabilen chronischen Herzinsuffizienz

4.2. dosierung und art der anwendung

Dosierung

Essenzielle Hypertonie:

Carvedilol kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit Thiaziddiuretika zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden. Es wird eine tägliche Einmaldosierung empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis 50 mg.

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder seltener erhöht werden.

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie beträgt 12,5 mg einmal täglich. Diese Dosis kann auch für die weiterführende Behandlung ausreichend sein. Ist das therapeutische Ansprechen bei dieser Dosierung unzureichend, kann die Dosis jedoch weiter schrittweise in Intervallen von mindestens zwei Wochen bis zu der empfohlenen

maximalen Tagesdosis von 50 mg einmal täglich oder in geteilten Dosen erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris:

Es wird eine zweimalige Einnahme pro Tag empfohlen.

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an den ersten beiden Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von zwei Wochen oder seltener erhöht werden. Dabei liegt die empfohlene maximale Tagesdosis bei 100 mg, aufgeteilt auf 2 Dosen (zweimal täglich).

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 12,5 mg zweimal täglich an zwei Tagen. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt, was die empfohlene maximale Tagesdosis darstellt.

Herzinsuffizienz:

Carvedilol wird bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zur konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACEHemmern, Digitalis und/oder Vasodilatoren angewendet. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Veränderung bei der NYHA-Klassifikation, keine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wochen vor der Behandlung stabil sein. Außerdem sollte der Patient eine verringerte linksventrikuläre E-jektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte >50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck sollte >85 mm Hg (siehe Abschnitt 4.3) sein.

Die Anfangsdosis beträgt 3,125 mg zweimal täglich für zwei Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosis langsam in Abständen von mindestens zwei Wochen bis auf 6,25 mg zweimal täglich, danach bis auf 12,5 mg zweimal täglich und abschließend bis auf 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosierung sollte bis zum höchstverträglichen Niveau erhöht werden.

Die empfohlene maximale Dosis beträgt 25 mg zweimal täglich für alle Patienten mit einer schweren kongestiven Herzinsuffizienz und Patienten mit einer leichten bis mittelschweren kongestiven Herzinsuffizienz, die unter 85 kg wiegen und 50 mg zweimal täglich für Patienten mit einer leichten bis mittelschweren kongestiven Herzinsuffizienz die über 85 kg wiegen.

Zu Beginn der Behandlung oder infolge einer Steigerung der Dosis kann es insbesondere bei Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz

und/oder unter einer hoch dosierten Diuretika-Behandlung zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kommen. In der Regel wird dadurch kein Absetzen der Behandlung erforderlich, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Der Patient ist von einem Arzt/Kardiologen nach Behandlungsbeginn oder nach Erhöhung der Dosis zwei Stunden lang zu überwachen. Vor jeder Erhöhung der Dosis ist eine Untersuchung auf potentielle Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus) durchzuführen. Eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsre­tention wird durch Erhöhung der Dosis des Diuretikums behandelt und die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, solange der Patient nicht stabilisiert ist. Falls eine Bradykardie auftritt oder falls die AV-Leitung verlängert ist, sollte zuerst der Digoxin-Spiegel überwacht werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, die Dosis von Carvedilol zu verringern oder die gesamte Behandlung zeitweilig zu unterbrechen. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Dosis von Carvedilol oft erfolgreich fortgesetzt werden.

Im Falle eines nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) oder eines insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) sind die Nierenfunktion, die Thrombozyten und die Glucose regelmäßig während der Dosiseinstellung zu überwachen. Nach der Dosiseinstellung kann jedoch die Häufigkeit der Kontrollen reduziert werden.

Wurde Carvedilol länger als eine Woche abgesetzt, ist die Behandlung erneut mit einer niedrigeren Dosis zweimal täglich und einer schrittweisen Erhöhung gemäß den oben angeführten Empfehlungen zu beginnen.

Besondere Dosierungsanwe­isungen

Wie bei allen Betablockern sollte die Behandlung nicht plötzlich beendet, sondern schrittweise in wöchentlichen Abständen reduziert werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit gleichzeitiger koronarer Herzerkrankung.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Pharmakokinetische Daten und klinische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Niereninsuffizienz) deuten darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit mittelschweren Leberfunktion­sstörungen

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Pädiatrische Population

Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1). Es gibt nur unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Carvedilol.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkungen von Carvedilol reagieren und sind sorgfältiger zu beobachten.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Tabletten müssen nicht während einer Mahlzeit eingenommen werden. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten mit einer Herzinsuffizienz ihre Carvedilol-Medikation mit Nahrungsmitteln einnehmen, damit eine langsamere Absorption möglich ist und das Risiko einer orthostatischen Hypotension verringert wird.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Instabile/dekom­pensierte Herzinsuffizienz.

– Herzinsuffizienz der NYHA Klasse IV der Herzinsuffizi­enzklassifizi­erung, bei der eine intravenöse inotrope Be-hand-lung erforderlich ist

– Obstruktive Atemwegserkrankung.

– Bronchospasmus oder Asthma in der Vorgeschichte.

– Klinisch manifeste Leberfunktions-störung

– Atrioventrikulärer (AV)-Herzblock 2. und 3. Grades (außer im Fall eines auf Dauer eingesetzten Herzschrittmacher­s).

– Schwere Bradykardie (<50 Schläge pro Minute)

– Sinusknotensyndrom (einschl. sinuatri-a-ler Block)

– Kardiogener Shock

– Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck < 85 mm Hg)

– Prinzmetal-Angina

– Unbehandeltes Phäochromozytom

– Metabolische Azidose

– Schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen

– Begleitende intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Chronische kongestive Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz kann während der Phase der Dosissteigerung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten

eine Verschlechterung der Herzfunktion oder der Flüssigkeitsre­tention auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, muss die Dosierung des Diuretikums erhöht werden und Carve TAD 3,125 mg Tabletten dürfen in der Dosierung nicht weiter erhöht werden, bis sich eine klinische Stabilität einstellt. Gelegentlich kann es notwendig sein, die Dosierung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten zu senken bzw. das Arzneimittel in seltenen Fällen auch abzusetzen. Solche Episoden schließen eine spätere erfolgreiche Titration von Carve TAD 3,125 mg Tabletten nicht aus.

Carve TAD 3,125 mg Tabletten müssen in Kombination mit Digitalisglykosiden mit Vorsicht angewendet werden, da beide Arzneimittel die AV-Überleitungszeit verlängern können (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffizienz: Bei chronischen Herzinsuffizienz-Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzerkrankung und diffusen Gefäßerkrankungen, und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei chronischen HI-Patienten mit diesen Risikofaktoren muss während der Dosiseinstellung mit Carve TAD 3,125 mg Tabletten die Nierenfunktion überwacht und das Arzneimittel abgesetzt oder in der Dosis vermindert werden, wenn eine Verschlechterung der Niereninsuffizienz auftritt.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt:Vor Beginn der Therapie mit Carvedilol muss der Patient mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt hämodynamisch stabil sein und sollte während der letzten vorangegangenen 48 Stunden einen ACE-Hemmer erhalten haben. Die Dosis des ACE-Hemmers sollte während der letzten vorangegangenen 24 Stunden stabil geblieben sein.

Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung: Carvedilol darf bei Patienten mit chronischobstruk­tiver Lungenerkrankung (COPD) mit einer bronchospastischen Komponente, die weder eine orale, noch inhalative Medikation erhalten, nur mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann infolge eines möglichen Anstiegs des Atemwegswiderstands Atemnot auftreten. Zu Behandlungsbeginn und nach einer Dosissteigerung von Carvedilol müssen die Patienten streng überwacht werden und die Dosierung von Carvedilol sollte reduziert werden, wenn sich

Carve TAD® 3,125 mg Tabletten während der Behandlung Hinweise auf einen Bronchospasmus ergeben.

Diabetes mellitus: Bei der Anwendung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten bei Patienten mit Diabetes mellitus ist Vorsicht geboten, da sich die Ergebnisse der Blutzuckerkontrolle verschlechtern oder die frühen Anzeichen einer akuten Hypoglykämie eventuell maskiert oder abgeschwächt sein können. Bei insulinabhängigen Patienten werden im Allgemeinen Alternativen zu Betablockern bevorzugt. Daher ist bei diabetischen Patienten die regelmäßige Überwachung des Blutzuckers erforderlich, wenn Carve TAD 3,125 mg Tabletten erstmals verabreicht oder in der Dosierung erhöht werden, und die hypoglykämische Therapie muss entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Auch nach längerem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Blutglucose-Konzentration erforderlich.

Periphere Gefäßerkrankung und RaynaudKrankheit: Carve TAD 3,125 mg Tabletten müssen bei Patienten mit einer peripheren Gefäßerkrankung (wie z. B. die Reynaud Krankheit) mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Symptome einer arteriellen Insuffizienz auslösen oder verschlimmern können.

Thyreotoxikose: Carve TAD 3,125 mg Tabletten können die Symptome einer Thy-reotoxikose verschleiern.

Bradykardie: Carve TAD 3,125 mg Tabletten können eine Bradykardie auslösen. Wenn sich der Puls eines Patienten auf weniger als 55 Schläge pro Minute verlangsamt, muss die Dosierung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten reduziert werden.

Herzblock ersten Grades: Aufgrund seiner negativ dromotropen Wirkung sollte Carvedilol an Patienten mit einem Herzblock ersten Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Überempfindlichke­it: Bei der Verabreichung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten an Patienten mit schweren Hypersensibilitätsre­aktionen in der Vergangenheit und an Patienten unter Hyposensibili­sierungsthera­pie, ist mit besonderer Vorsicht vorzugehen, da Betablocker sowohl die Sensibilität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von Überempfindlichke­itsreaktionen verstärken.

Schwere Hautreaktionen: Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen, wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol

berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere Hautreaktionen haben, die möglicherweise Carvedilol zugeschrieben werden können, dauerhaft abgesetzt werden.

Psoriasis: Patienten, bei denen in der Vorgeschichte in Zusammenhang mit einer Betablockertherapie Psoriasis auftrat, dürfen Carve TAD 3,125 mg Tabletten erst nach sorgfältiger Abwägung von Risiko und Nutzen einer Behandlung anwenden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Es gibt eine Reihe an wichtigeb pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (wie z. B.: Digoxin, Ciclosporin, Rifampicin, anästhetische Wirkstoffe, Arzneimitteln gegen Herzrhythmusstörun­gen. Siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Einnahme von Debrisoquin: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Debrisoquin schlecht metabolisieren können, sind während des Beginns der Therapie genau zu beobachten.

Phäochromozytom: Bei Patienten mit einem Phäochromozytom sollte vor der Verabreichung eines beta-blockierenden Wirkstoffs die Therapie zunächst mit einem alpha-blockierenden Wirkstoff begonnen werden. Obwohl Carvedilol sowohl alpha-, als auch beta-blockierende pharmakologische Eigenschaften aufweist, liegen zur Anwendung von Carvedilol bei dieser Erkrankung keine Erfahrungen vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Carve TAD 3,125 mg Tabletten an Patienten verabreicht werden, bei denen ein Verdacht auf das Vorliegen eines Phäochromozytoms besteht.

Prinzmetal-Angina pectoris: Wirkstoffe mit einem nicht-selektiven betablockierenden Wirkschema können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen auslösen. Zu diesen Patienten liegen keine klinischen Erfahrungen mit Carvedilol vor, auch wenn die alphablockierende Wirkung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten solche Symptome eventuell verhindern könnte. Bei der Verabreichung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten an Patienten, bei denen ein Verdacht auf Prinzmetal-Angina besteht, ist Vorsicht geboten.

Kontaktlinsen: Träger von Kontaktlinsen müssen auf die Möglichkeit einer verminderten Tränenflüssig­keitsbildung hingewiesen werden.

Absetzerschei­nungen: Die Behandlung mit Carvedilol sollte nicht plötzlich abgebrochen werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Das Absetzen

von Carvedilol sollte (über einen Zeitraum von 2 Wochen) ausschleichend erfolgen.

Lactose: Dieses Medikament enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Carve TAD 3,125 mg Tabletten nicht einnehmen.

Sucrose: Dieses Medikament enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-GalactoseMalab­sorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Carve TAD – 3,125 mg Tabletten nicht einnehmen.

Dopinghinweis:

Die Anwendung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Carve TAD 3,125 mg Tabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Amiodaron: Eine in-vitro-Studie mit humanen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von ®- und (S)-Carvedilol hemmen. Der Talspiegel von ®- und (S)-Carvedilol war bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Carvedilol und Amiodaron zusammen eingenommen haben, im Vergleich zu Patienten unter Carvedilol-Monotherapie signifikant um das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung auf (S)-Carvedilol wurde Desethylamiodaron, einem Metaboliten von Amiodaron, zugeschrieben, welcher ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine Überwachung der β-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Amiodaron behandelt werden, wird empfohlen.

Fluoxetin und Paroxetin: Die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten cross-over Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77 %igen Erhöhung der mittleren AUC des R(+)-Enantiomers und einer statistisch nicht signifikanten Erhöhung des mittleren AUC des S(-)-Enantiomers von 35 % im Vergleich zur Placebogruppe. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 Probanden nach einmaliger oraler Verabreichung untersucht. Trotz einem signifikanten Anstieg der Verfügbarkeit von ®- und (S)-Carvedilol, wurden bei den Probanden keine klinischen Effekte beobachtet.

Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Reaktionen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum akute hypotensive Wirkungen hat, die möglicherweise die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung verstärken. Da Carvedilol nur schwer in Wasser, aber in Ethanol gut löslich ist, könnte das Vorhandensein von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmaß der intestinalen Resorption von Carvedilol durch Erhöhung seiner Löslichkeit beeinflussen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweise durch CYP2E1 metabolisiert wird, einem Enzym, von dem bekannt ist, dass es durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.

Grapefruitsaft: Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einer 1,2-fachen Erhöhung der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Obwohl die

klinische Relevanz dieser Beobachtung unklar ist, ist es ratsam, dass die Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft zumindest solange vermeiden sollten, bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung hergestellt ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Insulin oder orale Hypoglykämika: Wirkstoffe mit betablockierenden Eigenschaften können die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Hypoglykämika verstärken. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere die Tachykardie). Bei Patienten, die Insulin oder orale Hypoglykämika einnehmen, wird daher die regelmäßige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen.

Catecholamin-abbauende Wirkstoffe: Patienten, die sowohl Wirkstoffe mit betablockierenden Eigenschaften, als auch ein Arzneimittel einnehmen, das Catecholamine abbauen kann (wie z.B. Reserpin und Monoaminoxidase-Hemmer), müssen hinsichtlich von Anzeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie streng überwacht werden.

Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Digoxin kann es zu einer stärkeren Verlängerung der atrioventrikulären (AV)-Überleitungszeit kommen.

Non-Dihydropyridintyp-Calciumkanalblo-cker, Amiodaron oder andere Antiarrhyth-mika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und oral einzunehmenden Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika, wie z. B. Amiodaron, kann das Risiko von AV-Leitungsstörungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Einzelfälle von Überleitungsstörun­gen (selten mit hämodynamischer Beeinträchtigung) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem beobachtet. Wenn Carvedilol zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil-oder Diltiazemtyp, Amiodaron oder anderen Antiar-rhythmika eingenommen werden muss, wird, wie bei anderen Wirkstoffen mit β-blockierenden Eigenschaften, eine Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus (EKG) empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde kurz nach Beginn der BetablockerBe­handlung über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet. Im Fall einer gleichzeitigen intravenösen Therapie mit einem Antiarrhythmikum der Klasse Ia bzw. Ic besteht das Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz.

Clonidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Clonidin mit Wirkstoffen mit betablockierenden Eigenschaften kann die blutdruck- und pulssenkenden Wirkungen verstärken. Wenn die Kombinationsthe­rapie aus Wirkstoffen mit betablockierenden Eigenschaften und Clonidin beendet werden soll, sollte der betablockierende Wirkstoff zuerst abgesetzt werden. Die Clonidin-Therapie kann dann mehrere Tage später durch langsames Verringern der Dosis beendet werden.

Antihypertensiva: Wie bei anderen Wirkstoffen mit betablockierender Wirkung kann Carvedilol die Wirkung anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel verstärken, die eine antihypertensive Wirkung aufweisen (z.B. Alpha1-Receptor-Antagonisten) oder bei denen die Hypotonie Bestandteil des Nebenwirkungspro­fils ist.

Anästhetika: Im Rahmen einer Anästhesie muss sorgfältig auf die synergetischen negativen inotropen und hypertensiven Wirkungen von Carvedilol und anästhetischer Wirkstoffe geachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs), Östrogene und Corticosteroide: Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol ist aufgrund der Wasser- und Natriumretention verringert. Die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und β-Rezeptorenblockern kann zu einem erhöhten Blutdruck und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.

Nitrate: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkungen.

Ergotamine: Erhöhte Vasokonstriktion.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-selektive Betablocker vermindern die bronchodilata­torische Wirkung von beta-a-gonistischen Bronchodilatatoren. In solchen Fällen wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren vor.

Tierstudien zeigten Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang, Reproduktionsto­xizität und die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Carvedilol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der mögliche Nutzen überwiegt die möglichen Risiken.

Betablocker vermindern die Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod des Fötus und Fehl- und Frühgeburten führen kann. Außerdem kann es beim Fötus und beim Neugeborenen zu Nebenwirkungen kommen (insbesondere Hypoglykämie, und Bradykardie). Es kann ein erhöhtes Risiko für Herz- und Lungenkomplika­tionen für das Neugeborene in der postnatalen Phase bestehen. Tierstudien haben keinen stichhaltigen Nachweis für eine Teratogenität von Carvedilol gezeigt (siehe auch Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Tierstudien zeigten, dass Carvedilol und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden. Für den Menschen wurde die Ausscheidung von Carvedilol in die Muttermilch nicht untersucht Die meisten β-Blo-cker, insbesondere lipophile Verbindungen, gehen in die humane Muttermilch über, wenn auch zu unterschiedlichen Ausmaßen. Nach der Einnahme von Carvedilol wird daher Müttern das Stillen nicht empfohlen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien hinsichtlich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

– sehr häufig: asthenie (müdigkeit)

– häufig: ödeme, schmerzen

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, und Bradykardie ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig. Schwindel, Synkopen, Kopfschmerzen und Asthenie sind gewöhnlich leicht und treten zu Beginn der Behandlung mit größerer Wahrscheinlichke­it auf.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, kann es insbesondere bei einer Anhebung der Carvedilol-Dosierung zu einer sich verschlechternden Herzfunktion und Flüssigkeitsan­sammlungen kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz war eine Nebenwirkung, die sowohl bei mit Placebo (14,5 %), als auch mit Carvedilol (15,4) behandelten Patienten sehr häufig berichtet wurde bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion infolge eines akuten Myokardinfarkts.

Bei Carvedilol-Behandlung chronischer Herzinsuffizienz-Patienten mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzerkrankung und generalisierter Gefäßerkrankung und/oder vorliegender Niereninsuffizienz wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden nach der Marktzulassung von Carvedilol identifiziert. Da diese Nebenwirkungen von einer Anwender-Gruppe mit nicht bekannter Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich die Häufigkeit verlässlich zu beurteilen und/oder einen kausalen Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels herzustellen:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Als Arzneimittelkasse können beta-adr-energe Rezeptorenblocker dazu führen, dass sich eine latente Diabetes-mellitus-Erkran-kung manifestiert, eine manifeste DiabetesErkrankung verschlechtert und die Blutglukose-Gegenregulierung gehemmt wird.

Psychiatrische Erkrankungen

Carvedilol kann Halluzinationen verursachen.

Herzerkrankungen

Sinusknotensti­llstand bei prädisponierten Patienten (z. B. ältere Patienten oder

Patienten mit vorbestehender Bradykardie, Dysfunktion des Sinusknotens oder AV-Block).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Schwere Hautreaktionen (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)).

Hyperhidrosis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Carvedilol kann bei Frauen eine Harninkontinenz bewirken, die sich nach Absetzen der Behandlung zurückbildet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Im Fall einer Überdosierung können schwere Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Sinusknotensti­llstand und Herzstillstand auftreten. Außerdem kann es zu Atmungsproblemen, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörun­gen und generalisierten Krampfanfällen kommen.

Maßnahmen

Die Patienten sollten bezüglich der oben aufgeführten Anzeichen überbewacht werden und die Symptome sollten nach bestem Ermessen des behandelnden Arztes und gemäß der üblichen Vorgehensweise bei Patienten mit β-Blocker Überdosierung (z. B. Atropin, transvenöser Schrittmacher, Glucagon, Phosphodieste­reasehemmer wie Amrinon oder Milrinon, β-Sympathomime-tika).

Eine Magenspülung oder induziertes Erbrechen können in den ersten Stunden nach der Einnahme hilfreich sein.

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die unterstützende Behandlung ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die unterstützende

Behandlung muss bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Carvedilol ist stark proteingebunden. Deshalb kann es nicht mittels Dialyse entfernt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: alpha-und betablocker, atc code: c07ag02.

Carvedilol wurde auch in vivo bei Probanden bestätigt.

Bei Patienten mit verlangsamter Hydroxylierung von Debrisoquin sind die PlasmaCarvedilol-Konzentrationen im Vergleich mit Personen, die Debrisoquin schnell meta-bolisieren, um das 2– bis 3-fache erhöht.

Nahrungsmittel haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit, Verweilzeit oder die maximale Serumkonzentration, obwohl sich der Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration verzögert.

Verteilung

Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu etwas 95 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1,5 und 2 l/kg und ist bei Patienten mit Leberzirrhose erhöht.

Biotransformation

Beim Menschen wird Carvedilol in der Leber durch Oxidation und Konjugation fast vollständig zu einer Vielzahl an Metaboliten umgewandelt, die vor allem biliär ausgeschieden werden. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit β-blockierenden Wirkungen. In präklinischen Studien zeigte sich, dass diese beim 4´-Hydroxyphenol-Metaboliten ca. 13-mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die 3 aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatie-rende Wirkung. Die Konzentrationen der 3 aktiven Metaboliten sind beim Menschen ca. 10-mal geringer als die der Ausgangssubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind extrem starke Antioxidantien, welche eine 30– bis 80-mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.

Pharmakokinetische Studien am Menschen zeigten, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie ließen darauf schließen, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, einschließlich CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierun­gsprozessen beteiligt sein können.

Studien mit Probanden und Patienten zeigten, dass das ®-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 und das (S)-Enantiomer vorwiegend durch CYP2D6 und CYP2C9 me-tabolisiert wird.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Pharmakokinetik­studien beim Menschen zeigten, dass CYP2D6 eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von ®-und (S)-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentra­tionen von ®-und (S)-Carvedilol bei Langsam-Metaboli-sierern erhöht. Die klinische Bedeutung des

CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik des R- und S-Carvedilol wurde in pharmakokinetischen Populationsstudien bestätigt, wobei andere Studien diese Beobachtungen nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6 Polymorphismus eine eingeschränkte klinische Bedeutung haben kann.

Elimination

Nach einmaliger Einnahme von 50 mg Carvedilol werden ca. 60 % der Dosis in die Galle sezerniert und innerhalb von 11 Tagen als Metaboliten mit den Fäzes ausgeschieden. Nach einmaliger Einnahme werden nur ca. 16 % in Form von Carvedilol oder seiner Metaboliten in den Urin ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff betrug weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg Carvedilol erreichte die Plasma-Clearance bei Probanden rund 600 ml/min, und die Eliminationshal­bwertszeit betrug ca. 2,5 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug bei den gleichen Probanden 6,5 Stunden, was auch der Absorptionshal­bwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach der Einnahme ist die Clearance von (S)-Car-vedilol aus dem gesamten Körper ca. doppelt so groß wie diejenige von ®-Carvedi-lol.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol bei Hypertoniepatienten wurde durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen haben gezeigt, dass die gewichtsbezogene Clearance im Vergleich zu Erwachsenen signifikant größer ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol viermal höher, die maximale Plasmakonzentration war fünfmal höher und das Verteilungsvolumen war dreimal höher als bei gesunden Personen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Carvedilol hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden wird, ist eine signifikante Akkumulation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unwahrscheinlich.

Bei Patienten mit Hypertonie und Niereninsuffizienz verändern sich die AUC-Werte, die Eliminationshal­bwertszeit und die maximale Plasmakonzentration nicht signifikant. Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs vermindert sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz; die Änderungen der

pharmakokinetischen Parameter sind jedoch gering.

Carvedilol wird bei der Dialyse nicht eliminiert, da es die Dialyse-Membran, wahrscheinlich aufgrund der hohen Plasma-Proteinbindung, nicht passieren kann.

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer Studie mit 24 japanischen Herzinsuffizi­enzpatienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als zunächst auf der Basis von Daten gesunder Probanden vermutet. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Car-vedilol durch die Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.

5.3    präklinische daten zur sicherheit basierend auf den konventionellen studien zur sicherheitspharmakologie, toxizität bei wiederholter gabe, reproduktions- und entwicklungstoxizität, genotoxizität und zum kanzerogenen potenzial lassen die präklinischen daten keine besonderen gefahren für den menschen erkennen.

klinische Anwendung hinweist (siehe Abschnitt 4.6).

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Sucrose

Lactose-Monohydrat

Povidon K25

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Blister (OPA/Al/PVC-Folie – Aluminiumfolie): In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blister (laminiert OPA/Al/PVC-Folie – Aluminiumfolie) mit 30 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

email:

8.    zulassungsnummer

Zul.-Nr.: 58440.00.00