Carvedilol Sandoz 12,5 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Carvedilol Sandoz® 12,5 mg Tabletten

Carvedilol Sandoz® 25 mg Tabletten

Carvedilol Sandoz® 50 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Carvedilol Sandoz 12,5 mg:

1 Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol.

Carvedilol Sandoz 25 mg:

1 Tablette enthält 25 mg Carvedilol.

Carvedilol Sandoz 50 mg:

1 Tablette enthält 50 mg Carvedilol.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tabletten

Carvedilol Sandoz 12,5 mg

Altrosa, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C3.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Carvedilol Sandoz 25 mg

Weiße, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C4.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Carvedilol Sandoz 50 mg

Weiße, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen Bruchkerbe, Kodierung C5.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

Essentielle Hypertonie Chronisch stabile Angina pectoris Zusatzbehandlung bei mäßiger bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz.

4.2  dosierung und art der anwendung

Carvedilol Sandoz ist in folgenden Stärken erhältlich: 12,5 mg, 25 mg und 50 mg.

Dosierung

Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiazid-Diuretika, verwendet werden. Eine einmal tägliche Dosierung wird empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt jedoch 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.

Erwachsene

Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden.

Ältere Patienten

Bei Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosis kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis jedoch schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen erhöht werden.

Erwachsene

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 100 mg, verteilt auf zwei Dosen.

Ältere Patienten

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für 2 Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt, welche auch die empfohlene Tageshöchstdo­sis ist.

Behandlung einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, keine Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn eingestellt worden sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck > 85 mm Hg (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“).

Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg für zwei Wochen. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Carvedilol-Dosis in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen zuerst auf zweimal täglich 6,25 mg, dann auf zweimal täglich 12,5 mg und danach auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden. Es wird empfohlen, die höchste vom Patienten tolerierte Dosis anzustreben.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt zweimal täglich 25 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und zweimal täglich 50 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt. Eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 50 mg sollte sorgfältig unter engmaschiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Zu Therapiebeginn oder aufgrund einer Dosiserhöhung kann eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz auftreten, insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder hochdosierter Diuretika-Therapie. Dies erfordert üblicherweise keinen Abbruch der Behandlung, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung sollte der Patient von einem

Internisten/Kar­diologen überwacht werden. Vor jeder Erhöhung der Dosis sollte eine Untersuchung im Hinblick auf potentielle Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und

-rhythmus) stattfinden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsre­tention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis behandelt; die Dosis von Carvedilol sollte erst erhöht werden, wenn der klinische Zustand des Patienten stabil ist. Bei Bradykardie oder Verzögerung der AV-Überleitung sollte zuerst der Digoxinspiegel überprüft werden. Eine Reduktion der Carvedilol-Dosis oder vorübergehendes Absetzen der Behandlung kann gelegentlich notwendig sein. Auch in diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgesetzt werden.

Falls die Carvedilol-Therapie länger als zwei Wochen unterbrochen wurde, sollte sie mit zweimal täglich 3,125 mg wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise Erhöhung – gemäß obiger Empfehlungen – erfolgen.

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden, es gibt jedoch aufgrund der pharmakokinetischen Parameter keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz erforderlich ist.

Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.

Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Die Einnahme der Tabletten kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Es wird jedoch Patienten mit Herzinsuffizienz empfohlen, die Tabletten mit Nahrung zu sich zu nehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie vermindert wird.

4.3    gegenanzeigen

Carvedilol Sandoz darf nicht eingenommen werden bei:

sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

werden, sollten eine Ruheherzfrequenz ≥ 50/min haben)

Schrittmacher-Therapie)

Komponente (z. B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Carvedilol Sandoz kann bei essentieller Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Wenn eine (Vor-)Behandlung mit Diuretika besteht, wird empfohlen, diese – falls möglich – gegebenenfalls vor Beginn der Carvedilol Sandoz Therapie kurzfristig abzusetzen, um einen möglicherweise übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.

Da keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, soll Carvedilol Sandoz nicht angewendet werden bei labiler oder sekundärer Hypertonie, kompletten Schenkelblockbil­dern, Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase), akuten entzündlichen Herzerkrankungen, hämodynamisch wirksamen Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstrak­tes, Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörun­gen sowie gleichzeitiger Therapie mit α1-Rezeptorantago­nisten oder α2-Rezeptoragonisten.

Sollten – in begründeten Ausnahmefällen – Carvedilol Sandoz und Clonidin gleichzeitig angewendet werden, darf Clonidin erst dann stufenweise abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Behandlung mit Carvedilol Sandoz beendet worden ist.

Carvedilol Sandoz soll grundsätzlich immer zusätzlich zu der Herzinsuffizi­enzStandardthe­rapie – bestehend aus Diuretika, Digitalis, ACE-Hemmern und/oder anderen Vasodilatatoren – eingesetzt werden. Die Carvedilol Sandoz Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist, d. h. die Dosierung dieser bereits bestehenden Standardtherapie muss vor Therapiebeginn mit Carvedilol Sandoz zumindest für vier Wochen stabil sein.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA □ III), Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. hoch dosierte Diuretika-Therapie), aber auch bei Älteren ≥ 70 Jahre) oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck (z.B. systolisch < 100 mmHg) kann es nach Gabe der ersten Carvedilol Sandoz Dosis, aber auch bei Dosissteigerung zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen. Demzufolge sollen diese Patienten nach Gabe der ersten Carvedilol Sandoz Dosis sowie bei Erhöhung der Dosierung ca. 2 Stunden ärztlich überwacht werden, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Bei Patienten mit (kongestiver) Herzinsuffizienz kann es während der Auftitrierung der Dosis von Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder zu Flüssigkeitsre­tention kommen. Bei Auftreten solcher Symptome sollte die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol-Dosis nicht weiter erhöht werden, bis eine klinische Stabilität erreicht ist.

Gelegentlich kann es aber auch notwendig sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren oder, in seltenen Fällen, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen. Solche Vorfälle schließen eine anschließende erfolgreiche Titration von Carvedilol nicht aus. Aufgrund des negativen Effektes auf die AV-Überleitung sollte Dilatrend mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden.

Da beide Substanzen eine Verzögerung der AV-Überleitung bewirken, ist bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol und Herzglykosiden erhöhte Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei chronisch herzinsuffizienten Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), die zusätzlich an ischämischer Herzkrankheit oder generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder an Niereninsuffizienz leiden, wurde unter Behandlung mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Deshalb muss bei Patienten mit diesen Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Einstellung der Carvedilol Sandoz Therapie häufig kontrolliert werden. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion soll die Carvedilol Sandoz Dosierung reduziert oder gegebenenfalls die Therapie abgesetzt werden.

Bevor eine Behandlung mit Carvedilol begonnen wird, muss der Patient klinisch stabil sein. Außerdem sollte der Patient mindestens während der zurückliegenden 48 Stunden einen ACEHemmer erhalten haben und die Dosis dieses ACE-Hemmers sollte mindestens während der zurückliegenden 24 Stunden stabil gewesen sein.

Da für die Anwendung von Carvedilol Sandoz bei Patienten mit instabiler Angina pectoris nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte es bei dieser Symptomatik nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann als Folge eines möglichen erhöhten Widerstands der Luftwege Atemnot auftreten. Patienten mit Atemwegserkran­kungen mit bronchospastischer Komponente dürfen deshalb nicht mit Carvedilol Sandoz behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Carvedilol sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Ergebnisse der Blutzuckerkontrolle verschlechtern oder frühe Warnzeichen bzw.

Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder vermindert sein können. Deshalb muss bei diesen Patienten die Blutglucose-Konzentration zu Beginn der Behandlung bzw. bei Veränderung der Carvedilol Sandoz Dosierung regelmäßig kontrolliert werden. Die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Auch bei strengem Fasten ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung der BlutglucoseKon­zentration erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Betablocker können die Insulinresistenz erhöhen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren.

Allerdings haben zahlreiche Studien nachgewiesen, dass sich gefäßerweiternde ß-Blocker, wie Carvedilol, günstiger auf die Glukose- und Lipidprofile auswirken.

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen (wie z.B. die Raynaud Krankheit) mit Vorsicht angewendet werden, da β-Rezeptorenblocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörun­gen auslösen oder verschlechtern können.

Carvedilol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.

Wegen der Addition der negativ inotropen Effekte von Carvedilol und einigen Anästhetika ist bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen müssen, Vorsicht geboten.

Bradykardie

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. In der Regel sollte die Dosis von Carvedilol reduziert werden, wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt.

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichke­itsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibili­sierungsthera­pie ist bei der Anwendung von β-blockierenden Substanzen Vorsicht geboten, da sowohl die Empfindlichkeit gegen Allergene als auch die Schwere von Überempfindlichke­itsreaktionen erhöht werden kann.

Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen, wie z.B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere Hautreaktionen haben, die möglicherweise Carvedilol zugeschrieben werden können, dauerhaft abgesetzt werden.

Patienten mit Psoriasis in der Anamnese, verbunden mit einer β-Blocker-Therapie, sollten Carvedilol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung von EKG und Blutdruck erforderlich.

Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender α-Rezeptorenblockade mit β-Rezeptorenblockern therapiert werden. Obwohl Carvedilol α-und β-blockierende pharmakologische Eigenschaften hat, liegen für dessen Anwendung bei dieser Erkrankung keine Erfahrungen vor. Daher sollte Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf Phäochromozytom mit Vorsicht angewendet werden.

Wirkstoffe mit nicht selektiven β-blockierenden Eigenschaften können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Brustschmerzen provozieren. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten, obwohl die α-blockierenden Eigenschaften von Carvedilol solche Symptome verhindern könnten. Carvedilol ist bei Patienten mit diagnostizierter Prinzmetal-Angina kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Anwendung von Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina sollte mit Vorsicht erfolgen.

Bei Kontaktlinsen­trägern ist die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses in Betracht zu ziehen.

Eine Carvedilol Behandlung sollte nicht plötzlich abgebrochen werden, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Es empfiehlt sich eine schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 2 Wochen.

Die Anwendung von Carvedilol Sandoz kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Carvedilol Sandoz] zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Lactose

Einfluss von Carvedilol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des P-Glykoproteins. Aus diesem Grund ist es möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom P-Glykoprotein transportiert werden, durch die gleichzeitige Gabe von Carvedilol erhöht wird. Außerdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch andere Induktoren und Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden.

Digoxin

In einigen Studien mit gesunden Probanden und mit Patienten mit Herzinsuffizienz konnte ein um bis zu 20 % erhöhter Digoxin-Serumspiegel gezeigt werden. Eine wesentlich größere Wirkung wurde bei männlichen Patienten im Vergleich zu Patientinnen beobachtet. Deshalb wird eine verstärkte Überwachung der Digoxin-Serumspiegel bei Beginn, Dosisanpassung und beim Absetzen von Carvedilol empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Carvedilol hat keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Ciclosporin

In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplan­tationspatien­ten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit Carvedilol Sandoz eine Erhöhung der CiclosporinPlas­makonzentrati­onen beobachtet. Es scheint, dass Carvedilol die Verfügbarkeit von oral aufgenommenem Ciclosporin um ca. 10 – 20 % steigert. Zur Erhaltung des therapeutischen Ciclosporin-Spiegels war eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis bei diesen Patienten um durschnittlich 10 – 20 % erforderlich. Der Mechanismus für die Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber mit der Hemmung der Aktivität des P-Glykoproteins im Darm verbunden sein.

Aufgrund der erheblichen Variabilität der individuellen Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Therapie mit Carvedilol sorgfältig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin gegebenenfalls anzupassen. Im Falle einer i.v. Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Sowohl Inhibitoren als auch Induktoren von CYP2D6 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu einer erhöhten oder verringerten Plasmakonzentration von ®- und (S)-Carvedilol führt (siehe Abschnitt 5.2). Einige Beispiele, die bei Patienten oder bei gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Cimetidin

Cimetidin, Hydralazin und Alkohol können die systemische Verfügbarkeit von Carvedilol Sandoz erhöhen, da sie über eine Enzymhemmung dessen hepatische Metabolisierung vermindern. Daher wird eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten bei gleichzeitiger Gabe empfohlen.

Rifampicin

In einer Studie mit 12 Probanden war die Verfügbarkeit von Carvedilol bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin um ca. 60 % reduziert und es wurde eine verringerte Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Induktion von P-Glykoprotein im Darm durch Rifampicin zurückzuführen sein. Eine engmaschige Überwachung der β-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Rifampicin behandelt werden, wird empfohlen.

Amiodaron

Eine In-vitro- Studie mit humanen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von ®- und (S)-Carvedilol hemmen. Der Talspiegel von (S)-Carvedilol war bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Carvedilol und Amiodaron zusammen eingenommen haben, im Vergleich zu Patienten unter Carvedilol-Monotherapie signifikant um das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung auf (S)-Carvedilol wurde Desethylamiodaron, einem Metaboliten von Amiodaron, zugeschrieben, welcher ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine Überwachung der β-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Amiodaron behandelt werden, wird empfohlen.

Fluoxetin und Paroxetin

Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77%igen Erhöhung des mittleren AUC des ®-Enantiomers und einer statistisch nicht signifikanten Erhöhung des mittleren AUC des (S)-Enantiomers von 35 % im Vergleich zur Placebogruppe. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurden jedoch keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 Probanden nach einmaliger oraler Verabreichung untersucht. Trotz einem signifikanten Anstieg der Verfügbarkeit von ®- und (S)-Carvedilol, wurden bei den Probanden keine klinischen Effekte beobachtet.

Insulin oder orale Antidiabetika

Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann durch β-Rezeptorenblocker verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere Tachykardie). Daher sind bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika anwenden, regelmäßige Blutzuckerkon­trollen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Catecholamin-abbauende Mittel

Patienten, die sowohl Arzneimittel mit β-blockierenden Eigenschaften als auch ein Arzneimittel einnehmen, das Catecholamine abbauen kann (z.B. Reserpin und MAO-Hemmer), sollten engmaschig auf Zeichen von Hypotonie und/oder schwerer Bradykardie beobachtet werden.

Digoxin

Die Anwendung von β-Rezeptorenblockern zusammen mit Digoxin kann zu einer additiven Verlängerung der AV-Überleitung führen.

Calciumkanalbloc­ker vom Verapamil- oder Diltiazemtyp, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol Sandoz und oral einzunehmenden Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika, wie z.B. Amiodaron, kann sich das Risiko für AV-Überleitungsstörun­gen erhöhen. Einzelfälle von Überleitungsstörun­gen (selten mit hämodynamischer Beeinträchtigung) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem beobachtet. Wenn Carvedilol zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil-oder Diltiazemtyp, Amiodaron oder anderen Antiarrhythmika eingenommen werden muss, wird, wie bei anderen Wirkstoffen mit β-blockierenden Eigenschaften, eine Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus (EKG) empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Clonidin

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin, Reserpin, Guanethidin, Methyldopa oder Guanfacin mit β-Rezeptorenblockern kann eine zusätzliche blutdruck- und herzfrequenzsen­kende Wirkung haben. Wenn die gleichzeitige Anwendung von β-Rezeptorenblockern und Clonidin beendet werden muss, sollte zuerst der β-Rezeptorenblocker abgesetzt werden. Die Clonidin-Therapie kann dann einige Tage später durch schrittweise Dosisreduzierung beendet werden.

Antihypertensiva

Wie auch andere Wirkstoffe mit β-blockierender Wirkung kann Carvedilol die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel (wie z.B. α1-Rezeptorenblocker) und von Arzneimitteln, die möglicherweise hypotone Nebenwirkungen haben (wie z.B. Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva sowie gefäßerweiternde Mittel und Alkohol) verstärken.

Anästhetika

Bei einer Narkose können sich die negativ inotropen Effekte und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einiger Anästhetika und Narkotika addieren. Aus diesem Grund wird eine sorgfältige Überwachung der Vitalparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

NSAIDs

Die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) und β-Rezeptorenblockern kann zu einem erhöhten Blutdruck und zu einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.

β-agonistische Bronchodilatatoren

Nicht kardioselektive β-Rezeptorenblocker wirken dem bronchodilata­torischen Effekt der β-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Für Carvedilol Sandoz liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum intrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außerdem können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen.

Daher sollte Carvedilol Sandoz in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Feten bzw. das Neugeborene rechtfertigt.

Die Behandlung mit Betablockern sollte 72–48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48–72 Lebensstunden überwacht werden.

Aus Studien mit laktierenden Tieren geht hervor, dass Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden und dort akkumulieren. Für den Menschen wurde die Ausscheidung von Carvedilol in die Muttermilch nicht untersucht. Es muss daher im Fall einer Behandlung mit Carvedilol Sandoz abgestillt werden. Carvedilol Sandoz ist in der Stillzeit kontraindiziert.

In Tierstudien kam es nach einer Behandlung mit Carvedilol zu Störungen der weiblichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosierungserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht dosisabhängig.

(b) Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Das Risiko der meisten im Zusammenhang mit Carvedilol auftretenden unerwünschten Wirkungen ist bei allen Anwendungsgebieten vergleichbar. Ausnahmen werden in Unterabschnitt © beschrieben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die im Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in zulassungsrele­vanten Studien der folgenden Indikationen berichtet wurde: chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Bluthochdruck und Langzeitbehandlung von chronischer Angina pectoris.

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind in der Regel leicht ausgeprägt und treten mit größerer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz kann es unter einer Erhöhung der Carvediloldosis zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsre­tention kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz ist bei Patienten sowohl unter Placebo als auch unter Carvedilol ein häufig berichtetes unerwünschtes Ereignis (14,5 % bzw. 15,4 % bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).

Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion wurde unter Carvediloltherapie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Hypotonie, ischämischer Herzerkrankung und diffuser Gefäßerkrankung und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Beta-adrenerge Rezeptorblocker können als Wirkstoffklasse insgesamt zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, manifester Diabetes kann sich verschlechtern, und die Kontrolle der Blutglukose kann beeinträchtig­t sein.

Carvedilol kann bei Frauen zu Harninkontinenz führen, die bei Absetzen der Behandlung reversibel ist.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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4.9    überdosierung

Symptome der Überdosierung

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörun­gen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Therapie von Überdosierungen

Neben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizi­nischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen,unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.

Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.

Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.

Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:

Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher­Therapie erfolgen.

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.

Der β-blockierende Effekt von Carvedilol Sandoz kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z. B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodieste­rasehemmers, z. B.

Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.

Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnis­se erforderlich.

Bei Bronchospasmus sollten ß-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaprotein­bindung, nicht dialysiert wird.

5.   pharmakologische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Alpha- und Beta-Blocker

ATC-Code: C07AG02

Wirkmechanismus

Carvedilol ist eine nicht selektive β-blockierende Substanz mit vasodilatierenden Eigenschaften und reduziert dadurch den peripheren Gefäßwiderstand. Die Vasodilatation erfolgt primär aufgrund einer selektiven α1-Rezeptorenblockade.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathikomime­tische Aktivität und wirkt membranstabili­sierend.

Carvedilol hat antioxidative Eigenschaften und kann die Wirkung freier Sauerstoffradikale hemmen. Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metaboliten wurden in In-vitro – und in In-vivo -Experimenten im Tiermodell und in vitro an verschiedenen menschlichen Zelltypen sowie in klinischen Studien demonstriert.

Die β-adrenergen Rezeptor-blockierenden Eigenschaften von Carvedilol sind nicht-selektiv für β1– und β2-Adrenozeptoren und sind dem (S)-(-)-Enantiomer zugeordnet.

Carvedilol unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System durch β-Blockade. Dadurch wird die Freisetzung von Renin verringert.

Unter Carvedilol wird der HDL/LDL-Quotient aus High-Density-Lipoprotein (HDL) und Low-Density-Lipoprotein (LDL) nicht beeinflusst.

Klinische Studien zeigten folgende Ergebnisse für Carvedilol:

Bluthochdruck

Carvedilol senkt bei hypertonen Patienten den Blutdruck aufgrund einer Kombination aus β-Blockade und α1– modulierter Vasodilatation. Die Blutdrucksenkung ist nicht von einer Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes begleitet, und der periphere Blutfluss bleibt erhalten. Die Herzfrequenz wird mäßiggradig gesenkt. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben normalerweise unverändert. Carvedilol erhält das Schlagvolumen und reduziert den totalen peripheren Widerstand.

Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1,5 und 2 l/kg. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen erhöht.

Beim Menschen wird Carvedilol in der Leber durch Oxidation und Konjugation fast vollständig zu einer Vielzahl an Metaboliten umgewandelt, die vor allem biliär ausgeschieden werden. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit β-blockierenden Wirkungen. In präklinischen Studien zeigte sich, dass diese beim 4´-Hydroxyphenol-Metaboliten ca. 13-mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die 3 aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. Die Konzentrationen der 3 aktiven Metaboliten sind beim Menschen ca. 10-mal geringer als die der Ausgangssubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind extrem starke Antioxidantien, welche eine 30– bis 80-mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.

Bei Langsam-Metabolisierern kann die vasodilatierende Wirkkomponente verstärkt werden.

Pharmakokinetische Studien am Menschen zeigten, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie ließen darauf schließen, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, einschließlich CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierun­gsprozessen beteiligt sein können.

Studien mit Probanden und Patienten zeigten, dass das ®-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 und das (S)-Enantiomer vorwiegend durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert wird.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Pharmakokinetik­studien beim Menschen zeigten, dass CYP2D6 eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von ®- und (S)-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentra­tionen von ®- und (S)-Carvedilol bei Langsam-Metabolisierern erhöht. Bezüglich der klinischen Bedeutung liegen uneinheitliche Ergebnisse vor.

Nach einmaliger Einnahme von 50 mg Carvedilol werden ca. 60 % der Dosis in die Galle sezerniert und innerhalb von 11 Tagen als Metaboliten mit den Fäzes ausgeschieden. Nach einmaliger Einnahme werden nur ca. 16 % in Form von Carvedilol oder seiner Metaboliten in den Urin ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff betrug weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg Carvedilol erreichte die PlasmaClearance bei Probanden rund 600 ml/min, und die Eliminationshal­bwertszeit betrug ca. 2,5 Stunden.

Die Eliminationshal­bwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug bei den gleichen Probanden 6,5 Stunden, was auch der Absorptionshal­bwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach der Einnahme ist die Clearance von (S)-Carvedilol aus dem gesamten Körper ca. doppelt so groß wie diejenige von ®-Carvedilol.

Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Dosis und der maximalen Plasmakonzentra­tion Cmax.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Standardtests ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder tumorerzeugendes Potenzial von Carvedilol.

Die Verabreichung von Carvedilol in toxischen Dosen (≥ 200 mg/kg, ≥ 100 x MRHD) an ausgewachsene weibliche Ratten führte zu einer Abnahme der Fertilität (Abnahme der Paarungshäufigkeit, reduzierte Anzahl von Gelbkörpern und intrauteriner Implantationen).

Carvedilol zeigte in Embryotoxizitätsstu­dien an Ratte und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Es traten jedoch beim Kaninchen unterhalb maternal toxischer Dosierungen embryo-/fetotoxische Effekte und Fertilitätsstörun­gen auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Für Carvedilol Sandoz 12,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid, Eisen(III)-oxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung (Al/PVC).

Es sind jeweils Packungen mit 100 Tabletten erhältlich.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Carvedilol Sandoz 12,5 mg: 70829.00.00

Carvedilol Sandoz 25 mg: 70830.00.00

Carvedilol Sandoz 50 mg: 70831.00.00

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassung:

29.Januar 2008

Datum der Verlängerung der Zulassung:

12.August 2013