Cefepim Accord 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Cefepim Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Cefepim Accord 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Cefepim Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1 g Cefepim als Cefepimdihydrochlo­rid-Monohydrat (1,19 g).

Cefepim Accord 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 2 g Cefepim als Cefepimdihydrochlo­rid-Monohydrat (2,38 g).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Weißes bis schwach gelbliches Pulver

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei 4,0–6,0.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Cefepim Accord wird angewendet zur Behandlung der nachfolgend genannten schweren Infektionen, die durch

Cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre und mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg:

(CAPD)

Erwachsene:

Kinder im Alter ab 2 Monaten bis 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≤ 40 kg:

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang oder im vermuteten Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen auftritt.

Cefepim kann eingesetzt werden zur empirischen Behandlung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 12 Jahren mit febriler Neutropenie, bei der eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird. Bei Patienten mit hohem Risiko für schwere Infektionen (z. B. Patienten mit kürzlich erfolgter Knochenmarktran­splantation, mit niedrigem Blutdruck bei der Vorstellung, mit zugrunde liegender hämatologischer Malignität oder schwerer oder lang anhaltender Neutropenie) kann eine antimikrobielle Monotherapie ungeeignet sein. Die Datenlage für die Wirksamkeit einer Cefepim-Monotherapie ist bei solchen Patienten unzureichend. Eine Kombinationsthe­rapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

Cefepim ist gemeinsam mit anderen antibakteriellen Substanzen anzuwenden, wenn die mögliche Bandbreite der verursachenden Bakterien nicht vom Wirkspektrum von Cefepim abgedeckt wird.

Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Dosierung und Art der Anwendung orientieren sich an Art und Schwere der Infektion, Empfindlichkeit der Erreger, der Nierenfunktion und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 40 kg (etwa ab 12 Jahren):

Säuglinge und Kinder (ab 1 Monat bis 12 Jahre und/oder mit einem Körpergewicht von ≤ 40 kg, mit normaler Nierenfunktion)

Die Erfahrungen bei Säuglingen unter 2 Monaten sind begrenzt. Die Dosierungsempfeh­lungen von 30 mg/kg alle 12 oder 8 Stunden wurden aus den pharmakokinetischen Daten bei Kindern über 2 Monaten abgeleitet und werden als geeignet für Säuglinge im Alter von 1 bis weniger als 2 Monaten erachtet.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von > 40 kg gilt die Dosierungsempfeh­lung für Erwachsene.

Bei Patienten über 12 Jahren mit einem Körpergewicht von < 40 kg sollten die Dosierungsempfeh­lungen für jüngere Patienten mit einem Körpergewicht von < 40 kg angewendet werden.

Die empfohlene Maximaldosis für Erwachsene von 2 g alle 8 h sollte nicht überschritten werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen.

Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre mit einem Körpergewicht über 40 kg):

Für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Startdosis von 2,0 g Cefepim empfohlen.

In der folgenden Tabelle ist die daran anschließende Erhaltungsdosierung angegeben:

Bei Hämodialyse-Patienten werden circa 68 % der zu Beginn der Dialyse im Körper befindlichen Gesamtmenge an Cefepim während einer Dialyse über 3 Stunden ausgeschieden. Laut pharmakokinetischer Modellierung ist bei diesen Patienten eine Dosisreduktion notwendig. Folgende Dosierung wird empfohlen:

Eine Anfangsdosis von 1 g am ersten Behandlungstag mit Cefepim, gefolgt von 500 mg pro Tag bei allen Infektionen außer febriler Neutropenie. Bei febriler Neutropenie beträgt die empfohlene Dosis 1 g pro Tag.

An den Dialysetagen sollte Cefepim nach Beendigung der Dialyse angewendet werden. Cefepim sollte möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit verabreicht werden.

Bei Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten, wird folgende Dosierung empfohlen:

Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis), akute Infektionen der Gallenwege)

empirische Behandlung von Patienten mit febriler Neutropenie)

Säuglinge ab 1 Monat und Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≤ 40 kg

Eine Dosis von 50 mg/kg bei Patienten zwischen 2 Monaten und 12 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) und eine Dosis von 30 mg/kg bei Säuglingen im Alter von 1 bis 2 Monaten sind vergleichbar mit einer Dosis von 2 g bei Erwachsenen. Dies gilt auch für die Verlängerung des Dosierungsinter­valls, wie in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

Kinder ab 2 Monaten bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre)

Säuglinge im Alter von 1 bis weniger als 2 Monaten

Leberfunktion­sstörung:

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten:

Da bei älteren Patienten ein erhöhtes Risiko einer verminderten Nierenfunktion besteht, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion des Patienten überwacht werden. Eine Anpassung der Dosierung wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion vermindert ist (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlungsdauer beträgt üblicherweise 7 bis 10 Tage. Cefepim sollte im Allgemeinen nicht kürzer als 7 Tage und nicht länger als 14 Tage pro Behandlung angewendet werden. Bei der empirischen Behandlung der febrilen Neutropenie beträgt die übliche Behandlungsdauer 7 Tage oder so lange, bis die Neutropenie zurückgegangen ist.

Nach angemessener Rekonstitution kann Cefepim Accord als tiefe intramuskuläre (i.m.) Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten als direkte intravenöse Injektion verabreicht oder in den Schlauch des Infusionsbestecks injiziert werden, während der Patient eine kompatible intravenöse Flüssigkeit bekommt, oder als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Wenn als Lösungsmittel Lidocain verwendet wird, darf die resultierende Lösung niemals intravenös verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Es sind die Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Lidocain zu beachten.

Nach angemessener Rekonstitution kann Cefepim Accord als direkte intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten verabreicht oder in den Schlauch des Infusionsbestecks injiziert werden, während der Patient eine kompatible intravenöse Flüssigkeit bekommt, oder als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Eine Einzeldosis von 2 g Cefepim sollte nicht auf dem i.m. Weg verabreicht werden.

Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3     gegenanzeigen

Cefepim Accord ist kontraindiziert bei Patienten mit früheren Überempfindlichke­itsreaktionen ge­gen:

Wegen seines Gehalts an L-Arginin ist das Arzneimittel außerdem kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen L-Arginin und mit einer Azidose. Bei Hyperkaliämie ist deshalb Vorsicht geboten.

Vor der intramuskulären Injektion von Cefepim, bei der Lidocain als Lösungsmittel verwendet wird, müssen die Gegenanzeigen für Lidocain ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Siehe hierzu die Informationen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Lidocain, vor allem die Gegenanzeigen. Lidocain-haltige Cefepim-Lösungen dürfen auf keinen Fall intravenös angewendet werden.

4.4     besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika wurden schwere Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet, vereinzelt auch mit tödlichem Ausgang.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Cefepim ist sorgfältig nachzuprüfen, ob der Patient früher jemals Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Cefepim, Beta-Lactame oder andere Arzneimittel hatte.

Bei Patienten mit Asthma oder Allergiebereit­schaft in der Vorgeschichte ist Cefepim mit Vorsicht anzuwenden.

Der Patient muss bei der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Überempfindlichke­itsreaktionen ist die Behandlung sofort abzusetzen.

Bei schweren Überempfindlichke­itsreaktionen kann die Verabreichung von Epinephrin oder die Einleitung anderer geeigneter therapeutischer Maßnahmen erforderlich sein.

Antibakterielle Aktivität von Cefepim

Aufgrund des relativ begrenzten Wirkspektrums von Cefepim, eignet sich Cefepim nicht zur Behandlung einiger Infektionstypen, wenn der Erreger nicht bereits dokumentiert und als empfindlich gegen Cefepim bekannt ist bzw. ein begründeter Verdacht vorliegt, dass das der/die Erreger sich für eine Behandlung mit Cefepim eignet (eignen) (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) oder anderen Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, muss die Dosis von Cefepim angepasst werden, um die langsamere Ausscheidungsrate der Niere auszugleichen. Da bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, mit den üblichen Dosierungen hohe und länger anhaltende antibiotische Serumkonzentra­tionen auftreten können, muss die Erhaltungsdosis von Cefepim bei diesen Patienten reduziert werden. Die weitere Dosierung muss in Abhängigkeit von der Einschränkung der Nierenfunktion, der Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit der ursächlichen Erreger festgelegt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während der Überwachung nach Markteinführung wurden folgende schwere Nebenwirkungen berichtet: reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (einschließlich nicht-konvulsiver Status epilepticus) und/oder Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, die Cefepim in höheren als den empfohlenen Dosierungen erhalten hatten.

Im Allgemeinen gingen die Symptome der Neurotoxizität nach Beendigung der Cefepim-Therapie und/oder Hämodialyse zurück, es gab jedoch auch Fälle mit tödlichem Ausgang.

Bei Verabreichung von Cefepim zusammen mit Arzneimitteln, die nierenschädigend wirken können (z,B. Aminoglykoside und stark wirksame Diuretika), wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö

Clostridioides-difficile -assoziierter Durchfall (CDAD) wurde bei der Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Cefepim, beobachtet und variiert in der Schwere von leichtem Durchfall bis hin zur lebensbedrohlichen Kolitis. CDAD muss bei allen Patienten, die nach der Anwendung von Antibiotika Durchfall haben, in Betracht bezogen werden. Eine genaue medizinische Anamnese ist notwendig, da CDAD bis 2 Monate nach der Anwendung von Antibiotika auftreten kann. Wird eine CDAD vermutet oder nachgewiesen, ist eine Beendigung der laufenden antibiotischen Behandlung, die nicht gegen Clostridioides difficile gerichtet ist, zu erwägen.

Bei Patienten mit einer Allergie in der Anamnese, insbesondere gegen Arzneimittel, ist bei der Anwendung von Antibiotika Vorsicht geboten. Treten allergische Reaktionen auf Cefepim auf, ist die Therapie sofort abzubrechen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten.

Wie bei anderen Antibiotika kann es unter Cefepim zur Entwicklung von resistenten Keimen kommen. Sollte während der Behandlung eine Superinfektion auftreten, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Ältere Patienten

Von mehr als 6.400 in klinischen Studien mit Cefepim behandelten Patienten waren 35 % 65 Jahre oder älter und 16 % 75 Jahre oder älter. In klinischen Studien war die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefepim bei geriatrischen Patienten, die die übliche empfohlene Erwachsenendo­sierung erhielten, mit derjenigen von jüngeren erwachsenen Patienten vergleichbar, außer die Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden eine mäßig verlängerte Eliminationshal­bwertszeit und niedrigere renale Clearance-Werte beobachtet. Eine Dosisanpassung wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Cefepim wird bekanntermaßen vorwiegend über die Niere ausgeschieden und das Risiko für toxische Reaktionen auf das Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion muss überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche die übliche Dosierung von Cefepim erhielten, sind schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) einschließlich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonie, Krampfanfälle (einschließlich nicht epileptische Zustände) und/oder Nierenversagen aufgetreten.

Wechselwirkungen mit serologischen Tests

Bei Patienten, die zweimal täglich mit Cefepim behandelt wurden, wurde von einem positiven Coombs-Test berichtet, ohne dass eine Hämolyse vorlag.

Cephalosporin-Antibiotika können einen falsch-positiven Nachweis auf Glucose im Urin ergeben, wenn Tests verwendet werden, die auf der Reduktion von Kupfer basieren (Benedict-Reagenz oder Fehling-Probe oder Clinitest-Tabletten), jedoch nicht bei Glukosurie-Tests, die Enzym-basiert sind (Glucose-Oxidase). Deshalb werden Glucose-Nachweistests empfohlen, die auf enzymatischer Glucose-Oxidase-Reaktionen basieren.

Anwendung von Lidocain:

Wird Lidocain-Lösung als Lösungsmittel verwendet, dürfen die Cefepim-Lösungen nur intramuskulär injiziert werden. Vor der Anwendung sind die Gegenanzeigen von Lidocain, Warnhinweise und andere relevante Informationen, wie in der Fachinformation von Lidocain aufgeführt, zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.3). Die Lidocain-haltige Lösung darf auf keinen Fall intravenös verabreicht werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Cephalosporine können die Wirkung von Cumarin-Antikoagulantien verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit bakteriostatischen Antibiotika kann die Wirkungsweise von Beta-Laktam-Antibiotika beeinflussen.

Interaktion mit diagnostischen Tests

Bei mit Cefepim behandelten Patienten wurden falsch-positive Ergebnisse im Coombs-Test (ohne Vorliegen einer Hämolyse) berichtet.

In Glukosurie-Tests, die auf der Reduktion von Kupfer basieren, können falsch-positive Ergebnisse auftreten (es sollte vorzugsweise eine enzymatische Methode verwendet werden).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Cefepim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Cefepim passiert die Plazentaschranke.

Aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung sollte Cefepim Accord nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eingesetzt werden, insbesondere in den ersten 3 Schwangerschaf­tsmonaten.

Stillzeit

Da Cefepim in die Muttermilch ausgeschieden wird, sollte Cefepim Accord während der Stillzeit nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden, wobei die potentiell negativen Wirkungen auf den Säugling (Auswirkungen auf die Darmflora mit einer möglichen Besiedlung mit Hefepilzen und Sensibilisierung gegenüber Cephalosporin-Antibiotika) zu berücksichtigen sin­d.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cefepim auf die Fertilität des Menschen vor.

Reproduktionsstu­dien bei Tieren haben keine Wirkungen auf die Fertilität gezeigt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da jedoch Nebenwirkungen wie Bewusstseinsstörun­gen, Schwindel, Verwirrtheit oder Halluzinationen auftreten können, kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 4.9).

Die Patienten sollten dazu angehalten werden, keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien (N = 5598) waren gastrointestinale Symptome und Überempfindlichke­itsreaktionen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen, die während der klinischen Anwendung und nach Markteinführung berichtet wurden, werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Nebenwirkungen, die auch anderen Medikamenten dieser Wirkstoffklasse generell zugeordnet werden können.

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich dem bei Erwachsenen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Cefepim in klinischen Studien war Hautausschlag.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In Fällen von starker Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann eine Hämodialyse die Elimination von Cefepim aus dem Körper unterstützen (Peritonealdialyse ist dafür nicht geeignet). Eine unbeabsichtigte Überdosierung trat auf, wenn Patienten mit Nierenfunktion­sstörung hohe Dosen erhielten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Symptome einer Überdosierung umfassen Enzephalopathie (Bewusstseinsstörun­gen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle und neuromuskuläre Erregbarkeit.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:

Antibiotika zur systemischen Anwendung, Andere Beta-Lactam-Antibiotika, Cephalosporine der 4. Generation;

ATC-Code: J01DE01

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Cefepim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Hemmung der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD)

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des betroffen Erregers liegt.

Resistenzmecha­nismen

Cefepim besitzt eine geringe Affinität zu chromosomal kodierten Beta-Laktamasen und eine hohe Resistenz gegen die Hydrolyse durch die meisten Beta-Laktamasen.

Eine bakterielle Resistenz gegenüber Cefepim kann auf einem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

Spectrum-Beta-Laktamasen und der chromosomal kodierten Beta-Laktamasen),

Cefepim in Gram-negativen Organismen eingeschränkt wird

Es besteht eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen wurden für sensible und resistente Keime festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (2020–01–01)

1 Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Cephalosporinen wurde aus der Empfindlichkeit gegenüber Cefoxitin abgeleitet.

2 Die Empfindlichkeit der Streptococcus -Gruppen A, B, C und G gegenüber Cephalosporinen wurde aus der Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin abgeleitet.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind, insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen, lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionsarten in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten eingeholt werden.

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme) º

Streptococcus pyogenes º

Aerobe, Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae °

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis%

Proteus vulgaris º

Serratia liquefaciens º

Serratia marcescens

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem bei der

Anwendung darstellen könnte

Aerobe, Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus 3

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerobe, Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella oxytoca % Klebsiella pneumoniae % Pseudomonas aeruginosa

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Clostridioides difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

% Extended-Spektrum Beta-Laktamase (ESBL)-bildende Stämme sind immer resistent.

3 Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10 %.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepim sind im Bereich von 250 mg bis 2 g i.v. linear; die pharmakokinetischen Eigenschaften unterscheiden sich nicht in Bezug auf die Behandlungsdauer.

Resorption

Nach intravenöser Anwendung von 2 g über 30 Minuten an gesunde Probanden betrugen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) 126–193 μg/ml.

Verteilung

Cefepim verteilt sich gut in Körperflüssigkeiten und -geweben. Im Bereich von 250 mg bis 2 g hängt die relative Gewebeverteilung von Cefepim nicht von der angewendeten Dosis ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 18 l. Bei gesunden Probanden, die über einen Zeitraum von 9 Tagen in Abständen von 8 Stunden Dosen von bis zu 2 g i.v. erhielten, fand sich kein Hinweis auf eine Akkumulation. Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt < 19 % und hängt nicht von den Serumkonzentra­tionen ab. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit liegt bei etwa 2 Stunden.

Biotransformation

Cefepim wird nur in geringem Maße metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Urin ist N-Methylpyrroli­dinoxid, ein tertiäres Amin, das nur rund 7 % der Dosis ausmacht.

Elimination

Die mittlere Gesamtkörperau­sscheidungsra­te beträgt 120 ml/min. Die mittlere renale Clearance von Cefepim beträgt 110 ml/min; dies zeigt, dass Cefepim fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Die Wiederfindung von unverändertem Cefepim im Urin beträgt etwa 85 % der Dosis, was zu hohen Urinkonzentrationen von Cefepim führt. Nach der intravenösen Anwendung von 500 mg Cefepim war Cefepim nach 12 Stunden nicht mehr im Plasma und nach 16 Stunden nicht mehr im Urin nachweisbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktion­sstörungen zeigt sich eine signifikante Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit. Es besteht eine lineare Beziehung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen der individuellen Gesamtaussche­idungsrate und der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2).

Die durchschnittliche Eliminationshal­bwertszeit beträgt bei Dialyse-Patienten 13 Stunden (Hämodialyse) und 19 Stunden bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse.

Ältere Patienten

Die Verteilung von Cefepim wurde bei älteren männlichen und weiblichen Patienten (> 65 Jahre) untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten ist mit derjenigen von Erwachsenen vergleichbar, allerdings wurden bei älteren Patienten eine geringfügige Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit und niedrigere Werte für die renale Clearance beobachtet. Eine Dosisanpassung ist bei einer begleitenden Einschränkung der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung – Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Ältere Patienten ).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachgabe von Cefepim wurde bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis 16 Jahren untersucht, wobei Dosen von 50 mg/kg durch intravenöse Infusion verabreicht wurden. Bei Mehrfachgabe wurde die Dosis alle 8 oder 12 Stunden über mindestens 48 Stunden angewendet.

Die mittlere Plasmakonzentration von Cefepim war nach der ersten Dosis ähnlich der im Steady-State mit einer geringfügigen Akkumulation nach Anwendung zusätzlicher Dosen.

Die Werte der anderen pharmakokinetischen Parameter bei Säuglingen und Kindern unterschieden sich nach der ersten Dosis und im Steady-State nicht, unabhängig von Dosierungsintervall (alle 12 oder 8 Stunden). Es konnten keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern festgestellt werden, weder zwischen den verschiedenen Altersstufen der Patienten noch zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis betrug die durchschnittliche Gesamtaussche­idungsrate 3,3 ml/min/kg und das Verteilungsvolumen betrug 0,3 l/kg. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit betrug 1,7 Stunden. Der Anteil an Cefepim, der unverändert im Urin wiedergefunden wurde, betrug 60,4 % der verabreichten Dosis, die renale Clearance mit einem durchschnittlichen Wert von 2,0 ml/min/kg stellt den primären Eliminationsweg dar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Studien bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktion­sstörungen zeigten eine signifikante Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit. Es besteht eine lineare Beziehung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen der individuellen Gesamtaussche­idungsrate und der Kreatinin-Clearance.

Die durchschnittliche Eliminationshal­bwertszeit beträgt bei Dialyse-Patienten 13 Stunden (Hämodialyse) und 19 Stunden bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit zystischer Fibrose und Leberfunktion­sstörung ist die Pharmakokinetik von Cefepim nach Anwendung einer Einzeldosis von 1 g nicht verändert. Daher ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Während keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt wurden, zeigten In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen, dass Cefepim nicht genotoxisch ist. Eine verminderte Fertilität wurde bei Ratten nicht beobachtet.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

L-Arginin (zur pH-Einstellung)

6.2    inkompatibilitäten

Lösungen von Cefepim Accord dürfen nicht mit Metronidazol, Vancomycin, Gentamycin, Tobramycin und Netilmicin gemischt werden, da es zu physikalischen oder chemischen Inkompatibilitäten kommen kann. Falls eine gleichzeitige Therapie mit Cefepim angezeigt ist, muss die Anwendung getrennt erfolgen.

6.3    dauer der haltbarkeit

18 Monate

Nach Rekonstitution:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich verwendet wird, unterliegen Zeiten und Bedingungen für die Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders.

Nach Verdünnung:

Verdünnte Infusionslösungen und Lösungen für die intramuskuläre Verabreichung sind unverzüglich zu verwenden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Cefepim Accord 1 und 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist in transparenten Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Typ-III-Glas mit Chlorobuthylgummi-Stopfen und Flip-off-Kappe.

Erhältliche Packungsgrößen: 1, 5, 10 oder 50 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die zubereitete Lösung ist klar, farblos bis bernsteinfarben und frei von Partikeln.

Intramuskuläre Anwendung:

Zur Zubereitung der Injektionslösung für die i.m. Verabreichung ist als Lösungsmittel Wassser für Injektionszwecke (3ml) oder Lidocainhydrochlo­rid-Lösung 0,5%ig oder 1%ig zu verwenden.

Anwendung von Lidocain:

Wird Lidocain-Lösung als Lösungsmittel verwendet, dürfen die Cefepim-Lösungen nur intramuskulär injiziert werden. Vor der Anwendung sind die Gegenanzeigen von Lidocain, Warnhinweise und andere relevante Informationen, wie in der Fachinformation von Lidocain aufgeführt, zu berücksichtigen.

Die Lidocain-haltige Lösung darf auf keinen Fall intravenös verabreicht werden.

Die i.m. Injektion mit Lidocain als Lösungsmittel ist bei Kindern über 30 Monaten indiziert.

Cefepim Accord 2 g darf nicht für die intramuskuläre Anwendung verwendet werden.

Intravenöse Verabreichung:

Cefepim Accord 1 g muss mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder Dextroselösung 5 % oder Natriumchlorid 0,9 % zubereitet werden. Die resultierende Lösung wird direkt in eine Vene (über 3 bis 5 Minuten) oder in die Kanüle eines Infusionssystems injiziert, während der Patient eine kompatible intravenöse Flüssigkeit bekommt.

Cefepim Accord 2 g muss mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder Dextroselösung 5 % oder Natriumchlorid 0,9 % zubereitet werden. Die resultierende Lösung wird direkt in eine Vene (über 3 bis 5 Minuten) oder in die Kanüle eines Infusionssystems injiziert, während der Patient eine kompatible intravenöse Flüssigkeit bekommt.

Die folgende Tabelle enthält Anweisungen für die Rekonstitution:

Intravenöse Infusion

Nach der Rekonstitution kann Cefepim Accord 1 g über den Schlauch des Infusionsbestecks oder direkt in die Infusionsflüssig­keit injiziert werden. Die Lösung ist über einen Zeitraum von ca. 30 Minuten zu verabreichen.

Nach der Rekonstitution kann Cefepim Accord 2 g über den Schlauch des Infusionsbestecks oder direkt in die Infusionsflüssig­keit injiziert werden. Die Lösung sollte über einen Zeitraum von ca. 30 Minuten verabreicht werden.

Cefepim Accord ist mit den folgenden Lösungen kompatibel:

0,9 %ige Natriumchlori­dlösung (mit oder ohne 5 % Dextrose), 5 %ige Dextrose, Ringer-Laktat-Lösung (mit oder ohne 5 % Dextrose), M/6 Natriumlaktat für Konzentrationen von 1 bis 40 mg/ml.

Cefepim Accord kann gleichzeitig mit anderen Antibiotika oder anderen Arzneimitteln angewendet werden, vorausgesetzt dass nicht die gleiche Spritze, die gleiche Infusionsflasche oder die gleiche Injektionsstelle verwendet werden. Cefepim-Lösungen sind kompatibel mit Amikacin, Ampicillin, Clindamycin, Heparin, Kaliumchlorid und Theophyllin.

Wie andere Cephalosporine kann die Lösung nach der Rekonstitution eine gelbe Färbung bekommen. Die Wirkung des Arzneimittels wird dadurch nicht beeinträchtigt. Nur partikelfreie Lösung ist zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV UTRECHT

Niederlande

8.    zulassungsnummern

Cefepim Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 2204817.00.00

Cefepim Accord 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 2204818.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

28.07.2021