Cefotaxim Dali Pharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Cefotaxim Dali Pharma 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Durchstechflasche Cefotaxim Dali Pharma von 1 g enthält 1,048 g Cefotaxim-Natrium, entsprechend 1 g Cefotaxim.

Jedes Gramm (1000 mg) Cefotaxim Dali Pharma enthält 2,1 mmol (48 mg) Natrium (siehe auch Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Cefotaxim Dali Pharma 1 g in Form von Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Weißes bis leicht gelbes Pulver.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 4,5–6,5.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Cefotaxim Dali Pharma ist bei schweren Infektionen angezeigt, wenn diese durch Cefotaximempfin­dliche Erreger verursacht sind (siehe Abschnitt 5.1):

– Atemwegsinfek­tionen,

– Infektionen von Hals, Nasen und Ohren,

– Infektionen der Niere und der Harnwege,

– Infektionen der Haut und der Weichteile,

– Infektionen der Knochen und Gelenke,

– Infektionen der Genitalien, einschließlich Gonorrhö,

– Unterleibsinfek­tionen (einschließlich Peritonitis),

– Meningitis

– Borreliose (insbesondere Stadium II und III)

– Sepsis

– Endokarditis

Perioperative Prophylaxe bei erhöhtem Infektionsrisiko des Patienten.

Bei der Anwendung von Cefotaxim Dali Pharma sind die offiziellen Leitlinien für die angemessene Anwendung antimikrobieller Mittel zu berücksichtigen.

4.2     dosierung und art der anwendung

Dosierung

Dosierung und Art der Verabreichung hängen von der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Krankheitszustand des Patienten ab. Klinische Erfahrungen zeigen, dass Cefotaxim Dali Pharma bei schweren und komplizierten Infektionen intravenös verabreicht werden sollte.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 1 bis 2 g Cefotaxim alle 12 Stunden. In schweren Fällen kann die Tagesdosis auf 12 g gesteigert werden. Tagesdosen von bis zu 6 g können in mindestens zwei Einzeldosen alle 12 Stunden geteilt werden. Höhere Tagesdosen müssen in mindestens 3 bis 4 Einzeldosen im Abstand von 8 oder 6 Stunden aufgeteilt werden.

Siehe Tabelle 1.

Tabelle 1. Die folgende Tabelle kann als Dosierungsleitfaden dienen:

Jugendliche über 12 Jahre

Jugendliche über 12 Jahre erhalten die gleiche Dosis wie Erwachsene.

Kinder bis 12 Jahre

Kleinkindern und Kindern bis zu 12 Jahre erhalten je nach Schwere der Infektion 50 bis 100 mg Cefotaxim (bis zu 150 mg) pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, verteilt auf gleich große Einzeldosen, die im Abstand von 12 (bis 6) Stunden verabreicht werden. In Einzelfällen -insbesondere in lebensbedrohlichen Situationen – kann eine Erhöhung der Tagesdosis auf 200 mg Cefotaxim pro kg Körpergewicht erforderlich sein.

Bei Frühgeborenen sollte unter Berücksichtigung der noch nicht voll entwickelten Nieren-Clearance eine Dosis von 50 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht und Tag nicht überschritten werden.

Besondere Dosierungsempfeh­lungen

Zur Behandlung von Gonorrhö bei Erwachsenen werden 0,5 g Cefotaxim als Einzeldosis intramuskulär verabreicht. Bei weniger empfindlichen Keimen kann eine Erhöhung der Dosis erforderlich sein. Vor Beginn der Behandlung ist auf Syphilis zu untersuchen.

Zur perioperativen Infektionsprop­hylaxe wird die Verabreichung von 1 bis 2 g Cefotaxim 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Operation empfohlen. In Abhängigkeit vom Infektionsrisiko kann die gleiche Dosis wiederholt verabreicht werden.

Es gilt eine tägliche Dosis von 6 g Cefotaxim (für 14 bis 21 Tage). Die Tagesdosis wird in der Regel in 3 Einzeldosen aufgeteilt (3-mal täglich 2 g Cefotaxim), kann aber in Einzelfällen auch in 2 Einzeldosen verabreicht werden (2-mal täglich 3 g Cefotaxim). Diese Dosierungsempfeh­lungen beruhen nicht auf kontrollierten klinischen Studien, sondern auf Einzelfallbeo­bachtungen.

Die Kombinationsthe­rapie von Cefotaxim Dali Pharma mit Aminoglykosiden ist ohne Vorliegen eines Antibiogramms bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen angezeigt. Bei einer Kombination mit Aminoglykosiden muss die Nierenfunktion beachtet werden. Aminoglykoside müssen getrennt von Cefotaxim Dali Pharma verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 6.2). Bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann auch eine Kombination mit anderen Antibiotika, die gegen Pseudomonas wirksam sind, angezeigt sein.

Die Kombination mit anderen geeigneten Antibiotika kann auch zur Prophylaxe von Infektionen bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem angezeigt sein.

Nach einer normalen Einstiegsdosis muss die Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/Minute unter Beibehaltung des Dosisintervalls auf die Hälfte der normalen Dosis reduziert werden.

Patienten unter Hämodialyse erhalten 1 bis 2 g Cefotaxim täglich, abhängig von der Schwere der Infektion. Am Tag der Hämodialyse muss Cefotaxim nach dem Dialysevorgang verabreicht werden.

Patienten unter Peritonealdialyse erhalten 1 bis 2 g Cefotaxim am Tag, abhängig von der Schwere der Infektion. Cefotaxim wird nicht über Peritonealdialyse ausgeschieden.

Art der Anwendung

Intravenöse Injektion

Für die i.v. Injektion werden 1 g Cefotaxim in mindestens 4 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und dann über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten direkt in die Vene injiziert.

Bei schneller Injektion über einen zentralen Venenkatheter wurden potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörun­gen beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Infusion

Für eine kurze Infusion werden 1 g Cefotaxim in 40 bis 50 ml Wasser für Injektionszwecke oder einer kompatiblen Infusionslösung aufgelöst und dann über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten intravenös infundiert.

Intramuskuläre Injektion

Zur intramuskulären Injektion werden 1 g Cefotaxim in 4 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Diese Injektion ist tief intragluteal zu verabreichen. Begleitschmerzen der i.m. Injektion können durch Auflösen von 1 g Cefotaxim in 4 ml 1%ger Lidocain-Lösung vermieden werden. Eine intravaskuläre Injektion ist zu vermeiden, da Lidocain bei intravenöser Verabreichung zu Unruhe, Tachykardie, Reizleitungsstörun­gen sowie Erbrechen und Krämpfen führen kann. Cefotaxim Dali Pharma mit Lidocainbeimischung sollte nicht an Kinder unter 30 Monaten verabreicht werden. Die Fachinformation der Lidocain-haltigen Zubereitung ist zu berücksichtigen.

Es wird empfohlen, nicht mehr als 4 ml auf einer Seite zu injizieren. Wenn die Tagesdosis höher als 2 g Cefotaxim ist oder wenn Cefotaxim Dali Pharma öfter als zweimal täglich injiziert wird, empfiehlt sich die i.v. Injektion.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Verlauf der Krankheit.

4.3     gegenanzeigen

Aufgrund des Risikos eines anaphylaktischen Schocks ist Cefotaxim Dali Pharma kontraindiziert bei vorbekannten Überempfindlichke­itsreaktionen vom Soforttyp oder schweren

Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Cefotaxim-Natrium und andere Cephalosporine sowie bei

Anaphylaxie gegen Penicilline oder andere Beta-Lactam-Antibiotika.

Cefotaxim Dali Pharma konstituiert mit Lidocain darf niemals folgendermaßen angewendet werden:

– intravenös

– bei Säuglingen/Kle­inkindern unter 30 Monaten

– bei Personen mit einer Überempfindlichkeit gegenüber diesem Produkt in der Vorgeschichte

– bei Patienten, die einen Herzblock ohne Schrittmacher haben

– bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz.

Die Fachinformation der Lidocain-haltigen Zubereitungen ist zu berücksichtigen.

4.4     besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Anaphylaktische Reaktionen

Schwerwiegende akute (einschließlich fataler) Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Angioödeme, Bronchospasmen, Anaphylaxie bis Schock) können unter Cefotaxim auftreten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). In diesen Fällen ist Cefotaxim abzusetzen und es muss eine geeignete Behandlung (z. B. Schocktherapie) eingeleitet werden.

Bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin und anderen Beta-LactamAntibiotika ist vor der Anwendung von Cefotaxim Dali Pharma Vorsicht geboten, da es zu einer Kreuzallergie kommen kann (zu Gegenanzeigen bei bekannten Überempfindlichke­itsreaktionen siehe Abschnitt 4.3).

Cefotaxim Dali Pharma darf auch bei Patienten mit anderen Arten von allergischen Reaktionen (z. B. mit Heuschnupfen oder Asthma bronchiale) mit Vorsicht angewendet werden, da in diesen Fällen das Risiko von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen erhöht ist.

Schwere bullöse Reaktionen

Schwere bullöse Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom oder die toxische epidermale Nekrolyse sind unter Cefotaxim Dali Pharma berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Haut- oder Schleimhautre­aktionen sofort einen Arzt aufzusuchen.

Clostridioides difficile -assoziierte Krankheit (z. B. pseudomembranöse Colitis)

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen während oder in den ersten Wochen nach der Behandlung kann es sich um eine mit Clostridioides difficile- assoziierte Erkrankung handeln, die in ihrer schwersten Form tödlich verlaufen kann, wie z. B. pseudomembranöse Colitis. Die Diagnose kann mittels endoskopischer oder histologischer Untersuchungen bestätigt werden. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Colitis ist die Cefotaxim-Therapie sofort abzusetzen und eine

geeignete Behandlung unverzüglich einzuleiten (z. B. Gabe von speziellen Antibiotika/Che­motherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel zur Hemmung der Darmperistaltik dürfen nicht eingenommen werden. Eine Clostridioides difficile- assoziierte Erkrankung kann durch fäkale Stase begünstigt werden.

Hämatologische Reaktionen

Leukopenie, Neutropenie und seltenere Knochenmarksver­sagen, Panzytopenie oder Agranulozytose können, insbesondere nach längerer Anwendung, auftreten. Aus diesem Grund sollte bei einer länger als 7 bis 10 Tage andauernde Therapie Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Bei Veränderungen des Blutbildes sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Cefotaxim in Betracht gezogen werden.

Es wurden einige Fälle von Eosinophilie und Thrombozytopenie, die nach Absetzen von Cefotaxim rasch reversibel waren, sowie Fälle von hämolytischer Anämie berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8).

Enzephalopathie

Beta-Lactam-Antibiotika, einschließlich Cefotaxim, können das Risiko des Patienten für das Auftreten von Enzephalopathien erhöhen, z. B. begleitet von Krampfanfällen, Verwirrtheit, Bewusstseinsstörun­gen und Bewegungsstörungen. Dies gilt insbesondere bei Anwendung hoher Dosen, Überdosierung oder bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten solcher Reaktionen unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Im Falle von auftretenden Krampfanfällen sind die üblichen Notfallmaßnahmen angezeigt, und die Behandlung mit Cefotaxim Dali Pharma ist nach Abwägung von Nutzen und Risiko gegebenenfalls zu beenden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist die Dosis entsprechend der Kreatinin-Clearance anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aminoglykosiden, Probenecid oder anderen nephrotoxischen Arzneimitteln mit Cefotaxim ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Die Nierenfunktion sollte bei diesen Patienten sowie bei älteren Menschen und Patienten mit bestehenden Nierenfunktion­sstörungen überwacht werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Es liegen Berichte über potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörun­gen bei einzelnen Patienten nach schneller Injektion von Cefotaxim über einen zentralen Venenkatheter (ZVK) vor. Die empfohlene Injektionsges­chwindigkeit ist daher einzuhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Monitoring

Wie bei jeder Anwendung von Antibiotika kann die Verabreichung von Cefotaxim Dali Pharma (insbesondere nach einer langen Behandlungsdauer) zur Vermehrung von Krankheitserregern führen, die gegen das verwendete Arzneimittel unempfindlich sind. Es ist auf Anzeichen einer möglichen späteren Infektion mit solchen Erregern zu achten. Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Cefotaxim Dali Pharma eignet sich nicht für die Behandlung von Syphilis.

Es liegen keine hinreichenden klinischen Erfahrungen mit Infektionen vor, die durch Salmonella typhi , paratyphi A und paratyphi B verursacht werden.

Einfluss auf labordiagnostische Tests

Wie bei anderen Cephalosporinen kann der Coombs-Test bei einigen Patienten, die mit Cefotaxim behandelt werden, positiv ausfallen. Dies kann auch die Kreuzprobe beeinflussen.

Urinzuckertests mit nicht spezifischen reduzierenden Reagenzien können falsch positive Ergebnisse liefern. Dieses Phänomen tritt bei Tests auf der Basis von Glukoseoxidase nicht auf.

Natriumaufnahme

1 Durchstechflas­chen Cefotaxim Dali Pharma von 1 g enthält ungefähr 2,1 mmol (48 mg) Natrium. Dies entspricht 2,4 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis von 2 g Natrium für einen Erwachsenen.

Dies ist bei Personen, die eine natriumreduzierte (natriumarme/kochsal­zarme) Diät einhalten, zu berücksichtigen.

4.5     wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Andere Antibiotika

Cefotaxim sollte nicht mit bakteriostatisch wirkenden Mitteln (z. B. Tetracyclinen, Erythromycin, Chloramphenicol oder Sulfonamiden) kombiniert werden, da in vitro eine antagonistische Wirkung aufgrund ihrer antibakteriellen Wirkung beobachtet wurde. Bei der Kombination von Cefotaxim mit Aminoglykosiden kann ein synergistischer Effekt beobachtet werden.

Urikosurika

Probenecid beeinträchtigt den tubulären Transfer von Cefotaxim in der Niere und führt bei therapeutischen Dosen zu einer etwa zweifachen Erhöhung der Cefotaxim-Exposition und einer um die Hälfte verringerten renalen Clearance. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Cefotaxim ist es bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erforderlich die Dosis zu reduzieren, während bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung angezeigt sein kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Aminoglykoside und Diuretika

Bei Kombination mit potenziell nierenschädigenden Arzneimitteln (wie AminoglykosidAn­tibiotika, Polymyxin B und Colistin) oder starken Diuretika (wie Furosemid), wie bei anderen Cephalosporinen, ist die Nierenfunktion zu überwachen, da dies die Nephrotoxizität der aufgeführten Stoffe erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

4.6      fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Cefotaxim während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen. Tierexperimentelle zeigten keine Reproduktionsto­xizität. Es gibt jedoch keine geeigneten kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Cefotaxim passiert die menschliche Plazenta. Daher sollte Cefotaxim während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, die erwarteten Nutzen überwiegen die möglichen Risiken.

Stillzeit

Cefotaxim wird in die Muttermilch abgegeben. Wenn Cefotaxim Dali Pharma während der Stillzeit angewendet wird, kann die physiologische Darmflora beeinträchtigt werden, es kann zu Durchfall und Keimbesiedlung beim Säugling kommen, und es kann auch zu einer Sensibilisierung auftreten. Es muss entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen werden sollte oder die Behandlung mit Cefotaxim Dali Pharma zu vermeiden ist. Dabei sollten sowohl die Vorteile des Stillens für das Kind als auch die Vorteile der Therapie für die Mutter bedacht werden.

4.7     auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Cefotaxim in niedrigen bis mittleren Dosen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen wie Schwindel oder Enzephalopathie (die mit Krampfanfällen, Verwirrtheit, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen einhergehen können) sollte der Patient kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.8     Nebenwirkungen

1 Erfahrungen nach der Markteinführung

2 Bei der Behandlung von Spirochätenin­fektionen (z. B. Borreliose) kann es zu einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Gelenkbeschwerden kommen. Nach einer mehrwöchigen Behandlung von Borreliose wurde(n) eines oder mehrere der folgenden Symptome berichtet: Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Leukopenie, erhöhte Leberenzymwerte, Atembeschwerden, Gelenkbeschwerden. Diese Symptome entsprechen zum Teil den Symptomen der Grunderkrankung der behandelten Patienten.

3 Beta-Laktam-Antibiotika, einschließlich Cefotaxim, können das Risiko des Patientenfür das Auftreten von Enzephalopathien erhöhen, wie beispielsweise: mit zentralnervöser Erregung, Myoklonien, Krampfanfällen, Verwirrtheit, Bewusstseins- und Bewegungsstörungen, insbesondere bei hohen Dosen, einer Überdosierung oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

4 Der Leberenzym- oder Bilirubinanstieg überschreitet selten das Zweifache des oberen Normwerts und weist auf verschiedene Formen von Leberschädigungen hin (in der Regel cholestatisch, meist asymptomatisch).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Bei einer Überdosierung können neben dem Absetzen des Arzneimittels auch Maßnahmen zur beschleunigten Ausscheidung erforderlich sein. Cefotaxim kann durch Hämodialyse ausgeschieden werden, während die Peritonealdialyse unwirksam bei der Elimination von Cefotaxim ist. Es gibt kein Antidot.

Symptome einer Überdosierung

Vergiftungen im engeren Sinne sind beim Menschen unbekannt. Die Symptome entsprechen weitgehend dem Nebenwirkungspro­fil. Bei der Anwendung von Beta-Lactam-Antibiotika, einschließlich Cefotaxim, besteht das Risiko für das Auftreten einer Enzephalopathie mit zentralnervösen Erregungszuständen, Myoklonien, Verwirrung, Bewusstseinsstörun­gen, Bewegungsstörungen und Krampfanfällen. Bei Anwendung von hohen Dosen, Überdosierung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie und Meningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkung erhöht.

Sofortmaßnahmen

Zentral ausgelöste Krämpfe können mit Diazepam oder Phenobarbital, nicht aber mit Phenytoin behandelt werden. Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmaßnahmen möglichst schon bei den ersten Anzeichen des Schocks einzuleiten. Ansonsten wird eine symptomatische Behandlung der Nebenwirkungen empfohlen, soweit erforderlich.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Cefotaxim ist ein parenterales Beta-Lactam-Antibiotikum, Cephalosporin der dritten Generation, ATC-Code: J01DD01

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Cefotaxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockierung der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs), z. B. der Transpeptidasen. Dies erzeugt eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während derer der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmecha­nismen

Die Resistenz gegen Cefotaxim kann auf den folgenden Mechanismen beruhen:

– Inaktivierung durch Beta-Laktamasen:

Cefotaxim kann durch bestimmte Beta-Lactamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. Extended spectrum betalactamases, ESBL), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Beta-Laktamase und In-vitro- Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Beta-Laktamase-Bildung selektiert werden.

– Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefotaxim:

Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs infolge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefotaxim verantwortlich.

– Eine unzureichende Penetration von Cefotaxim durch die äußere Zellwand kann bei Gramnegativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

– Effluxpumpen können Cefotaxim aktiv aus der Zelle transportieren.

Eine vollständige Kreuzresistenz von Cefotaxim besteht mit Ceftriaxon sowie teilweise mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Cefotaxim wird mittels der Standardverdünnun­gsreihe getestet. Es wurden die folgenden

minimalen Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime festgelegt:

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte 2021 V 11.0

1) Die Empfindlichkeit von Staphylococcus spp. gegenüber Cephalosporinen wird von der Cefoxitin-Empfindlichkeit abgeleitet, mit Ausnahme von Cefixim, Ceftazidim, Ceftazidim-Avibactam, Ceftibuten und Ceftolozan-Tazobactam, für die es keine Schwellenwerte (Grenzwerte) gibt und die nicht für Staphylokokke­ninfektionen verwendet werden dürfen. Bei oral verabreichten Präparaten ist darauf zu achten, dass eine ausreichende Exposition am Infektionsort erreicht wird. Wenn Cefotaxim und Ceftriaxon für Methicillin-empfindliche Staphylokokken gemeldet werden, sind diese als „empfindliche, erhöhte Exposition“ (I) anzugeben. Einige Methicillin-resistente S. aureus sind für Ceftarolin und Cetobiprol empfindlich.

2) Von der Empfindlichkeit von Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C und G) gegenüber Cephalosporinen wird auf die Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin geschlossen.

3) Die Grenzwerte gelten auch für Meningitis.

4) Nicht-empfindliche Isolate sind selten oder wurden noch nicht gemeldet. Die Identifizierung und das Ergebnis der antimikrobiellen Empfindlichke­itstests eines solchen Isolats müssen bestätigt und das Isolat an ein Referenzlabor geschickt werden.

5) Die Bestimmung von MHK durch Broth Microdilution muss in eisenabgereicherter Mueller-Hinton-Bouillon durchgeführt werden, und es müssen spezifische Ableseanweisungen befolgt werden. Die Testbedingungen und Ableseanweisungen finden Sie unter.

6) Beruht auf dem PK-PD-Ziel für Gram-negative Organismen.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz erworbener Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Laufe der Zeit variieren. Daher sind Informationen über die Resistenzsituation vor Ort erforderlich – insbesondere für die angemessene Behandlung schwerer Infektionen. Falls die Wirksamkeit von Cefotaxim aufgrund der lokalen Resistenzsituation in Frage gestellt wird, sollte eine Therapieberatung durch Experten eingeholt werden.

Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim anzustreben.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Cefotaxim wird parenteral verabreicht. Nach intravenöser Injektion von 1 g Cefotaxim betrugen die Serumkonzentra­tionen nach 5 Minuten etwa 81–102 mg/l und nach 15 Minuten 46 mg/l.

Acht (8) Minuten nach der intravenösen Injektion von 2 g Cefotaxim wurden Serumkonzentra­tionen von 167–214 mg/l gemessen.

Nach intramuskulärer Verabreichung werden maximale Serumkonzentra­tionen (etwa 20 mg/l nach 1 g) innerhalb von 30 Minuten erreicht.

Distribution

Cefotaxim ist gut gewebedurchlässig, überwindet die Plazentaschranke und erreicht hohe Konzentrationen im fötalen Gewebe (bis zu 6 mg/kg). Nur ein geringer Prozentsatz wird in die Muttermilch ausgeschieden (Konzentrationen in der Muttermilch: 0,4 mg/l nach 2 g). Bei entzündeten Meningen penetrieren Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim in den Liquorraum ein und erreichen dort therapeutisch wirksame Konzentrationen (z. B. bei Infektionen, die durch Gramnegative Bakterien und Pneumokokken verursacht sind). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 21–37 l. Die Serumproteinbindung beträgt etwa 25–40%.

Biotransformation

Cefotaxim wird beim Menschen in beträchtlichem Umfang metabolisiert. Etwa 15–25% einer parenteralen Dosis werden als O-Desacetyl-Cefotaxim ausgeschieden. Der Metabolit besitzteine gute antibakterielle Aktivität gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern.

Neben Desacetyl-Cefotaxim gibt es noch zwei inaktive Lactone. Aus Desacetyl-Cefotaxim entsteht ein Lacton als kurzlebiges Zwischenprodukt, das im Urin oder Plasma nicht nachweisbar ist, da es schnell in Stereoisomere des ringoffenen (Betalaktamring) Lactons umgewandelt wird. Diese werden ebenfalls über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Ausscheidung von Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim erfolgt überwiegend über die Nieren. Ein geringer Prozentsatz (ca. 2 %) wird über die Galle ausgeschieden. Im 6-StundenSammelurin werden 40–60% einer Dosis in unveränderter Form und ca. 20% als Desacetyl-Cefotaxim wiedergefunden. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Cefotaxim wurden etwas mehr als 80% im Urin nachgewiesen, wovon 50–60% auf die unveränderte Muttersubstanz und der Rest auf 3 Metaboliten entfielen.

Die totale Clearance des Cefotaxims beträgt 240–390 ml/Min. und die renale Clearance 130–150 ml/Min.

Die Serumhalbwertszeit liegt bei 50–80 Minuten. Die Halbwertszeit bei geriatrischen Patienten betrug 120–150 Minuten.

Bei schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance 3–10 ml/min) kann die Halbwertszeit des Cefotaxims auf 2,5–10 Stunden verlängert sein.

Unter diesen Bedingungen akkumuliert Cefotaxim im Gegensatz zu den aktiven und inaktiven Metaboliten nur in geringem Umfang.

Sowohl Cefotaxim als auch Desacetyl-Cefotaxim werden durch Hämodialyse weitgehend aus dem Blut entfernt.

5.3      präklinische daten zur sicherheit

Die Toxizität von Cefotaxim Dali Pharma ist sehr gering. In tierexperimentellen Studien war die LD50 nach i.v. Verabreichung von der Spezies abhängig. Bei Mäusen und Ratten lag sie bei 9 bis 11 g/kg Körpergewicht. Bei subkutaner Verabreichung betrugen die LD50-Werte für 7 Tage alte Mäuse und Ratten 6,1 bis 7,4 g/kg Körpergewicht und für weibliche Mäuse 18,7 g/kg Körpergewicht.

Mutagenes Potenzial

In-vivo-Studien am Knochenmark von Ratten und Mäusen zeigten keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Cefotaxim Dali Pharma.

Reproduktionsto­xizität

Cefotaxim passiert die Plazenta. Nach intravenöser Verabreichung von 1 g Cefotaxim Dali Pharma bei der Geburt wurden in den ersten 90 Minuten nach der Verabreichung Serumwerte in der Nabelschnur von 14 μg/ml gemessen, die bis zum Ende der zweiten Stunde nach der Verabreichung auf ca. 2,5 μg/ml sanken. Im Fruchtwasser wurden die höchsten Konzentrationen mit 6,9 μg/ml nach 3–4 Stunden gemessen; dieser Wert liegt über der MHK für die meisten gramnegativen Erreger.

Tierexperimentelle Studien an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf die schädlichen Eigenschaften von Cefotaxim Dali Pharma. Die Fertilität der exponierten Tiere wurde nicht beeinträchtigt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      sonstige bestandteile

Keine.

6.2      inkompatibilitäten

Die folgenden Substanzen sind nicht kompatibel mit Cefotaxim Dali Pharma:

– Natriumbicarbo­natlösung,

– Infusionslösungen mit einem pH-Wert über 7,

– Aminoglykoside.

Cefotaxim Dali Pharma sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, bevor die Mischbarkeit geprüft wurde (zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6).

Inkompatibilität mit anderen Antibiotika/Che­motherapeutika

Aufgrund einer physikalisch-chemischen Inkompatibilität mit allen Aminoglykosiden darf Cefotaxim nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden verabreicht werden. Die beiden Antibiotika sollten aus getrennten Geräten an getrennten Stellen injiziert werden.

6.3

Ungeöffnet:

2 Jahre

Rekonstituierte Lösung:

Siehe Abschnitt 6.4

6.4     besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnet:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Rekonstituierte Lösung:

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 4 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens / der Rekonstitution / des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die nicht länger als der oben genannte Zeitraum für die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung sein sollten.

6.5      art und inhalt des behältnisses

Cefotaxim Dali Pharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist erhältlich in einer farblosen und transparenten 15 ml Durchstechflasche (Typ-III), die mit einem Typ-I-Chlorbutyl-Gummistopfen (lokal mit FEP beschichtet) verschlossen und mit einer blauen Aluminiumkappe zum Abnehmen versiegelt ist.

10 versiegelte Durchstechflaschen sind in einem Umkarton verpackt.

6.6     Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabungshin­weise

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Hinweise für die Zubereitung der Injektions-/Infusionslösungen

Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar und partikelfrei ist.

Cefotaxim Dali Pharma 1 g

Für die i.m. Injektion werden 1 g Cefotaxim in 4 ml Wasser für Injektionszwecke oder einer 1% igen Lidocain-Lösung aufgelöst.

Für die i.v. Injektion werden 1 g Cefotaxim in mindestens 4 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.

Für eine kurze Infusion werden 1 g Cefotaxim in 40 bis 50 ml Wasser für Injektionszwecke oder einer kompatiblen Infusionslösung aufgelöst.

Zur Herstellung einer Infusionslösung wird das Trockenpulver von Cefotaxim zunächst mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke oder einem der kompatiblen Verdünnungsmittel rekonstituiert und dann Wasser für Injektionszwecke oder eine kompatible Infusionslösung bis zu einem Volumen von 40–50 ml hinzugefügt und gemischt.

Nach der Verabreichung ist der intravenöse Zugang mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wurde.

Cefotaxim ist mit mehreren häufig verwendeten intravenösen Infusionsflüssig­keiten kompatibel: 0,9 % ige Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke, 5 % ige Glukoselösung für Injektionszwecke, Ringer-Laktat-Lösung, Ringer-Lösung für Injektionszwecke.

Entnehmen sie nur eine Dosis.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

7.    inhaber der zulassung

Dali Pharma GmbH

Brehmstraße 56,

40239 Düsseldorf

Deutschland

8.    zulassungsnummer

7001476.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

25.08.2022