Carvedigamma 12,5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Carvedi gamma ® 12,5 mg Filmtabletten

Carvedi gamma ® 25 mg Filmtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Tablette Carvedigamma 12,5 mg Filmtabletten enthält 12,5 mg Carvedilol

47,5 mg Lactose / Tablette

Eine Tablette Carvedigamma 25 mg Filmtabletten enthält 25 mg Carvedilol

95 mg Lactose / Tablette

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Filmtablette

12,5 mg Filmtabletten: weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchrille und aufgeprägter Markierung

„12,5“ auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

25 mg Filmtabletten: weiß, oval, mit beidseitig sichtbarer Bruchrille und aufgeprägter Markierung

„25“ auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein unselektiver β- und α1– Rezeptorenblocker.

Carvedigamma wird angewendet bei Erwachsenen.

Carvedigamma 12,5 mg Filmtabletten

– Chronische Herzinsuffizienz:

wenn keine Kontraindikation vorliegt, ist Carvedigamma bei allen Patienten mit stabiler, symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade, ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs in Kombination mit der Standardtherapie (wie ACE-Hemmern und Diuretika mit oder ohne Digitalis) indiziert.

Carvedigamma 25 mg Filmtabletten

– essentielle Hypertonie

– chronisch stabile Angina pectoris

– Chronische Herzinsuffizienz:

wenn keine Kontraindikation vorliegt, ist Carvedigamma bei allen Patienten mit stabiler, symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade, ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs in Kombination mit der Standardtherapie (wie ACE-Hemmern und Diuretika mit oder ohne Digitalis) indiziert.

Hinweis zum Einsatz bei chronischer Herzinsuffizienz:

Die Carvedigamma -Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen BasisHerzinsuf­fizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d.h. die Dosierung dieser bereits bestehenden

Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Carvedigamma zumindest für vier Wochen stabil gewesen sein.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Essentielle Hypertonie.

Die Therapie sollte mit 12,5 mg einmal täglich an den ersten beiden Tagen begonnen werden. Danach kann mit 25 mg Carvedilol einmal täglich weiterbehandelt werden.

Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis langsam in mindestens 2-wöchigen Abständen erhöht werden, wobei die empfohlene maximale Tagesdosis bei 50 mg einmal täglich oder zweimal 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, liegt.

Eine Tagesmenge von 50 mg Carvedilol darf nicht überschritten werden.

Chronisch stabile Angina pectoris.

Die Therapie sollte mit 12,5 mg Carvedilol zweimal täglich an den ersten beiden Tagen begonnen werden. Danach sollte mit zweimal täglich 25 mg Carvedilol weiterbehandelt werden. Im Allgemeinen genügen zweimal 25 mg Carvedilol über den Tag verteilt. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in mindestens 2-wöchigen Abständen erhöht werden, wobei die empfohlene maximale Tagesdosis bei 100 mg liegt, die über den Tag verteilt eingenommen werden.

Chronische Herzinsuffizienz

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg Carvedilol über zwei Wochen. Wenn diese Dosis vertragen wird, sollte die Dosis in mindestens 2-wöchigen Abständen auf zweimal täglich 6,25 mg Carvedilol, dann auf zweimal täglich 12,5 mg und danach auf zweimal täglich 25 mg Carvedilol erhöht werden. Dabei sollte die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden. Die minimal effektive Dosierung beträgt zweimal täglich 6,25 mg Carvedilol. Die maximale Dosierung beträgt in der Regel zweimal täglich 25 mg Carvedilol bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz mit einem Körpergewicht unter 85 kg. Nur bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz mit einem Körpergewicht über 85 kg kann unter intensiver Überwachung des Patienten vorsichtig versucht werden, die Dosierung auf maximal zweimal täglich 50 mg Carvedilol zu erhöhen.

Hinweis: Wenn Carvedigamma in der benötigten Dosierung nicht erhältlich ist, sollte ein anderes Arzneimittel in der benötigten Stärke eingenommen werden.

Die Dosis von Carvedigamma Filmtabletten darf nur erhöht werden, wenn der klinische Zustand zufriedenstellend und stabil ist, d.h. wenn keine Symptome hinsichtlich Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder klinisch relevante Nebenwirkungen – insbesondere solche, die aus einer Vasodilatation (z. B. Blutdruckabfall, Schwindel) resultieren – bestehen. Vor jeder Dosissteigerung sind die Patienten daher insbesondere in Hinblick auf die o. g. Symptome zu untersuchen. Des Weiteren müssen vor allem während der Therapieeinstellung (Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis) häufig und regelmäßig ärztliche Untersuchungen (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus) erfolgen. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz-Symptomatik bzw. Nebenwirkungen aufgrund der Carvedigamma Filmtabletten vermittelten Vasodilatation treten oft nur vorübergehend auf und sollten durch eine vorübergehende Reduktion – oder gegebenenfalls Absetzen von Carvedigamma Filmtabletten behandeln werden. Ist aber die Symptomatik vorrangig durch Flüssigkeitsre­tention bedingt, kann zunächst die Diuretika-Dosis erhöht werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis muss für jeden Patienten individuell unter strenger ärztlicher Überwachung ermittelt werden. Die Langzeittherapie sollte dann mit der jeweils höchsten vertragenen Dosierung erfolgen.

Falls die Therapie mit Carvedigamma Filmtabletten länger als 1 Woche unterbrochen wurde, soll die Therapie mit einer geringeren Dosis (zweimal

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pro Tag) wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise individuelle Einstellung wie oben angegeben erfolgen. Falls die Therapie mit Carvedigamma Filmtablettenlänger als 2 Wochen unterbrochen wurde, soll die Therapie mit 3,125 mg – zweimal pro Tag über 2 Wochen wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise individuelle Einstellung wie oben angegeben erfolgen.

Dosierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion

Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Die verfügbaren pharmakokinetischen Parameter und publizierte klinische Studien bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz (inkl. Nierenversagen) zeigen, dass bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz Änderungen in den Carvedilol- Dosierungsempfeh­lungen nicht erforderlich sind (siehe auch Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Carvedilol ist bei Patienten mit klinisch manifestierter Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Dosierung bei älteren Patienten

Zu Therapiebeginn werden auch für ältere Patienten täglich 12,5 mg Carvedilol empfohlen. Mit dieser Dosierung konnte bei einigen Patienten auch in der Langzeitbehandlung eine ausreichende

Blutdrucksenkung erreicht werden. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens 14 Tagen bis auf die Maximaldosen (Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tageshöchstmenge von 50 mg Carvedilol) erhöht werden.

Bei älteren Patienten sollte die Dosis von zweimal 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt, nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Carvedigamma Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Carvedigamma Filmtabletten werden deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Die Tabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Es wird empfohlen, Carvedigamma Filmtabletten zusammen mit den Mahlzeiten einzunehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert wird und somit möglicherweise orthostatische Effekte vermindert werden können.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Carvedigamma Filmtabletten ist in der Regel eine Langzeittherapie und soll – wenn möglich – nicht abrupt abgesetzt, sondern über 1 bis 2 Wochen ausschleichend beendet werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. – Instabile/dekom­pensierte Herzinsuffizienz

– Klinisch relevante Leberfunktion­sstörungen

– akute Lungenembolie

– Prinzmetal-Angina

– Cor Pulmonale

– Asthma bronchiale oder sonstige Atemwegserkran­kungen mit bronchospastischer Komponente (z. B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung)

– unbehandeltes Phäochromozytom

– atrioventrikulärer (AV)-Block II. oder III. Grades (sofern kein permanenter Schrittmacher eingesetzt ist)

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– Schwere Bradykardie (<50 Schläge pro Minute)

– Kardiogener Schock

– Sinusknotensyndrom, einschließlich sinuatrialer Block

– Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mm Hg)

– metabolische Azidose

– gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer)

– gleichzeitige i.v. Therapie mit Verapamil, Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika

– während der Stillzeit.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Carvedigamma Filmtabletten können bei essentieller Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Wenn eine (Vor-)Behandlung mit Diuretika besteht, wird empfohlen, diese – falls möglich – gegebenenfalls vor Beginn der Carvedigamma Filmtabletten -Therapie kurzfristig abzusetzen, um einen möglicherweise übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.

Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, sollen Carvedigamma Filmtabletten nicht angewendet werden bei labiler oder sekundärer Hypertonie, kompletten Schenkelblockbil­dern, Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase), akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamen Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstrak­tes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörun­gen sowie gleichzeitiger Therapie mit α1 Rezeptorantago­nisten oder α2-Rezeptoragonisten.

Sollten – in begründeten Ausnahmefällen – Carvedigamma Filmtabletten und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst dann stufenweise abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Behandlung mit Carvedilol beendet worden ist.

Carvedigamma Filmtabletten sollen grundsätzlich immer zusätzlich zu der Herzinsuffizienz-Standardtherapie -bestehend aus Diuretika, Digitalis, ACE-Hemmern und/oder anderen Vasodilatatoren – eingesetzt werden. Die Carvedigamma Filmtabletten -Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d. h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Carvedigamma Filmtabletten zumindest für vier Wochen stabil sein.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA ≥III, Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. hoch dosierte Diuretika-Therapie), aber auch bei Älteren (≥ 70 Jahre) oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck (z. B. systolisch < 100 mmHg) kann es nach Gabe der ersten Carvedigamma Filmtabletten -Dosis, aber auch bei Dosissteigerung zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen. Demzufolge sollen diese Patienten nach Gabe der ersten Carvedigamma Filmtabletten Dosis sowie bei Erhöhung der Dosierung ca. 2 Stunden ärztlich überwacht werden, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Bei Patienten mit (kongestiver) Herzinsuffizienz kann es während der Auftitrierung der Dosis von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder zu Flüssigkeitsre­tention kommen. Bei Auftreten solcher Symptome sollte die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol-Dosis nicht weiter erhöht werden, bis eine klinische Stabilität erreicht ist. Gelegentlich kann es aber auch notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder, in seltenen Fällen, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen. Solche Vorfälle schließen eine anschließende erfolgreiche Titration von Carvedilol nicht aus. Aufgrund des negativen Effektes auf die AV-Überleitung sollten Carvedigamma Filmtabletten mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden ist erhöhte Vorsicht geboten, da beide Substanzen eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffizienz

Bei chronisch herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), die zusätzlich an ischämischer Herzkrankheit oder generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder an Niereninsuffizienz leiden, wurde unter der Behandlung mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Deshalb muss bei Patienten mit diesen Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Einstellung der Carvedigamma Filmtabletten -Therapie häufig kontrolliert werden. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion soll die Carvedigamma Filmtabletten -Dosierung reduziert oder gegebenenfalls die Therapie abgesetzt werden.

Bevor eine Behandlung mit Carvedilol begonnen wird, muss der Patient klinisch stabil sein. Außerdem sollte der Patient mindestens während der zurückliegenden 48 Stunden einen ACE-Hemmer erhalten haben und die Dosis dieses ACE-Hemmers sollte mindestens während der zurückliegenden 24 Stunden stabil gewesen sein. Carvedigamma Filmtabletten sollten bei Patienten mit instabiler Angina pectoris nur mit Vorsicht angewendet werden, da für die Anwendung bei dieser Symptomatik nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen.

Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann als Folge eines möglichen erhöhten Widerstands der Luftwege Atemnot auftreten. Patienten mit Atemwegserkran­kungen mit bronchospastischer Komponente dürfen deshalb nicht mit Carvedigamma Filmtabletten behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Carvedilol sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Ergebnisse der Blutzuckerkontrolle verschlechtern oder frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder vermindert sein können. Deshalb muss bei diesen Patienten die Blutglucose-Konzentration zu Beginn der Behandlung bzw. bei Veränderung der Carvedigamma Filmtabletten-Dosierung regelmäßig kontrolliert werden. Die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Auch bei strengem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der Blutglucose-Konzentration erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

β-Rezeptorblocker können die Insulinresistenz erhöhen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Allerdings haben zahlreiche Studien nachgewiesen, dass sich gefäßerweiternde β-Rezeptorenblocker wie Carvedilol günstiger auf die Glukose- und Lipidprofile auswirken.

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. In der Regel sollte die Dosis von Carvedilol reduziert werden, wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung von EKG und Blutdruck erforderlich.

Bei Kontaktlinsen­trägern ist die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichke­itsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibili­sierungsthera­pie ist bei der Anwendung von β-blockierenden Substanzen Vorsicht geboten, da sowohl die Empfindlichkeit gegen Allergene als auch die Schwere von Überempfindlichke­itsreaktionen erhöht werden kann.

Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen, wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Carvedilol sollte bei Patienten mit schweren Hautreaktionen, die möglicherweise Carvedilol zugeschrieben werden können, dauerhaft abgesetzt werden.

Patienten mit Psoriasis in der Anamnese, verbunden mit einer β-Rezeptorenblocker-Therapie, sollten Carvedilol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einnehmen.

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen (wie z. B. die Raynaud Krankheit) mit Vorsicht angewendet werden, da β-Rezeptorenblocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörun­gen auslösen oder verschlechtern können.

Carvedilol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.

Wegen der Addition der negativ-inotropen Effekte von Carvedilol und einigen Anästhetika ist bei Patienten Vorsicht geboten, die sich einer Operation unterziehen müssen.

Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender α-Rezeptorenblockade mit β-Rezeptorenblockern therapiert werden. Obwohl Carvedilol α- und β-blockierende pharmakologische Eigenschaften hat, liegen für dessen Anwendung bei dieser Erkrankung keine Erfahrungen vor. Daher sollte Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf Phäochromozytom mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkstoffe mit nicht selektiven β-blockierenden Eigenschaften können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen provozieren. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten, obwohl die α-blockierenden Eigenschaften von Carvedilol solche Symptome verhindern könnten. Carvedilol ist bei Patienten mit diagnostizierter Prinzmetal-Angina kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Anwendung von Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina sollte mit Vorsicht erfolgen.

Eine Carvedilol Behandlung sollte nicht plötzlich abgebrochen werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Es empfiehlt sich eine schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 2 Wochen.

Die Anwendung von Carvedigamma Filmtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Carvedigamma Filmtabletten als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Carvedigamma Filmtabletten wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden. Wie bei anderen β-Rezeptorenblockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden.

Die autoregulatorische renale Blutversorgung bleibt erhalten und die glomeruläre Filtration bleibt bei chronischer Behandlung mit Carvedilol unverändert. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer

Niereninsuffizienz sind keine Änderungen der Carvedilol-Dosierungsempfeh­lungen gerechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

Carvedilol ist bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine pharmakokinetische Studie an zirrhotischen Patienten hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen im Vergleich zu gesunden Probanden um das 6,8-fache erhöht war.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Einfluss von Carvedilol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des P-Glykoproteins. Aus diesem Grund ist es möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom P-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von Carvedilol erhöht wird. Außerdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch andere Induktoren und Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden.

Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und mit Patienten mit Herzinsuffizienz konnte ein um bis zu 20 % erhöhter Digoxin-Serumspiegel gezeigt werden. Eine wesentlich größere Wirkung wurde bei männlichen Patienten im Vergleich zu Patientinnen beobachtet. Deshalb wird eine verstärkte Überwachung der Digoxin-Serumspiegel bei Beginn, Dosisanpassung und beim Absetzen von Carvedilol empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Carvedilol hat keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Ciclosporin und Tacrolimus: In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplan­tationspatien­ten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit Carvedilol eine Erhöhung der CiclosporinPlas­makonzentrati­onen beobachtet. Es scheint, dass Carvedilol die Verfügbarkeit von oral aufgenommenem Ciclosporin um ca. 10 – 20 % steigert. Zur Erhaltung des therapeutischen Ciclosporin-Spiegels war eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis bei diesen Patienten um durchschnittlich 10 – 20 % erforderlich. Der Mechanismus für die Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber mit der Hemmung der Aktivität des P-Glykoproteins im Darm verbunden sein. Aufgrund der erheblichen Variabilität der individuellen Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Therapie mit Carvedilol sorgfältig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin gegebenenfalls anzupassen. Im Falle einer intravenösen Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik durch diese Interaktionsmecha­nismen ebenfalls durch Carvedilol beeinflusst werden.

Einfluss anderer Arzneimittel und Substanzen auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu einer erhöhten oder verringerten Plasmakonzentration von R – und S -Carvedilol führt (siehe Abschnitt 5.2). Einige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Cimetidin : Cimetidin, Hydralazin und Alkohol können die systemische Verfügbarkeit von Carvedilol erhöhen, da sie über eine Enzymhemmung dessen hepatische Metabolisierung vermindern. Daher wird eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten bei gleichzeitiger Gabe empfohlen.

Rifampicin: In einer Studie mit 12 Probanden war die Verfügbarkeit von Carvedilol bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin um ca. 60 % reduziert und es wurde eine verringerte Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Induktion von P-Glykoprotein im Darm durch Rifampicin zurückzuführen sein. Eine engmaschige

Überwachung der β-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Rifampicin behandelt werden, wird empfohlen.

Amiodaron: Eine In-vitro -Studie mit humanen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S- Carvedilol hemmen. Der Talspiegel von S- Carvedilol war bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Carvedilol und Amiodaron zusammen eingenommen haben, im Vergleich zu Patienten unter Carvedilol-Monotherapie signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf S -Carvedilol wurde Desethylamiodaron, einem Metaboliten von Amiodaron, zugeschrieben, welcher ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine Überwachung der β-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Amiodaron behandelt werden, wird empfohlen.

Fluoxetin und Paroxetin : Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten Crossover Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77%igen Erhöhung des mittleren AUC des R -Enantiomers und einer statistisch nicht signifikanten Erhöhung des mittleren AUC des S -Enantiomers von 35 % im Vergleich zur Placebogruppe. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurden jedoch keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 Probanden nach einmaliger oraler Verabreichung untersucht. Trotz eines signifikanten Anstiegs der Verfügbarkeit von R – und S -Carvedilol, wurden bei den Probanden keine klinischen Effekte beobachtet.

Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Reaktionen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum akute hypotensive Wirkungen hat, die möglicherweise die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung verstärken. Da Carvedilol nur schwer in Wasser, aber in Ethanol gut löslich ist, könnte das Vorhandensein von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmaß der intestinalen Resorption von Carvedilol durch Erhöhung seiner Löslichkeit beeinflussen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweise durch CYP2E1 metabolisiert wird, einem Enzym, von dem bekannt ist, dass es durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.

Grapefruitsaft: Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einer 1,2– fachen Erhöhung der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Obwohl die klinische Relevanz dieser Beobachtung unklar ist, ist es ratsam, dass die Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft zumindest solange vermeiden sollten, bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung hergestellt ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Insulin oder orale Antidiabetika : Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann durch β-Rezeptorenblocker verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere Tachykardie). Daher sind bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika anwenden, regelmäßige Blutzuckerkon­trollen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Catecholamin-abbauende Mittel: Patienten, die sowohl Arzneimittel mit β-blockierenden Eigenschaften als auch ein Arzneimittel einnehmen, das Catecholamine abbauen kann (z. B. Reserpin und MAO-Hemmer), sollten engmaschig auf Zeichen von Hypotonie und/oder schwerer Bradykardie beobachtet werden.

Digoxin: Die Anwendung von β-Rezeptorenblockern zusammen mit Digoxin kann zu einer additiven Verlängerung der AV-Überleitung führen.

Calciumkanalbloc­ker vom Verapamil- oder Diltiazemtyp, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika : Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedigamma Filmtabletten und oral einzunehmenden Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika, wie z. B. Amiodaron, kann sich das Risiko für AV-Überleitungsstörun­gen erhöhen. Einzelfälle von Überleitungsstörun­gen (selten mit hämodynamischer Beeinträchtigung) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem beobachtet. Wenn Carvedilol zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp, Amiodaron oder anderen Antiarrhythmika eingenommen werden muss, wird, wie bei anderen Wirkstoffen

mit β-blockierenden Eigenschaften, eine Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus (EKG) empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Clonidin: Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin, Reserpin, Guanethidin, Methyldopa oder Guanfacin mit β-Rezeptorenblockern kann eine zusätzliche blutdruck- und herzfrequenzsen­kende Wirkung haben. Wenn die gleichzeitige Anwendung von β-Rezeptorenblockern und Clonidin beendet werden muss, sollte zuerst der β-Rezeptorenblocker abgesetzt werden. Die Clonidin-Therapie kann dann einige Tage später durch schrittweise Dosisreduzierung beendet werden.

Antihypertensiva: Wie auch andere Wirkstoffe mit β-blockierender Wirkung kann Carvedilol die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (z. B. α1-Rezeptorenblocker) und von Arzneimitteln verstärken, die möglicherweise hypotone Nebenwirkungen haben (z. B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva sowie gefäßerweiternde Mittel und Alkohol).

Anästhetika: Bei einer Narkose können sich die negativ inotropen Effekte und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einiger Anästhetika und Narkotika addieren. Aus diesem Grund wird eine sorgfältige Überwachung der Vitalparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidalen Entzündungshemmer (NSAIDs): Die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) und β-Rezeptorenblockern kann zu einem erhöhten Blutdruck und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.

β-agonistische Bronchodilatoren: Nicht kardioselektive β-Rezeptorenblocker wirken dem bronchodilata­torischen Effekt der β-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Für Carvedilol liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

β-Rezeptorenblocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Fötus sowie zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Fötus als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen.

Daher sollte Carvedilol in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind bzw. das Neugeborene rechtfertigt.

Die Behandlung mit β-Rezeptorenblockern sollte 72 – 48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48 – 72 Lebensstunden überwacht werden.

Stillzeit

Aus Studien mit laktierenden Tieren geht hervor, dass Carvedilol und/oder seine Metabolite in die Muttermilch von Ratten übertreten. Für den Menschen wurde die Ausscheidung von Carvedilol in die Muttermilch nicht untersucht. Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert. Es muss daher im Fall einer Behandlung mit Carvedilol abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien kam es nach einer Behandlung mit Carvedilol zu Störungen der weiblichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit), kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.

Das Risiko für die meisten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Carvedilol ist für alle Indikationen vergleichbar. Ausnahmen sind in Unterabschnitt © beschrieben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgenden Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 und < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 und < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 und < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die im Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in zulassungsrele­vanten Studien der folgenden Indikationen berichtet wurde: chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Bluthochdruck und Langzeitbehandlung von chronischer Angina pectoris.

Schwindel, Synkopen, Kopfschmerzen und Asthenie sind normalerweise schwach ausgeprägt und treten vor allem zu Behandlungsbe­ginn auf.

Bei Patienten mit (kongestiver) Herzinsuffizienz kann während der Auftitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsre­tention auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung sowohl bei Placebo als auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5 % bzw. 15.4 %, bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).

Bei Carvedilol-Behandlung chronischer Herzinsuffizienz-Patienten mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Gefäßerkrankung und/oder vorliegender Niereninsuffizienz wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Die Klasse der β-Rezeptorenblocker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern und die Mechanismen zur Regulation der Blutglucose können beeinträchtig­t sein.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Carvedilol kann Harninkontinenz bei Frauen verursachen, welche nach Absetzen der Medikation wieder verschwindet.

Herzerkrankungen

Sinusknotensti­llstand bei prädisponierten Patienten (z.B. ältere Patienten oder Patienten mit vorbestehender Bradykardie, Dysfunktion des Sinusknotens oder AV-Block).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

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Hyperhidrosis

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Abt. Pharmakovigilanz

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4.9    überdosierung

Symptome der Überdosierung

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz sowie kardiogenem Schock, Sinusknotensti­llstand und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörun­gen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Therapie von Überdosierungen

Neben allgemeinen Maßnahmen muss, gegebenenfalls unter intensivmedizi­nischen Bedingungen, die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.

Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.

Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.

Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:

Atropin 0,5 mg bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.

Der β-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z. B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodieste­rasehemmers, z. B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 mg bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 mg/Stunde bis 5 mg/Stunde.

Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnis­se erforderlich.

Bei Bronchospasmus sollten β-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.

Wichtiger Hinweis:

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit und einer Rückverteilung von

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Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosis ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaprotein­bindung, nicht dialysiert wird.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: α- und β-blockierende Substanzen ATC-Code: C07AG02

Wirkmechanismus

Carvedilol ist ein Racemat aus den zwei Stereoisomeren R- und S- Carvedilol, das im therapeutischen Dosisbereich gleichzeitig α- und β-blockierende Eigenschaften besitzt. Das S- Enantiomer hemmt kompetitiv und nicht selektiv β-Adrenozeptoren, während beide Enantiomere die gleichen, für α1-adrenerge Rezeptoren spezifischen Blockierungse­igenschaften haben. Daher wirkt es negativ chrono-, dromo-,bathmo- und inotrop auf das Herz.

In höheren Konzentrationen zeigt Carvedilol eine schwache bis moderate Kalziumkanal-blockierende Wirkung. Es hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität und weist (wie Propranolol) membranstabili­sierende Eigenschaften auf.

Pharmakodynamische Wirkungen

Zusätzlich zu den im Folgenden näher beschriebenen kardiovaskulären Effekten aufgrund der Blockade der β-adrenergen Rezeptoren reduziert Carvedilol den peripheren Gefäßwiderstand durch seine selektive Blockade der α1-Adenorezeptoren. Darüber hinaus kann seine Kalziumkanalbloc­kade-Aktivität den Blutfluss in spezifischen Gefäßbetten wie dem Hautkreislauf erhöhen. Durch seine β-blockierende Wirkung unterdrückt Carvedilol das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wodurch die Freisetzung von Renin reduziert und Flüssigkeitsre­tention seltener wird. Es mindert eine durch Phenylephrin (ein α1-Adenorezeptor-Agonist), aber nicht eine von Angiotensin II hervorgerufene Blutdruckerhöhung. Es hat sich auch gezeigt, das Carvedilol organschützende Wirkungen hat, die wahrscheinlich zumindest teilweise auf zusätzliche Eigenschaften über seine adrenerge Rezeptorblocka­dewirkung hinaus zurückzuführen sind. Es hat starke antioxidative Eigenschaften, die mit beiden Enantiomeren verbunden sind, und ist ein Fänger von reaktiven Sauerstoffradi­kalen. Eine Abnahme des oxidativen Stresses wurde in klinischen Studien durch Messung verschiedener Marker während der chronischen Behandlung von Patienten mit Carvedilol erreicht. Darüber hinaus hat es antiproliferative Wirkungen auf menschliche glatte Gefäßmuskelzellen. Unter Therapie mit Carvedilol bleibt ein normales Verhältnis zwischen HDL- und LDL-Cholesterin erhalten. Bei Hypertonikern mit Dyslipidämien wurde ein günstiger Einfluss auf das Lipidprofil nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien zeigten folgende Ergebnisse für Carvedilol:

Bluthochdruck

Carvedilol senkt bei hypertonen Patienten den Blutdruck aufgrund einer Kombination aus β -Blockade und α- modulierter Vasodilatation. Die Blutdrucksenkung ist nicht von einer Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes begleitet, und der periphere Blutfluss bleibt erhalten. Die Herzfrequenz wird mäßiggradig gesenkt. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben normalerweise unverändert. Carvedilol erhält das Schlagvolumen und reduziert den totalen peripheren Widerstand.

Carvedilol bewirkt bei Hypertonikern eine Erhöhung der Plasma-Norepinephrin-Konzentration.

Koronare Herzkrankheit

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wirkt Carvedilol auch in der Langzeitbehandlung antiischämisch und antianginös. Studien zur hämodynamischen Akutwirkung zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vorlast (Lungenarteri­endruck und Lungenkapillar­druck) und Nachlast (peripherer Widerstand).

Chronische Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit ischämischer oder nicht ischämischer chronischer Herzinsuffizienz reduzierte Carvedilol signifikant die Mortalität und die Hospitalisierun­gsraten und verbesserte die Symptome und die linksventrikuläre Funktion. Die Wirkung von Carvedilol ist dosisabhängig.

In einer großen internationalen doppelblinden Placebo-kontrollierten 'multizentrischen Mortalitätsstudie (COPERNICUS), wurde 2.289 Patienten mit schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs, welche bereits eine optimierte Standardtherapie (z.B. mit Diuretika, ACE-Hemmern, gegebenenfalls Digitalis und/oder Vasodilatatoren) erhielten, randomisiert entweder Carvedilol (1.156 Patienten) oder Placebo (1133 Patienten) verabreicht. Die Patienten litten an einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion mit einer mittleren Ejektionsfraktion von < 20%. Die Gesamtmortalität bezogen auf 1 Jahr lag in der Carvedilol-Gruppe mit 12,8 % um 35 % niedriger als in der Placebo-Gruppe mit 19,7 % (p=0,00013). Der Vorteil in Bezug auf das Überleben von Patienten war unter Carvedilol-Therapie innerhalb aller untersuchter Subpopulationen, wie z. B. Hochrisikopatienten (EF < 20 %, häufige Rehospitalisi­erung), konsistent. Am plötzlichen Herztod sind in der Carvedilol-Gruppe 41 % Patienten weniger (5,3 % versus 8,9 %) verstorben als in der Placebo-Gruppe.

Die kombinierten sekundären Endpunkte Mortalität oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (Reduktion um 31 %), Mortalität oder kardiovaskuläre Hospitalisierung (Reduktion um 27 %) und Mortalität oder Hospitalisierung gleich welcher Ursache (Reduktion um 24 %), lagen in der Carvedilol-Gruppe alle signifikant niedriger als in der Placebo-Gruppe (alle p ≤ 0,00004).

Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen während der Studie war in der Carvedilol-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe (39% versus 45,4 %). Auch in der Titrationsphase verschlechterte sich in der CarvedilolGruppe die Herzinsuffizienz nicht im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen konnte aufgrund der begrenzten Anzahl und des begrenzten Umfangs der Studien nicht nachgewiesen werden. Die verfügbaren Studien konzentrierten sich auf die Behandlung der pädiatrischen Herzinsuffizienz, die sich jedoch hinsichtlich ihrer Charakteristika und Ätiologie von der Erkrankung bei Erwachsenen unterscheidet.

Während eine Reihe von Voruntersuchungen und Beobachtungsstudien zu dieser Erkrankung, einschließlich Studien zu Herzinsuffizienz als Folge von Muskeldystrophie, über mögliche positive Wirkungen von Carvedilol berichteten, sind die Ergebnisse für die Wirksamkeit aus randomisierten kontrollierten Studien widersprüchlich und nicht schlüssig.

Die Sicherheitsdaten aus diesen Studien zeigen, dass die unerwünschten Ereignisse zwischen den mit Carvedilol behandelten und den Kontrollgruppen im Allgemeinen vergleichbar waren. Aufgrund der geringen Teilnehmerzahl im Vergleich zu Studien an Erwachsenen und dem generellen Fehlen eines optimalen Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche reichen die verfügbaren Daten jedoch nicht aus, um ein pädiatrisches Sicherheitsprofil für Carvedilol zu erstellen. Die Anwendung von Carvedilol bei pädiatrischen Patienten ist daher ein Sicherheitsproblem und wird nicht empfohlen, da wesentliche Informationen über Nutzen und Risiken fehlen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme einer 25-mg-Kapsel wird Carvedilol bei gesunden Probanden nach etwa 1 ½ Stunden (tmax) mit einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von 21 µg/l rasch resorbiert. Nach der Einnahme unterliegt Carvedilol einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 25% bei männlichen Probanden ergibt. Carvedilol ist ein Racemat und das S -Enantiomer scheint mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von 15 % schneller abgebaut zu werden, als das R- Enantiomer, das eine absolute orale Bioverfügbarkeit von 31 % hat. Die maximale Plasmakonzentration von R -Carvedilol ist etwa doppelt so hoch wie diejenige von S- Carvedilol.

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des intestinalen P-Glykoprotein Transporters ist. Die Rolle von P-Glykoprotein bei der Verteilung von Carvedilol wurde auch in vivo bei Probanden bestätigt.

Verteilung

Carvedilol ist sehr lipophil,es wird zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1,5 und 2 l/kg. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen erhöht.

Biotransformation

Beim Menschen wird Carvedilol in der Leber durch Oxidation und Konjugation fast vollständig zu einer Vielzahl an Metaboliten umgewandelt, die vor allem biliär ausgeschieden werden. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit β-blockierenden Wirkungen. In präklinischen Studien zeigte sich, dass diese beim 4– Hydroxyphenol­Metaboliten ca. 13-mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die 3 aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. Die Konzentrationen der 3 aktiven Metaboliten sind beim Menschen ca. 10-mal geringer als die der Ausgangssubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol­Metaboliten von Carvedilol sind extrem starke Antioxidantien, welche eine 30– bis 80-mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.

Bei Langsam-Metabolisierern kann die vasodilatierende Wirkkomponente verstärkt werden.

Pharmakokinetische Studien am Menschen zeigten, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro -Studie ließen darauf schließen, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, einschließlich CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierun­gsprozessen beteiligt sein können.

Studien mit Probanden und Patienten zeigten, dass das R- Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 und das S- Enantiomer vorwiegend durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert wird.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Pharmakokinetik­studien beim Menschen zeigten, dass CYP2D6 eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von R- und S- Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentra­tionen von R- und S- Carvedilol bei Langsam-Metabolisierern erhöht. Bezüglich der klinischen Bedeutung liegen uneinheitliche Ergebnisse vor. Daraus wurde gefolgert, dass der genetische Polymorphismus von CYP2D6 nur von begrenzter klinischer Bedeutung sein kann. Diese Einschätzung wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften aufgrund des CYP2D6-Polymorphismus keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakodynamische Reaktion bei gesunden Freiwilligen hatten und dass es keinen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp oder Phänotyp und der Carvedilol Dosis oder der Rate der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen bei Patienten mit Herzinsuffizi­enz gab.

Elimination

Nach einmaliger Einnahme von 50 mg Carvedilol werden ca. 60 % der Dosis in die Galle sezerniert und innerhalb von 11 Tagen als Metaboliten mit den Fäzes ausgeschieden. Nach einmaliger Einnahme werden nur ca. 16 % in Form von Carvedilol oder seiner Metaboliten in den Urin ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff betrug weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 Seite 16 von 19

mg Carvedilol erreichte die Plasma-Clearance bei Probanden rund 600 ml/min, und die Eliminationshal­bwertszeit betrug ca. 2,5 Stunden.

Die Eliminationshal­bwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug bei den gleichen Probanden 6,5 Stunden, was auch der Absorptionshal­bwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach der Einnahme ist die Clearance von S- Carvedilol aus dem gesamten Körper ca. doppelt so groß wie diejenige von R-Carvedilol.

Linearität/Nicht-Linearität

Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Dosis und der maximalen Plasmakonzentra­tion Cmax.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Bei der Untersuchung der adrenergen Rezeptorbindung von Carvedilol mittels Radiorezeptor-Assay und seiner Enantiomerkinetik wurde festgestellt, dass sie proportional zur Dosis sind, mit einer insgesamt geglätteten linearen Beziehung zwischen der durch die ergometrische Herzfrequenzste­igerung gemessenen Behandlungsreaktion und der logarithmisch transformierten Dosis, den logarithmisch transformierten Konzentrationen des S-Enantiomers und den Belegungen der beta l-adrenergen Rezeptoren. Ähnlich wie bei anderen β-Rezeptorblockern besteht eine zeitliche Entkopplung zwischen Arzneimittelex­position und pharmakodynamischer Wirkung, da die maximale Wirkung in Bezug auf Herzfrequenz und Blutdruck später erreicht wird als die maximale Plasmakonzentra­tion. Stoffwechselun­terschiede, die durch unterschiedliche CYP2D6-Genotypen verursacht werden, führen zu signifikanten pharmakokinetischen Variationen, haben aber keinen Einfluss auf Herzfrequenz, Blutdruck oder Nebenwirkungen, wahrscheinlich aufgrund der Kompensation durch aktive Metaboliten und einer insgesamt flachen Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung. Insgesamt werden Dosis-Wirkungs- und kinetisch-dynamische Beziehungen von Carvedilol durch komplexe Wechselwirkungen zwischen enantiospezifischer Kinetik und Dynamik, Proteinbindung und Beteiligung aktiver Metaboliten bestimmt, wie zuvor in diesem Abschnitt beschrieben.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose zeigte, dass die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Carvedilol bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen im Vergleich zu Lebergesunden um das 6,8-fache erhöht war. Carvedilol ist deshalb bei Patienten mit klinisch manifestierter Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Hypertonie und Niereninsuffizienz verändern sich die AUC-Werte, die Eliminationshal­bwertszeit und die maximale Plasmakonzentration nicht signifikant. Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs vermindert sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz; die Änderungen der pharmakokinetischen Parameter sind jedoch gering. Die Autoregulation der Nierendurchblutung und die glomeruläre Filtration bleiben während der Langzeit-Behandlung mit Carvedilol unverändert. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Carvedilol wird bei der Dialyse nicht eliminiert, da es die Dialyse-Membran, wahrscheinlich aufgrund der hohen Plasma-Proteinbindung, nicht passieren kann.

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer Studie mit 24 japanischen Herzinsuffizi­enzpatienten war die Clearance von R- und S- Carvedilol signifikant geringer als Zunächst auf der Basis von Daten gesunder Probanden vermutet. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch die Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.

Kinder und Jugendliche

Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen haben gezeigt, dass die gewichtsbezogene Clearance im Vergleich zu Erwachsenen signifikant größer ist.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol bei Hypertoniepatienten wurde durch das Alter nicht signifikant beeinflusst. In einer Studie mit älteren Hypertoniepatienten zeigte sich kein abweichendes

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Nebenwirkungsprofil im Vergleich mit jüngeren Patienten. In einer anderen Studie, in die ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingeschlossen wurden, ergaben sich keine Unterschiede in Hinblick auf die gemeldeten Nebenwirkungen im Vergleich zu denen, die für jüngere Patienten gemeldet wurden. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

5.3     präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Standardtests ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder tumorerzeugendes Potenzial von Carvedilol.

Die Verabreichung von Carvedilol in toxischen Dosen (≥ 200 mg/kg, ≥ 100 x MRHD) an ausgewachsene weibliche Ratten führte zu einer Abnahme der Fertilität (Abnahme der Paarungshäufigkeit, reduzierte Anzahl von Gelbkörpern und intrauteriner Implantationen). Carvedilol zeigte in Embryotoxizitätsstu­dien an Ratte und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Es traten jedoch beim Kaninchen unterhalb maternal toxischer Dosierungen embryo- /fetotoxische Effekte und Fertilitätsstörun­gen auf.

6.   pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Povidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat

Macrogol

Polydextrose

6.2     inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

PVC/Aluminium Blister: 3 Jahre

HDPE Flaschen: 2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen!

Nicht über 30° C lagern!

6.5     art und inhalt des behältnisses

Plastikflaschen (HDPE) oder Blisterpackungen (PVC/Alu)

Packungsgrößen: 20, 30, 50, 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.   inhaber der zulassung

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Flugfeld-Allee 24

71034 Böblingen

Deutschland

Tel.: +49 (0) 7031 6204–0

Fax: +49 (0) 7031 6204–31

E-Mail

Mitvertrieb

AAA-Pharma GmbH

Flugfeld-Allee 24

71034 Böblingen

Deutschland

E-Mail:

8.   zulassungsnummer(n)

Carvedigamma ® 12,5 mg Filmtabletten 58638.02.00

Carvedigamma ® 25 mg Filmtabletten 58638.03.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Januar 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. April 2008

10.    stand der information

05.2022