Cefepim Qilu 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Cefepim Qilu 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 2 g Cefepim (als Dihydrochlorid-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Weißes bis blassgelbes Pulver.

4.

4.1

Cefepim Qilu ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen, die durch Cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

Erwachsene

Eine Kombinationsthe­rapie mit einem weiteren Antibiotikum unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren des Patienten und der zu erwartenden bzw. nachgewiesenen Erreger wird empfohlen.

Kinder

Die offiziellen Leitlinien zum sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Zur individuellen Dosierung stehen Cefepim Qilu 1 g und Cefepim Qilu 2 g zur Verfügung.

Dosierung

Die Dosis variiert in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit der Erreger, der Schwere der Infektion sowie der Nierenfunktion und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg (etwa 12 Jahre):

Dauer der Anwendung:

Die Behandlungsdauer beträgt üblicherweise 7–10 Tage. Eine Behandlung mit Cefepim Qilu sollte im Allgemeinen nicht kürzer als 7 Tage und nicht länger als 14 Tage dauern. Für die empirische Behandlung der febrilen Neutropenie wird Cefepim Qilu üblicherweise 7 Tage oder bis zum Abklingen der Neutropenie angewendet.

Kinder ab 1 Monat mit einem Körpergewicht bis 40 kg (etwa 12 Jahre):

Cefepim-Einzeldosis (mg/kg KG), Dosierungsintervall und Behandlungsdauer

Die Erfahrungen mit Kindern unter zwei Monaten sind begrenzt; die vorhandenen Daten stammen von Behandlungen mit 50 mg/kg Körpergewicht. Pharmakokinetische Daten von Patienten über 2 Monaten zeigen allerdings, dass eine Dosis von 30 mg/kg alle 12 oder 8 Stunden für Kinder im Alter von 1–2 Monaten ausreichend ist. Kinder dieser Altersgruppe müssen während der Behandlung sorgfältig überwacht werden.

Für Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg gelten die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene (siehe Tabelle). Für Kinder ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 40 kg sollten die Dosisempfehlungen für jüngere Kinder ≤ 40 kg Anwendung finden. Die Dosis für Kinder sollte die maximal empfohlene Dosis für Erwachsene (2 g alle 8 Stunden) nicht überschreiten.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg (etwa 12 Jahre):

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden, um die langsamere renale Ausscheidung auszugleichen. Die Initialdosis für Patienten mit leicht bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion entspricht der für Patienten mit normaler Nierenfunktion (2 g Cefepim).

Die daran anschließende Dosierung (Erhaltungsdo­sierung) ist in der folgenden Tabelle dargestellt:

Dialyse-Patienten :

Bei Hämodialyse werden etwa 68 % der gesamten im Körper vorhandenen Cefepim-Menge nach drei Stunden ausgeschieden. Pharmakokinetische Modellrechnungen zeigen, dass bei Hämodialyse Patienten eine Dosisreduktion notwendig ist. Folgende Dosierung wird empfohlen:

Cefepim sollte möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit gegeben werden. An Dialysetagen muss die Gabe nach der Beendigung der Dialyse erfolgen.

Für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, die eine kontinuierliche Peritonealdialyse erhalten, wird folgende Dosierung empfohlen:

Kinder ab 1 Monat mit einem Körpergewicht bis 40 kg (etwa 12 Jahre):

Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kindern von 2 Monaten bis 12 Jahren sowie eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kindern von 1–2 Monaten entsprechen einer Dosis von 2 g beim Erwachsenen. Daher werden für Kinder die gleichen verlängerten Dosisintervalle und/oder reduzierten Dosen empfohlen wie für Erwachsene (siehe Tabellen).

Kinder ab 2 Monaten mit einem Körpergewicht bis 40 kg (etwa 12 Jahre):

Säuglinge im Alter von 1–2 Monaten:

Leberfunktion­sstörung:

Für Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten:

Da ältere Menschen sehr häufig eine verminderte Nierenleistung haben, muss die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Cefepim Qilu wird nach Auflösung intravenös als langsame Injektion über 3–5 Minuten oder als Kurzinfusion über etwa 30 Minuten verabreicht.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen

Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurden schwere, in Einzelfällen auch tödlich verlaufende Überempfindlichke­itsreaktionen beschrieben.

Es ist wichtig vor dem Beginn einer Behandlung mit Cefepim sorgfältig zu prüfen, ob der Patient jemals überempfindlich auf Cefepim, Betalaktame oder andere Arzneimittel reagiert hat.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Asthma oder einer allergischen Diathese muss Cefepim mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Patient muss während der ersten Anwendung genau überwacht werden. Bei Auftreten von Überempfindlichke­itsreaktionen jeglicher Art ist die Behandlung sofort zu beenden.

Im Falle schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen können Epinephrin-Gaben oder andere geeignete therapeutische Maßnahmen erforderlich sein.

Antibakterielle Wirkung von Cefepim

Da Cefepim ein relativ begrenztes antibakterielles Wirkspektrum hat, ist es nicht zur Behandlung bestimmter Infektionen geeignet, sofern der Erreger nicht bereits bekannt und seine Empfindlichkeit gegen Cefepim nachgewiesen ist. Zumindest muss eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit gegeben sein, dass der/die Erreger auf eine Behandlung mit Cefepim ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) oder anderen Erkrankungen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, muss die Cefepim-Dosis angepasst werden, um die verzögerte renale Ausscheidung auszugleichen. Da unter normaler Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Erkrankungen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, erhöhte und anhaltend hohe Serumspiegel auftreten können, muss die Erhaltungsdosis für diese Patienten reduziert werden. Die weitere Dosierung muss entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion, der Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit der Erreger festgelegt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Im Rahmen der Arzneimittelüber­wachung nach der Markteinführung wurden die folgenden schweren Nebenwirkungen gemeldet: reversible Enzephalopathie (Bewusstseinstrübung mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (einschl. nichtkonvulsiver Status epilepticus) und/oder Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten derartigen Fälle traten bei niereninsuffi­zienten Patienten auf, die Cefepim in einer höheren als der empfohlenen Dosierung erhielten.

Im Allgemeinen bildeten sich die neurotoxischen Symptome nach Absetzen der Behandlung und/oder nach Hämodialyse zurück, aber es gab auch einige Fälle mit tödlichem Ausgang.

Im Zusammenhang mit der Anwendung nahezu aller Antibiotika (einschließlich Cefepim) wurde eine Clostridium-difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) beschrieben, deren Schweregrad von leichten Durchfällen bis hin zu einer Kolitis mit tödlichem Ausgang reichen kann. An CDAD ist bei allen Patienten zu denken, die nach der Anwendung von Antibiotika Durchfälle entwickeln. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da CDAD auch über zwei Monate nach einer Antibiotikaan­wendung berichtet wurde. Bei mutmaßlicher oder bestätigter CDAD sollte ein Abbruch der Therapie mit allen Antibiotika, die nicht gegen C. difficile gerichtet sind, erwogen werden.

Bei Anwendung von Cefepim kann es zum Überwachsen nicht empfindlicher Keime kommen. Sollte es während der Therapie zu einer Superinfektion kommen, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Cefepim Qilu darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Während der Stillzeit darf das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Kombination von Cefepim mit Arzneimitteln, die nierenschädigend wirken können (z. B. Aminoglykoside oder stark wirksame Diuretika), muss die Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden.

Einfluss auf serologische Testmethoden

Bei Patienten, die zweimal täglich Cefepim erhielten, fiel der Coombs-Test positiv aus, ohne dass eine Hämolyse vorlag.

Cephalosporin-Antibiotika können zu einem falsch-positiven Ausfall von Kupferredukti­onstests (Benedict-Reagens, Fehling'sche Lösung, Clinitest-Tabletten) zur Urinzuckerbes­timmung führen, nicht jedoch von enzymatischen Urinzuckertests (Glucoseoxidase). Daher werden zum Nachweis von Zucker im Urin Tests auf Basis der Glucoseoxidase-Reaktion empfohlen.

Ältere Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit einer Cefepim-Therapie in der empfohlenen Erwachsenendo­sierung waren bei älteren und jungen Patienten vergleichbar, sofern keine Nierenfunktion­seinschränkung vorlag. Von den über 6.400 Patienten, die Cefepim in klinischen Studien erhielten, waren 35 % älter als 65 Jahre und 16 % älter als 75 Jahre. Im Vergleich zu den jüngeren Patienten wurde eine mäßig verlängerte Eliminationshal­bwertszeit und verminderte renale Clearance festgestellt.

Bei Vorliegen von Nierenfunktion­seinschränkun­gen wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Cefepim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und das Risiko für toxische Wirkungen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Da die Wahrscheinlichkeit von Nierenfunktion­seinschränkun­gen im Alter zunimmt, muss die Wahl der Dosierung für ältere Patienten mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche die übliche Cefepim-Dosierung erhielten, traten schwere Nebenwirkungen einschließlich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinstrübung mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (einschl. nichtkonvulsiver Status epilepticus) und/oder Nierenversagen auf (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Gleichzeitig angewendete bakteriostatische Antibiotika können die Wirkungsweise der Betalaktam-Antibiotika stören.

Einfluss auf Laborwerte (klinisch-chemische Parameter):

Während der Behandlung mit Cefepim Qilu kann der Coombs-Test falsch positiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Mit nicht-enzymatischen Methoden kann die Urinzuckerbes­timmung falsch positiv ausfallen.

Daher sollten enzymatische Bestimmungsmethoden verwendet werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Cefepim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Cefepim passiert die Plazentaschranke. Aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrungen darf Cefepim insbesondere in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung eingesetzt werden.

Stillzeit

Da Cefepim in die Muttermilch ausgeschieden wird, darf es in der Stillzeit nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden, wobei die möglichen negativen Wirkungen für den Säugling zu bedenken sind.

Bei gestillten Kindern kann Diarrhö, Candidiasis oder ein Hautausschlag auftreten, sodass das Stillen unterbrochen werden sollte. Auch die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Ratten wurde die Fertilität durch Anwendung von Cefepim nicht beeinträchtigt. Daten zur menschlichen Fertilität bei einer Cefepim-Behandlung sind nicht verfügbar.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da während der Behandlung mit Cefepim Qilu jedoch Nebenwirkungen wie Bewusstseinstrübun­g, Schwindel, Verwirrtheit und Halluzinationen auftreten können, kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Patienten sollte vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten werden.

4.8    nebenwirkungen

In den klinischen Studien mit 5.598 Patienten traten am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen und Überempfindlichke­itsreaktionen auf. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die folgenden Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt.

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1.000, < 1/100)

(≥ 1/10.000, < 1/1.000)

(< 1/10.000) und

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1Nebenwirkungen, die auch bei anderen Cephalosporinen beobachtet wurden.

Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich dem bei Erwachsenen. Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldete Nebenwirkung von Cefepim war Hautrötung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosen von Cefepim verabreicht werden, dieder Nierenfunktion nicht angepasst sind, kann eine unbeabsichtigte Überdosierung die Folge sein (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). In Fällen schwerer Überdosierung kann Cefepim, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mittels Hämodialyse aus dem Körper eliminiert werden. Eine Peritonealdialyse ist hierfür nicht geeignet.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Andere BetalactamAnti­biotika, Cephalosporine der vierten Generation.

ATC-Code: J01DE01

Wirkmechanismus

Die Wirkung von Cefepim beruht auf der Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Hemmung der Penicillin-bindenden-Proteine (PBP), z. B.

Transpeptidasen. Daraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmecha­nismus

Eine Resistenz gegenüber Cefepim kann auf den folgenden Mechanismen beruhen:

Zwischen Cefepim und anderen Cephalosporinen und Penicillinen besteht partielle oder vollständige Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Für die Testung von Cefepim wird die übliche Verdünnungsreihe verwendet. Folgende minimale Hemmkonzentrationen wurden für sensible und resistente Keime festgelegt:

Grenzwerte des EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; Version 8.1, 2018–05–15)

1)Der Grenzwert bezieht sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich).

2)Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Cefoxitin übernommen. Methicillin-resistente S. aureus sind empfindlich gegen Ceftarolin und Ceftobiprol.

3)Für Streptococcus spp. ( Gruppen A, B, C und G) wird das testergebnis von Benzylpenicillin übernommen.

4)Der Grenzwert bezieht sich auf eine intravenöse Tagesdosis von 2 × 2 g und eine Hochdosis von mindestens 3 × 2 g.

*Basieren hauptsächlich auf der Serum-Pharmakokinetik.

Prävalenz der erworbenen Resistenzen

Die Prävalenz erworbener Resistenzen einzelner Spezies kann geographisch und im zeitlichen Verlauf variieren. Daher sind, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen

Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung

durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepim anzustreben.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Erreger

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus pneumoniae (einschl. Penicillin-resistenter Stämme) °

Streptococcus pyogenes °

Aerobe Gram-negative Erreger

Acinetobacter pittii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis %

Proteus vulgaris

Serratia liquefaciens °

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Erreger

Staphylococcus aureus ∋

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerobe Gram-negative Erreger

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae %

Pseudomonas aeruginosa

Von Natur aus resistente Arten

Aerobe Gram-positive Erreger

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Erreger

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Erreger

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Andere Erreger

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

°Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+In mindestens einer Region liegt die Resistenzraten bei über 50 %.

%ESBL-produzierende Stämme sind immer resistent.

∋Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate unter 10 %.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

In der folgenden Tabelle sind die mittleren Cefepim-Plasmakonzentra­tionen männlicher Erwachsener zusammengestellt, die eine Einmaldosis Cefepim über 30 Minuten als i. v. Infusion oder i. m. Injektion in einer Dosis von 1 g oder 2 g erhalten hatten.

Verteilung:

Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt 16,4 % und ist unabhängig von der Cefepim-Serumkonzentration.

Biotransforma­tion:

Cefepim wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85 % der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Cefepim liegt in unveränderter Form in hohen Konzentrationen im Urin vor. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8 % als N-Oxid und 2,5 % als Cefepim-Epimer wiedergefunden.

Elimination:

Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit von Cefepim beträgt 2 Stunden und ändert sich nicht über einen Dosisbereich von 250 mg bis 2 g konstant. Bei Probanden, die 9 Tage lang 8-stündlich eine Dosis von 2 g i. v. erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Akkumulation. Die Gesamtaussche­idungsrate beträgt im Mittel 120 ml/min, die mittlere renale Clearance von Cefepim 110 ml/min. Cefepim wird nahezu ausschließlich renal ausgeschieden, in erster Linie durch glomeruläre Filtration.

Nierenfunktion­sstörung:

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen unterschiedlichen Ausmaßes ist die Eliminationshal­bwertszeit signifikant verlängert. Zwischen der individuellen Gesamtaussche­idungsrate und der Kreatinin-Clearance besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine lineare Beziehung (siehe Abschnitt 4.2). Bei Dialysepatienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung beträgt die mittlere Eliminationshal­bwertszeit 13 Stunden bei Hämodialyse und 19 Stunden bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse.

Leberfunktion­sstörungen:

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 1 g nicht verändert. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten:

Ältere gesunde Probanden (≥ 65 Jahre), die eine Einzeldosis von 1 g Cefepim i. v. erhielten, wiesen eine größere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve und eine niedrigere renale Clearance auf. Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung empfohlen, wenn Nierenfunktion­seinschränkun­gen vorliegen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachgaben wurde bei Patienten im Alter von 2,1 Monaten bis 11,2 Jahren untersucht. Dabei wurden 50 mg/kg KG als i. v. Infusion oder i. m. Injektion verabreicht. Bei der Mehrfachgabe wurde diese Dosis alle 8 oder 12 Stunden über einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden verabreicht.

Nach einer i. v. Einzeldosis betrug die Gesamtaussche­idungsrate 3,3 ml/min/kg und das mittlere Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit lag bei 1,7 Stunden. 60,4 % der verabreichten Dosis wurden unverändert im Urin wiedergefunden; die renale Clearance stellt mit etwa 2,0 ml/min/kg den Haupteliminati­onsweg dar.

Die mittlere Cefepim-Plasmakonzentration nach der ersten Dosis war der im Steady State vergleichbar, nach Mehrfachgabe trat eine Akkumulation nur in geringem Ausmaß auf. Die anderen pharmakokinetischen Parameter unterschieden sich bei Kindern und Säuglingen nach der ersten Dosis und im Steady State nicht, unabhängig von Dosierungsintervall (alle 12 h oder alle 8 h). Des Weiteren wurden auch keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen den verschiedenen Altersstufen oder zwischen männlichen und weiblichen Patienten festgestellt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tierexperimentelle Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial wurden nicht durchgeführt. Studien zur Genotoxizität in vitro und in vivo zeigten, dass Cefepim nicht genotoxisch ist. Bei Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Arginin

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen gemischt werden.

Physikalische und chemische Inkompatibilität besteht mit Metronidazol, Vancomycin, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin und Aminophyllin. Wenn die gleichzeitige intravenöse Gabe angezeigt ist, dürfen diese Wirkstoffe nicht mit Cefepim vermischt oder über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

6.3

3 Jahre.

Gebrauchsfertige Lösungen:

Rekonstituierte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 2 Stunden bei 25 °C und für 6 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Vorgehensweise beim Öffnen/Rekonsti­tuieren schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Falls die Verwendung nicht sofort erfolgt, liegt die Einhaltung der Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des die Behandlung durchführenden medizinischen Fachpersonals.

Verdünnte Lösung

Bei Mischung von Cefepim mit Amikacin-, Clindamycin-, Heparin-, Kaliumchlorid- oder Theophyllin-Lösungen, mit Peritonealdia­lyselösungen und mit Lösungen zur parenteralen Ernährung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung für 2 Stunden bei 25 °C und für 6 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Vorgehensweise beim Verdünnen schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls die Verwendung nicht sofort erfolgt, liegt die Einhaltung der Aufbewahrungsdauer und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des die Behandlung durchführenden medizinischen Fachpersonals.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Das Arzneimittel wird in farblosen 20-ml-Durchstechflaschen aus Glas (Typ-II) mit einem beschichteten 20-mm-Butylgummistopfen und einer Verschlusskappe aus Aluminium und Kunststoff geliefert.

Packungsgrößen: 1, 10 oder 50 Durchstechflas­chen pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Zubereitung und Verabreichung der gebrauchsfertigen Lösung zur intravenösen (i. v.) Anwendung:

Zur intravenösen Anwendung wird das Pulver in

a) Wasser für Injektionszwecke oder einer der nachfolgend unter b) aufgeführten Lösungen gelöst:

b) Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) mit Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %)

Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %) oder Glucose-Lösung 100 mg/ml (10 %)

Ringer-Lactat-Lösung

Ringer-Lactat-Lösung mit Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %)

1/6 M Natriumlactat-Lösung.

Das der Durchstechflasche zuzugebende Lösungsvolumen und die resultierenden Cefepim-Konzentrationen sind der folgenden Tabelle zu entnehmen.

Diese Lösungen können direkt mit einer Spritze oder über einen Infusionsschlauch als langsame intravenöse Injektion (3–5 Minuten) verabreicht werden.

Alternativ können sie einer der oben unter b) aufgeführten Infusionslösungen zugegeben und als intravenöse Kurzinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten verabreicht werden.

Cefepim darf nicht mit anderen als den oben unter a) und b) sowie in Abschnitt 6.6 angegebenen Arzneimitteln und Lösungen gemischt werden.

Kompatibilität (Mischbarkeit):

Die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Cefepim mit Antibiotika außer Amikacin und Clindamycin (für die die Kompatibilität nachgewiesen wurde, s. u.) ist möglich, darf aber nicht in Mischung mit Cefepim oder über denselben intravenösen Zugang erfolgen (siehe Abschnitt 6.2).

In der folgenden Tabelle ist angegeben, mit welchen Arzneimitteln und Lösungen Cefepim kompatibel ist (gemischt werden kann) und unter welchen Bedingungen (Temperatur, Dauer) die gebrauchsfertige Lösung aufbewahrt werden kann:

Mischungen von Cefepim mit Amikacin-, Clindamycin-, Heparin-, Kaliumchlorid- oder Theophyllin-Lösungen, mit Peritonealdia­lyselösungen und mit Lösungen zur parenteralen Ernährung sind bei Raumtemperatur (25 °C) 2 Stunden lang und im Kühlschrank (2–8 °C) 6 Stunden lang physikalisch-chemisch stabil.

Unabhängig von der nachgewiesenen physikalischen und chemischen Stabilität sollte die gewünschte Lösung jedoch im Hinblick auf die Möglichkeit einer mikrobiellen Kontamination möglichst kurz vor der Anwendung frisch hergestellt werden. Wenn dies nicht möglich ist, kann die gebrauchsfertige Lösung im Kühlschrank (2–8 °C) maximal 6 Stunden lang aufbewahrt werden.

Informationen zur Verwendung gebrauchsfertiger Lösungen:

Die vorschriftsmäßig hergestellte gebrauchsfertige Lösung kann blassgelb bis gelbbraun gefärbt sein. Dies ist kein Zeichen für eine beeinträchtigte Wirksamkeit.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt. Verbleibende Lösungsreste müssen verworfen werden.

Die gebrauchsfertige Lösung muss bei Inspektion mit dem bloßen Auge frei von Schwebstoffen sein. Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, müssen verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Qilu Pharma Spain, S.L. – Geschäftsanschrift –

Paseo de la Castellana 40

28046 Madrid

Spanien

8.

99351.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

(siehe Unterschrift)