Cefazolin Dali Pharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Cefazolin Dali Pharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 2 g Cefazolin (als Cefazolin-Natrium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Der Natriumgehalt jeder Flasche beträgt 4,4 mmol (101,2 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes oder fast weißes Pulver.

Die zubereitete Lösung hat einen pH-Wert von 4,0–6,0.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Cefazolin Dali Pharma wird bei der Behandlung der folgenden Infektionen, die durch Cefazolinempfin­dliche Mikroorganismen verursacht werden, indiziert (siehe Abschnitt 5.1):

Perioperative Prophylaxe: die präoperative, intraoperative und postoperative Prophylaxe zur Verringerung des Auftretens bestimmter postoperativer Infektionen bei Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, die als kontaminiert oder potenziell kontaminiert eingestuft werden.

Die Anwendung von Cefazolin sollte auf Fälle beschränkt werden, in denen eine parenterale Behandlung erforderlich ist.

Die Empfindlichkeit der ursächlichen Organismen auf die Behandlung sollte (wenn möglich) getestet werden, obwohl die Therapie eingeleitet werden kann, bevor die Ergebnisse vorliegen.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch antibakterieller Wirkstoffe sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung sowie die Art der Anwendung sind von der Stelle und der Schwere der Infektion sowie vom klinischen und bakteriologischen Fortschritt abhängig. Lokale therapeutische Leitlinien sollten berücksichtigt werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und ≥ 40 kg Körpergewicht)

Infektionen, die durch hochempfindliche Mikroorganismen verursacht werden:

Die normale Dosis für Erwachsene beträgt 1 g bis 2 g pro Tag, in 2 bis 3 gleichen Dosen (eine Dosis alle 8 oder 12 Stunden).

Infektionen, die durch weniger empfindliche Mikroorganismen verursacht wurden:

Die normale Dosis für Erwachsene beträgt 3 g bis 4 g pro Tag, in 3 bis 4 gleichen Dosen (eine Dosis alle 6 oder 8 Stunden).

Bei schweren Infektionen können Dosen von bis zu 6 g pro Tag, in 3 oder 4 gleichen Dosen verabreicht werden (eine Dosis alle 6 oder 8 Stunden).

Perioperative Prophylaxe

Um eine postoperative Infektion bei kontaminierten oder potenziell kontaminierten Operationen zu verhindern, werden folgende Dosen empfohlen: 1 g Cefazolin 30–60 Minuten vor der Operation.

Es ist wichtig, dass (1) die präoperative Dosis nur (30 Minuten bis 1 Stunde) vor dem Beginn der Operation verabreicht wird, damit zum Zeitpunkt des ersten chirurgischen Einschnitts ausreichende Antibiotikakon­zentrationen im Serum und im Gewebe vorhanden sind. Und, dass (2) Cefazolin, falls erforderlich, während der Operation in angemessenen Intervallen verabreicht wird, um in den erwarteten Momenten der größten Exposition gegenüber infektiösen Organismen ausreichende Mengen des Antibiotikums zu erreichen.

Erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosis, um Überlappungen zu vermeiden. Diese niedrigere Dosis kann durch die Bestimmung der Blutwerte gesteuert werden. Wenn dies nicht möglich ist, kann die Dosierung anhand der Kreatinin-Clearance ermittelt werden, und zwar gemäß den nachstehenden Empfehlungen.

Cefazolin-Erhaltungstherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Hämodialysepa­tienten hängt der Behandlungsplan von den Dialysebedingungen ab. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche:

Infektionen, die durch hochsensible Mikroorganismen verursacht werden

Es wird eine Dosis von 25–50 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf zwei bis vier gleiche Dosen pro Tag, empfohlen (eine Dosis alle 6, 8 oder 12 Stunden).

Infektionen durch weniger sensible Mikroorganismen

Es wird eine Dosis von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf drei oder vier gleichen Dosen pro Tag, empfohlen (eine Dosis alle 6 oder 8 Stunden).

Frühgeborene und Säuglinge unter 1 Monat:

Da die Sicherheit der Anwendung bei Frühgeborenen und Säuglingen unter 1 Monat noch nicht bestimmt wurde, wird die Verwendung von Cefazolin in dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Richtlinien für die Dosierung bei Kindern

Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion (ähnlich zu Erwachsenen) benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosis, um Überlappungen zu vermeiden.

Diese niedrigere Dosis kann durch die Bestimmung der Blutwerte gesteuert werden. Wenn dies nicht möglich ist, kann die Dosierung der Kreatinin-Clearance gemäß den folgenden Richtlinien bestimmt werden.

Bei Kindern mit mäßiger Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance 40–20 ml/min) sind 25 % der normalen Tagesdosis, aufgeteilt in Dosen alle 12 Stunden, ausreichend.

Bei Kindern mit schwerer Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance 20–5 ml/min) sind 10 % der normalen Tagesdosis, aufgeteilt in Dosen alle 24 Stunden, ausreichend.

Alle diese Richtlinien gelten nach einer initialen Anfangsdosis.

Siehe auch Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Behandlungsdauer

Die Dauer der Behandlung hängt von der Schwere der Infektion sowie vom klinischen und bakteriologischen Fortschritt ab.

Art der Anwendung

Cefazolin Dali Pharma 2 g kann als intravenöse Infusion nach Verdünnung angewendet werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe bitte Abschnitte 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cefazolin-Natrium oder andere Cephalosporine.

Schwere Überempfindlichke­itsreaktion auf Penicillin oder ein anderes Betalaktam-Antibiotikum in der Anamnese.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­it

Bei Patienten mit allergischen Tendenzen, Asthma bronchiale oder Heuschnupfen ist Vorsicht geboten. Vor Beginn der Therapie mit Cefazolin sollten frühere Überempfindlichke­itsreaktionen auf andere Betalaktame (Penicilline oder Cephalosporine) untersucht werden. Die Kreuzallergie zwischen Cefazolin und anderen Cephalosporinen und die gelegentlich auftretende Kreuzallergie zwischen Cefazolin und Penicillinen wurde dokumentiert.

Bei Patienten, die mit Betalaktam-Antibiotika behandelt wurden, wurden schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichke­itsreaktionen (Anaphylaxie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen treten eher bei Personen mit einer Überempfindlichkeit gegen Betalaktam in der Anamnese auf.

Bei Patienten, die allergische Reaktionen entwickeln, sollte das Medikament abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Blutgerinnungsstörun­gen

In Ausnahmefällen können während der Behandlung mit Cefazolin Blutungsstörungen auftreten. Risikofaktoren wären ein Vitamin-K-Mangel oder eine Wirkung auf andere Gerinnungsmecha­nismen (parenterale Ernährung, unzureichende Ernährung, gestörte hepatische und renale Funktion, Thrombozytopenie). Die Blutgerinnung kann auch bei assoziierten Erkrankungen (z. B. Hämophilie, Magen- und Darmgeschwüre) beeinträchtigt werden, die Blutungen verursachen oder verschlimmern können. Bei diesen Patienten muss die Verlängerung der Prothrombinzeit während der Behandlung mit Cefazolin überwacht werden, da es sehr selten zu plasmatischen Blutgerinnungsstörun­gen führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher muss der INR-Wert (International Normalised Ratio) regelmäßig bei Patienten mit Erkrankungen gemessen werden, die Blutungen verursachen können (z. B. MagenDarm-Geschwüre) sowie bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (angeboren: z. B. Hämophilie; erworben: z. B. durch parenterale Ernährung, Mangelernährung, gestörte Leber- oder Nierenfunktion oder Thrombozytopenie; verursacht durch Medikamente: z. B. durch Heparin oder andere orale Antikoagulantien). Vitamin K kann bei Bedarf substituiert werden (10 mg/Woche).

Antibiotikaas­soziierte pseudomembranöse Kolitis

Es wurde gemeldet, dass fast alle Antibiotika eine antibiotikaas­soziierte Kolitis verursachen, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Diese Diagnose sollte bei

Patienten mit Durchfall (der während oder nach einer antibiotischen Therapie auftritt) in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Cefazolin Dali Pharma sollte sofort abgebrochen werden und eine geeignete Therapie sollte eingeleitet werden, wenn sich eine antibiotikaas­soziierte Kolitis entwickelt. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht verabreicht werden.

Bakterielle Resistenz und Superinfektionen

Die längere Anwendung von Cefazolin kann das Überwachstum resistenter Mikroorganismen fördern, daher sollten die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Wenn eine Superinfektion auftritt, sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Nierenfunktion­sstörung

Bei schweren Nierenfunktion­sstörungen mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 55 ml/min ist mit einer Kumulation von Cefazolin zu rechnen. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie oder Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Hypertonie oder Herzinsuffizienz sollte der Natriumgehalt der Lösungen im Auge behalten werden.

Kinder und Jugendliche

Cefazolin darf nicht an frühgeborene und neugeborene Kinder bis zu einem Monat verabreicht werden, da keine Daten vorliegen und die Sicherheit der Anwendung nicht ermittelt wurde.

Auswirkungen auf Labortests

In seltenen Fällen können der nichtenzymatische Harnzuckernachweis und der Coombs-Test falsch positive Ergebnisse zeigen.

Nicht zur intrathekalen Verwendung. Nach intrathekaler Anwendung von Cefazolin wurde eine schwere Intoxikation des zentralen Nervensystems (einschließlich Krämpfe) gemeldet.

Dieses Arzneimittel enthält 101,2 mg Natrium in jeder Dosis von 2 g Cefazolin (als CefazolinNatrium), entsprechend 5,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarme) Diät.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Antibiotika

Cefazolin sollte nicht mit Antibiotika gemeinsam verabreicht werden, die eine bakteriostatische Wirkungsweise haben (z. B. Tetracycline, Sulfonamide, Erythromycin, Chloramphenicol), da antagonistische Wirkungen in in vitro -Tests beobachtet wurden.

Nicht empfohlene Kombinationen

Probenecid

Die renale Clearance von Cefazolin wird reduziert, wenn Probenecid parallel angewendet wird.

Vorsichtige Anwendung

Antikoagulantien

Cephalosporine können sehr selten zu Blutungsstörungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn orale Antikoagulantien (z. B. für Warfarin oder Heparin) in hohen Dosen gleichzeitig angewendet werden, sollten die Gerinnungsparameter überwacht werden.

Nephrotoxische Substanzen

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Cefazolin die nephrotoxische Wirkung von Antibiotika (z. B. Aminoglykoside, Colistin, Polymyxin B) und Diuretika (z. B. Furosemid) verstärkt. Deshalb sollte die renale Funktion während einer Begleittherapie mit diesen Arzneimitteln überwacht werden.

Vitamin K1

Einige Cephalosporine (wie Cefamandol, Cefazolin und Cefotetan) können den Stoffwechsel von Vitamin K1 beeinträchtigen, insbesondere bei Mangel an Vitamin K1. In solchen Fällen kann eine Vitamin-K1-Supplementierung erforderlich sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Cefazolin erreicht den Embryo/Fötus durch Passage der Plazentaschranke. Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähig­keit. Bisher gibt es bei der Anwendung von Cefazolin während der Schwangerschaft beim Menschen keine ausreichenden Erfahrungen. Daher sollte Cefazolin nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risikoabwägung während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon der Schwangerschaft, angewendet werden.

Stillzeit

Cefazolin wird in niedriger Konzentration in die Muttermilch ausgeschieden. Daher sindkeine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Tritt während des Stillens beim Säugling Durchfall oder Candidose auf, sollte die Mutter das Stillen einstellen oder Cefazolin absetzen. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte im Auge behalten werden.

Fertilität

In Tierversuchen wurde keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit beobachtet.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf das Fahren und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet. Einige Nebenwirkungen (z. B. allergische Reaktionen, Schwindel) können jedoch die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe auch Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Cefazolin auftreten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird anhand der folgenden MedDRA-Konvention definiert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Eine Überdosierung kann Schmerzen, entzündliche Reaktionen und Phlebitis an der Injektionsstelle verursachen. Bei parenteraler Verabreichung in hohen Dosen können Cephalosporine Schwindel, Parästhesien und Kopfschmerzen verursachen. Bei einer Überdosierung mit Cephalosporinen können insbesondere bei Patienten mit Nierenerkrankungen Krämpfe auftreten.

In den folgenden Labortests können nach einer Überdosierung abnorme Ergebnisse auftreten: Erhöhter Kreatininwert, Harnstoff-Stickstoff (BUN) im Blut, Leberenzyme und Bilirubin, positiver Coombs-Test, Thrombozythämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie sowie eine Verlängerung der Prothrombinzeit.

Behandlung einer Überdosierung:

Wenn Krampfanfälle auftreten, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Antiepileptika kann angezeigt sein. Die lebenswichtigen Körperfunktionen und die entsprechenden Laborparameter sollten genau überwacht werden.

Bei einer schweren Überdosierung, bei welcher der Patient nicht mehr auf andere Behandlungen anspricht, insbesondere bei Patienten mit Nierenerkrankungen, kann eine Hämodialyse in Kombination mit Hämoperfusion wirksam sein, obwohl dies nicht belegt ist.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Betalactam-Antibiotika, Cephalosporine der 1. Generation. ATC-Code: J01DB04

Cefazolin ist ein Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine, zur parenteralen Verabreichung indiziert.

Wirkmechanismus

Cephalosporine hemmen die Zellwandsynthese (im Wachstumsstadium), indem sie die Penicillinbindenden Proteine (PBPs) wie Transpeptidasen blockieren. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Zusammenhänge

Für Cephalosporine ist der wichtigste pharmakokinetisch-pharmakodynamische Index, der mit der in-vivo -Wirksamkeit korreliert, der prozentuale Anteil des Dosierungsinter­valls, in dem die ungebundene Konzentration über der minimalen hemmenden Konzentration (MHK) von Cefazolin für einzelne Zielerreger liegt (d. h. %T>MHK).

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Cefazolin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Inaktivierung durch Betalaktame: Cefazolin hat eine hohe Stabilität gegen Penicillinasen von gram-positiven Bakterien, aber nur eine geringe Stabilität gegen zahlreiche plasmidkodierte Beta-Lactamasen (z. B. Extended-Spectrum Beta-Lactamasen; ESBLs) oder chromosomal kodierte Beta-Lactamasen vom AmpC-Typ;

– Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefazolin. Die erworbene Resistenz von Pneumokokken und anderen Streptokokken wird durch Veränderungen der PBPs aufgrund von Mutationen verursacht. Die Resistenz von Methicillin- und Oxacillin-resistenten Staphylokokken gegen Cefazolin ist mit der Expression zusätzlicher PBPs mit einer geringeren Affinität zu Cefazolin assoziiert;

– Eine unzureichende Penetration von Cefazolin durch die äußere Zellmembran gram-negativer Bakterien kann zu einer schlechten Hemmung von PBPs führen;

– Cefazolin kann durch Efflux-Pumpen aktiv außerhalb der Zelle transportiert werden.

Es besteht eine partielle oder totale Kreuzresistenz von Cefazolin mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die minimale Hemmkonzentration (MHK) Grenzwerte gemäß EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; 01–01–2020) sind:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte:

A Sensibilität von Staphylokokken gegenüber Cephalosporinen wird aus der Cefoxitin-Empfindlichkeit abgeleitet, mit Ausnahme von Cefixim, Ceftazidim, Ceftazidim-Avibactam, Ceftibuten und Ceftolozan-Tazobactam, die keine Grenzwerte haben und nicht für Staphylokokken-Infektionen verwendet werden sollten.

B Die Sensibilität der Streptokokken-Gruppen A, B, C und G gegenüber Cephalosporinen wird aus der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Prävalenz erworbener Resistenzen jeder Spezies kann geographisch variieren und sich mit der Zeit ändern. Lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Falls erforderlich, sollte ein Experte beraten, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz so ist, dass die Nützlichkeit des Erregers bei zumindest einigen Infektionsarten fraglich ist. Insbesondere bei schweren Infektionen oder Therapieversagen sollte eine mikrobiologische Diagnose einschließlich der Identifizierung des Mikroorganismus und seiner Empfindlichkeit auf Cefazolin durchgeführt werden.

Die folgende Liste zeigt klinisch relevante Krankheitserreger, die aufgrund von in-vitro- und in vivo-Daten als empfindlich oder resistent eingestuft werden. Cefazolin ist gegen einige Spezies in vitro wirksam, aber nicht klinisch, daher werden diese Spezies hier als resistent eingestuft.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-positive Aerobe

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)

Spezies, bei denen erworbene Resistenz die Anwendung eines Antibiotikums einschränken kö­nnen

Gram-positive Aerobe

Beta-hämolytische Streptokokken der Gruppen A, B, C und G

Staphylococcus epidermidis (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Aerobe

Haemophilus influenzae

Natürlicherweise resistente Spezies

Gram-positive Aerobe

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Gram-negative Aerobe

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

Legionella spp.

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Proteus mirabilis

Proteus stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Cefazolin wird parenteral verabreicht. Nach Gabe einer intramuskulären Injektion von 500 mg betrugen die maximalen Serumspiegel, die nach etwa einer Stunde erreicht wurden, 20–40 Mikrogramm/ml. Nach Gabe von 1 g betrugen die maximal erreichten Serumspiegel 37–63 Mikrogramm/ml. In einer kontinuierlichen intravenösen Infusion in einer Cefazolin-Studie bei gesunden Erwachsenen in Dosen von 3,5 mg/kg für eine Stunde (ca. 250 mg), gefolgt von 1,5 mg/kg für die nächsten zwei Stunden (ca. 100 mg), konnte eine stabile Serumkonzentration von ca.

28 Mikrogramm/ml in der dritten Stunde nachgewiesen werden. Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittliche Serumkonzentration von Cefazolin nach intravenöser Injektion einer Einzeldosis von 1 g.

Serumkonzentration (μg/ml) nach intravenöser Gabe von 1 g.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Cefazolin beträgt 70 %–86 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 11 l/1,73 m2. Wenn Cefazolin Patienten ohne Behinderung des Gallengangs verabreicht wurde, waren die Antibiotikaspiegel 90–120 Minuten nach Verabreichung im Gallenblasengewebe und in der Gallenflüssigkeit signifikant höher als im Serum. Im Gegensatz dazu waren die Konzentrationen von Antibiotika in der Galle, wo eine Obstruktion vorliegt, viel niedriger als die Serumspiegel.

Nach Verabreichung therapeutischer Dosen bei Patienten mit entzündeten Hirnhäuten wurden unterschiedliche Konzentrationen von Cefazolin von 0 bis 0,4 Mikrogramm/ml in der Rückenmarksflüssig­keit gemessen. Cefazolin kann leicht durch entzündete Synovialmembranen passieren und die in Gelenken erreichte Antibiotikakon­zentration ist ähnlich der Serumspiegel.

Biotransformation

Cefazolin wird nicht metabolisiert.

Elimination

Die Halbwertszeit des Serums beträgt etwa 1 Stunde 35 Minuten. Cefazolin wird in mikrobiologisch aktiver Form im Urin ausgeschieden. Etwa 56–89 % einer intramuskulären Dosis von 500 mg werden in den ersten 6 Stunden ausgeschieden, 80 % bis fast 100 % innerhalb von 24 Stunden. Nach intramuskulärer Verabreichung von 500 mg und 1 g kann der Urinspiegel 500–4000 μg/ml erreichen. Cefazolin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration aus dem Serum entfernt, die renale Clearance beträgt 65 ml/min/1,73 m2.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die akute Toxizität von Cefazolin ist gering. Die wiederholte Gabe von Cefazolin bei Hunden und Ratten über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten über verschiedene Verabreichungswege zeigte keine signifikante Wirkung auf hämatologische und biochemische Parameter. Nierentoxizität wurde nach wiederholten Dosen bei Kaninchen beobachtet, jedoch nicht bei Hunden oder Ratten. Mutagenitätsoder tierexperimentelle Studien zum tumorerzeugenden Potenzial von Cefazolin liegen nicht vor. Tierstudien zeigten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Cefazolin. Fertilitätsstudien und Studien zur peri- und postnatalen Toxizität zeigten keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Cefazolin.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2    inkompatibilitäten

Cefazolin ist inkompatibel mit Amikacinsulfat, Amobarbital-Natrium, Ascorbinsäure, Bleomycinsulfat, Calciumgluceptat, Calcium-Gluconat, Cimetidinhydrochlo­rid, Colistimethat-Natrium, Erythromycin-Gluceptat, Kanamycinsulfat, Oxytetracyclin­hydrochlorid, Pentobarbital­Natrium, Polymyxin-B-Sulfat und Tetracyclinhy­drochlorid.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 anfeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Siehe auch Abschnitt 4.5.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit der rekonstituierten Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung wurde für 12 Stunden bei ≤ 25°C und für 24 Stunden bei 2°C–8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Rekonstitution/Ver­dünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Das Arzneimittel ist in 20 ml-Glas-Durchstechflaschen vom Typ III (farblos und transparent) erhältlich. Die Durchstechflasche wird mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen vom Typ I (grau, lokal mit FEP beschichtet) verschlossen und mit einem Aluminium-Flip-Off-Verschluss (rot) verschlossen.

Packungsgrößen: 10 Durchstechflas­chen pro Umkarton.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Es dürfen nur klare und farblose oder fast farblose Lösungen, praktisch frei von Partikeln verwendet werden.

Bei gekühlter Lösung können Ablagerungen entstehen, diese lösen sich aber bei Erreichen der Raumtemperatur wieder auf. Stellen Sie sicher, dass sich die Ablagerung vollständig aufgelöst hat, bevor Sie die Lösung verwenden.

Zubereitung der Lösung

Intravenöse Infusion

Das Trockenpulver wird zunächst mit 5 ml Wasser für Injektionswecke oder einer der unten angegebenen Lösungen rekonstituiert. Eine weitere Verdünnung sollte mit einem der folgenden kompatiblen Verdünnungsmittel gemäß der folgenden Verdünnungstabelle erfolgen:

Verdünnungstabelle für die intravenöse Infusion

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Dali Pharma GmbH

Brehmstraße 56

40239 Düsseldorf

Deutschland

8.    zulassungsnummer(n)

2206019.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

(siehe Unterschrift)