Celecoxib TAD® 100 mg Hartkapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Celecoxib TAD^® 100 mg Hartkapseln

Celecoxib TAD^® 200 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITA-TIVE ZUSAMMENSETZUNG

Celecoxib TAD^® 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Celecoxib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Hartkapsel enthält 24 mg Lactose.

Celecoxib TAD^® 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Celecoxib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

Jede Hartkapsel enthält 47 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Celecoxib TAD^® 100 mg Hartkapseln

Gelatinehartkapsel mit weißem Ober- und Unterteil; Länge 15,4 mm – 16,2 mm. Die Kapseln enthalten ein weißes bis fast wei-ßes Granulat.

Celecoxib TAD^® 200 mg Hartkapseln

Gelatinehartkapsel mit bräunlich-gelbem Ober- und Unterteil; Länge 18,9 mm – 19,7 mm. Die Kapseln enthalten ein weißes bis fast weißes Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Celecoxib TAD wird angewendet bei Er-wachsenen für die Behandlung von Symp-tomen bei Reizzuständen degenerativer Ge-lenkerkrankungen (aktivierte Arthrosen), chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew).

Bei der Entscheidung, einen selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) zu verschreiben, muss das indivi-duelle Gesamtrisiko des Patienten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksichtigt wer-den.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Da das kardiovaskuläre (KV-)Risiko von Celecoxib mit Dosis und Dauer der Exposi-tion ansteigen kann, sollte die kürzest mög-liche Behandlungsdauer und die niedrigste wirksame Tagesdosis angewendet werden. Die Therapienotwendigkeit sowie das An-sprechen auf die Therapie sollten regelmä-ßig überprüft werden, insbesondere bei Pa-tienten mit aktivierter Arthrose (siehe Ab-schnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Reizzustände degenerativer Gelenkerkran-kungen (aktivierte Arthrosen)

Die empfohlene Tagesdosis beträgt einmal täglich 200 mg Celecoxib oder zweimal täglich 100 mg Celecoxib. Bei einigen Pati-enten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine Dosis von 200 mg zweimal täg-lich die Wirkung steigern.

Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeu-tische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg täglich, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksam-keit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen wer-den.

Spondylitis ankylosans

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg einmal täglich oder aufgeteilt auf 2 Einzel-dosen. Bei wenigen Patienten mit unzu-reichender Wirksamkeit kann eine höhere Dosis von 400 mg einmal täglich oder auf-geteilt in zwei Einzeldosen die Wirksam-keit steigern. Falls sich nach Dosiserhö-hung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, soll-ten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Für alle Anwendungsgebiete beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 400 mg.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Patienten sollte die An-fangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täg-lich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Ab-schnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mäßigen Leberfunktionsstö-rungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis be-gonnen werden. Die Erfahrungen bei sol-chen Patienten sind auf Patienten mit Le-berzirrhose beschränkt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Die Erfahrung bei der Anwendung von Ce-lecoxib bei Patienten mit leichten oder mä-ßigen Nierenfunktionsstörungen ist be-grenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnit-te 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Celecoxib ist für die Anwendung bei Kin-dern nicht angezeigt.

Schlechte CYP2C9-Metabolisierer

Bei Patienten, die aufgrund des Genotyps oder vorausgegangener Anamne-se/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermut-lich schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht ange-wendet werden, da das Risiko dosisabhän-giger Nebenwirkungen erhöht ist. Eine Do-sisreduktion auf die Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen mit Wasser eingenommen werden.

Celecoxib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirk-stoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge-nannten sonstigen Bestandteile.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide.
• Aktive peptische Ulzera oder gastroin-testinale (GI-)Blutungen.
• Patienten, die nach Einnahme von Ace-tylsalicylsäure (Aspirin) oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2-Hemmern mit Asthma, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneuro-tischen Ödemen, Urtikaria oder sonsti-gen allergischen Erkrankungen reagiert haben.
• In der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwan-gerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6). In tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen beobachtet (sie-he Abschnitte 4.6 und 5.3). Ein mögli-ches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• In der Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).
• Schwere Leberfunktionsstörung (Ser-umalbumin < 25 g/l oder Child-Pugh ≥ 10).
• Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.
• Entzündliche Darmerkrankungen.
• Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV).
• Klinisch gesicherte koronare Herz-krankheit, periphere arterielle Ver-schlusskrankheit und/oder zerebrovas-kuläre Erkrankungen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gastrointestinale (GI-)Wirkungen

Unter Celecoxib wurden gastrointestinale Komplikationen (Perforationen, Ulzera und Blutungen [PUBs]) beobachtet, einige von diesen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gastrointestinale Kompli-kationen unter NSAR Vorsicht geboten: z. B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder Throm-bozytenaggregationshmmer (wie, Acetylsa-licylsäure) oder Glukokortikoide anwen-den, bei Alkohol-konsumierenden Patienten oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointes-tinalen Blutungen in der Vorgeschichte.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Acetyl-salicylsäure (selbst in niedriger Dosis) be-steht unter Celecoxib ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen (gast-rointestinale Ulzera und andere gastrointes-tinale Komplikationen).

In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointes-tinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + Acetylsalicylsäure und konventionellen nicht steroidalen An-tirheumatika (NSAR) + Acetylsalicylsäure beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Anwendung anderer NSAR

Die gleichzeitige Anwendung von Cele-coxib mit anderen NSAR, abgesehen von Acetylsalicylsäure, sollte vermieden wer-den.

Kardiovaskuläre Wirkungen

In einer placebokontrollierten Langzeitstu-die mit einer Dosierung von 200 mg bzw. 400 mg Celecoxib zweimal täglich, die Pa-tienten mit sporadischen adenomatösen Po-lypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardi-ovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herz-infarkt, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Da das kardiovaskuläre Risiko von Cele-coxib mit Dosis und Dauer der Exposition ansteigen kann, sollte die kürzest mögliche Behandlungsdauer und die niedrigste wirk-same Tagesdosis verabreicht werden. Bei Langzeitanwendung wurden NSAR, ein-schließlich selektive COX-2-Hemmer mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer und thrombotischer Ereignisse in Verbin-dung gebracht. Es konnte bisher weder das genaue Risiko einer Einzeldosis noch die Therapiedauer, die mit einem erhöhten Ri-siko verbunden ist, bestimmt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereig-nisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidä-mie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Blutplätt-chen kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thrombo-embolischen Erkrankungen. Daher sollten gerinnungshemmende Therapien nicht ab-gesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Flüssigkeitsretention und Ödeme

Wie bei anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern wurden unter Celecoxib Flüssig-keitsretention und Ödembildung beobach-tet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion, Hypertonie oder Ödemen jeglicher Ursache in der Vor-geschichte soll Celecoxib mit Vorsicht an-gewendet werden, da die Prostaglandinsyn-these-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann. Eben-falls ist Vorsicht angebracht bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden oder bei denen anderweitig das Risiko einer Hy-povolämie besteht.

Hypertonie

Wie bei allen NSAR kann auch durch Cele-coxib das Auftreten von Hypertonie, oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden, was jeweils zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovasku-lärer Ereignisse beitragen kann. Daher soll-te zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib der Blutdruck engmaschig über-wacht werden.

Hepatische und renale Wirkungen

Bei älteren Patienten besteht häufiger eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion sowie insbesondere eine kardiale Dysfunk-tion. Daher sollen ältere Patienten unter an-gemessener ärztlicher Beobachtung stehen.

NSAR, einschließlich Celecoxib, können eine Nierentoxizität auslösen. In klinischen Studien wurden unter Celecoxib ähnliche renale Effekte wie unter den NSAR-Vergleichspräparaten beobachtet. Das höchste Risiko für das Auftreten einer Nie-rentoxizität besteht bei Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizi-enz, Leberinsuffizienz, bei Patienten unter einer Therapie mit Diuretika, mit Hemmern des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE-Hemmern) oder Angiotensin-II-Antagonisten sowie bei älteren Menschen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten müs-sen unter der Behandlung mit Celecoxib sorgfältig überwacht werden.

Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Leber-reaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u. a. um fulminante Hepatitis (in eini-gen Fällen mit tödlichem Ausgang), Leber-nekrose und Leberversagen (in einigen Fäl-len mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge). Bei den Fällen, bei denen das Auftreten der Reakti-onen dokumentiert werden konnte, entwi-ckelten sich die meisten schwerwiegenden hepatischen Nebenwirkungen innerhalb ei-nes Monats nach Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe Abschnitt 4.8).

Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der Celecoxib-Therapie erwogen werden.

CYP2D6-Hemmung

Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Do-sisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Do-siseinstellung erforderlich ist (siehe Ab-schnitt 4.5).

Schlechte CYP2C9-Metabolisierer

Patienten, die bekanntermaßen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behan-delt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dermale und systemische Überempfind-lichkeitsreaktionen

In Verbindung mit der Anwendung von Ce-lecoxib wurde sehr selten über schwerwie-gende, in einigen Fällen tödlich verlaufende Hautreaktionen einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktio-nen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Schwerwie-gende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS oder Hypersensitivitätssyndrom]) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib er-hielten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höhe-res Risiko für schwerwiegende Hautreakti-onen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe Abschnitt 4.3). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleim-hautläsionen oder sonstigen Anzeichen ei-ner Überempfindlichkeitsreaktion sollte Ce-lecoxib abgesetzt werden.

Allgemein

Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung maskieren.

Anwendung zusammen mit oralen Antiko-agulanzien

Während der Begleittherapie mit Warfarin wurde über schwerwiegende Blutungen, ei-nige davon mit tödlichem Ausgang, berich-tet. Es wurde (auch) über eine verlängerte Prothrombinzeit (INR) unter der Begleit-therapie berichtet. Daher sollte diese bei Patienten, die Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp erhal-ten, streng überwacht werden, insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Celecoxib und wenn die Celecoxib-Dosis geändert wird (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeiti-ge Anwendung von NSAR kann unter Um-ständen das Blutungsrisiko erhöhen. Daher soll Celecoxib in Kombination mit Warfa-rin oder anderen oralen Antikoagulanzien einschließlich neuartiger Antikoagulanzien (z. B. Apixaban, Dabigatran und Rivarox-aban) mit Vorsicht angewendet werden.

Sonstige Bestandteile

Celecoxib TAD enthält Lactose und Natri-um.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Celecoxib TAD nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Antikoagulanzien

Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien ein-nehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei die-sen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blu-tungskomplikationen besteht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplas-tinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Be-handlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin er-hielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombinzeit beschrieben.

Antihypertensiva

NSAR können die Wirkung von antihyper-tensiven Arzneimitteln einschließlich ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablockern veringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Antagonisten und/oder Diuretika das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Pati-enten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten, Patienten unter einer Diuretikatherapie oder ältere Patien-ten) erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Des-halb sollte eine solche Kombination beson-ders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten angemessen hydratisiert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Be-ginn der Begleittherapie und anschließend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

In einer 28-tägigen klinischen Studie bei mit Lisinopril behandelten Hypertonie-Patienten im Stadium I und II führte die Gabe von zweimal täglich 200 mg Cele-coxib im Vergleich zu Placebo zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung des mittle-ren täglichen systolischen oder diastoli-schen Blutdrucks. Die Bestimmung erfolgte hierbei mittels einer ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung. Von den mit zweimal täglich 200 mg Celecoxib behan-delten Patienten zeigten beim letzten Kli-nikbesuch im Rahmen der Studie 48% kein Ansprechen auf Lisinopril (definiert als di-astolischer Blutdruck von > 90 mmHg bei einmaliger Blutdruckmessung mit Arm-manschette oder Erhöhung des mittels ein-maliger Messung mit Armmanschette ge-messenen diastolischen Blutdrucks um > 10% gegenüber dem Ausgangswert) im Vergleich zu 27% der mit Placebo behan-delten Patienten. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Ciclosporin und Tacrolimus

Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus kann die nephrotoxische Wirkung von Cic-losporin und Tacrolimus verstärken. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arznei-mittel kombiniert wird.

Acetylsalicylsäure

Celecoxib kann zusammen mit niedrig do-sierter Acetylsalicylsäure angewendet wer-den, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Ace-tylsalicylsäure zur kardiovaskulären Pro-phylaxe. In den eingereichten klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein ge-genüber der alleinigen Anwendung von Ce-lecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestina-le Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen von Celecoxib auf andere Arz-neimittel

CYP2D6-Hemmung

Celecoxib ist ein CYP2D6-Inhibitor. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Sub-strate dieses Enzyms sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein Arzneimittel, die über CYP2D6 meta-bolisiert werden, sind u. a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [ SSRIs]), Neuro-leptika, Antiarrhythmika usw. Es ist mög-lich, dass die Dosis von individuell einge-stellten CYP2D6-Substraten bei Beginn der Behandlung mit Celecoxib reduziert bzw. nach Ende der Behandlung mit Celecoxib erhöht werden muss.

Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einem 2,6-fachen bzw. 1,5-fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP-2D6-Substrate). Diese Erhöhungen gehen auf die Hemmung der Metabolisierung von CYP-2D6-Substraten durch Celecoxib zurück.

CYP2C19-Hemmung

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cele-coxib den über CYP2C19 katalysierten Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses In-vitro-Befundes ist nicht bekannt. Über CYP2C19 werden u. a. Diazepam, Citalopram und Imipramin metabolisiert.

Orale Kontrazeptiva

In einer Studie über Wechselwirkungen hatte Celecoxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 µg Ethinylestradiol).

Glibenclamid/Tolbutamid

Celecoxib zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) oder Gli-benclamid.

Methotrexat

Celecoxib zeigte bei Patienten mit rheu-matoider Arthritis keine statistisch signifi-kante Wirkung auf die Pharmakokinetik (Plasma- oder Nierenclearance) von Me-thotrexat (in bei rheumatischen Erkrankun-gen üblicher Dosierung). Dennoch sollte bei gleichzeitiger Verbareichung dieser beiden Arzneimittel eine angemessene Überwachung hinsichtlich der Toxizität von Methotrexat erwogen werden.

Lithium

Bei gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Anwendung von zweimal täg-lich 200 mg Celecoxib mit zweimal täglich 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der maximalen Lithium-Plasmakonzentration (C_max) um 16% und der Fläche unter der Lithium-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 18%. Deshalb sollen Patienten, die mit Lithium behandelt werden, engmaschig überwacht werden, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Cele-coxib

Schlechte CYP2C9-Metabolisierer

Bei Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind und eine erhöhte sys-temische Exposition von Celecoxib zeigen, kann die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C9-Inhibitoren wie beispielsweise Fluconazol zu einem weiteren Anstieg der Celecoxib-Exposition führen. Solche Kom-binationen sollten bei Patienten vermieden werden, die bekanntermaßen schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind (siehe Ab-schnitte 4.2 und 5.2).

CYP2C9-Inhibitoren und –Induktoren

Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol erhalten, die Hälfte der empfoh-lenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzel-dosis von 200 mg Celecoxib und einmal täglich 200 mg Fluconazol, einem wirksa-men CYP2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der maximalen Celecoxib-Plasmakonzentration (C_max) um 60% und der Celecoxib-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 130%. Eine gleichzeitige An-wendung mit CYP2C9-Induktoren wie bei-spielsweise Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten könnte die Plasmaspiegel von Celecoxib reduzieren.

Ketokonazol und Antazida

Für Ketoconazol oder Antazida wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cele-coxib beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

In Studien an Tieren (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionstoxizität –einschließlich Missbildungen – beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann sich nachteilig auf eine Schwangerschaft auswirken. Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko von Spontanaborten nach Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in der Frühphase der Schwangerschaft hin. Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Celecoxib kann wie andere Prostaglandinsynthesehemmer eine Hemmung der Wehentätigkeit und einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus während des letzten Trimenons verursachen. Celecoxib ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Celecoxib abgesetzt werden.

Im zweiten oder dritten Trimenon der Schwangerschaft können NSAR, einschließlich Celecoxib, eine Nierenfunktionsstörung beim Fetus auslösen, die zu einer Verringerung des Fruchtwasservolumens oder in schweren Fällen zu einem Oligohydramnion führen kann. Solche Auswirkungen können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Celecoxib ist bei Schwangeren und Frauen, die schwanger werden können (siehe Ab-schnitte 4.3 und 4.4), kontraindiziert. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Einnahme von Celecoxib abgebrochen werden.

Stillzeit

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Celecoxib in Konzentrationen, die dem Plasmaspiegel entsprechen, in die Mutter-milch übergeht. Bei der Gabe von Cele-coxib an eine begrenzte Anzahl stillender Frauen ging Celecoxib in sehr geringer Menge in die Muttermilch über. Frauen, die Celecoxib einnehmen, dürfen nicht stillen.

Fertilität

Aufgrund des Wirkmechanismus kann die Anwendung von NSAR, einschließlich Ce-lecoxib, zur Verzögerung oder zum Aus-bleiben des Eisprungs führen, was bei man-chen Frauen mit reversibler Infertilität ver-bunden war.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Celecoxib TAD kann einen geringen Ein-fluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten, die sich unter Behandlung mit Celecoxib benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in der Tabelle nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:

• Nebenwirkungen, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behand-lungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoi-der Arthritis mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01% und häufiger als unter Placebo berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7.400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2.300 dieser Patienten nahmen Celecoxib ein Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten Nebenwirkungen stimm-ten überein mit den in Tabelle 1 aufge-führten bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis.
• Nebenwirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu drei Jah-ren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC-Studie [Ade-noma Prevention with Celecoxib] und PreSAP-Studie [Prevention of Colo-rectal Sporadic Adenomatous Polyps], siehe Abschnitt 5.1, „Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patien-ten mit sporadischen adenomatösen Po-lypen“).
• Nebenwirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spon-tanberichten während eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70 Millionen Patienten mit Celecoxib be-handelt wurden (mit verschiedenen Do-sierungen, verschiedener Behandlungs-dauer und verschiedenen Indikationen). Obwohl diese aus Berichten nach

• Markteinführung stammen, wurden Stu-diendaten zur Abschätzung der Häufig-keit herangezogen. Die Häufigkeiten ba-sieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.

  In der folgenden Tabelle werden die Ne-benwirkungen anhand ihrer Häufigkeit und nach Organsystemen (MedDRA-Terminologie) gruppiert. Bei den Häufig-keitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie)^{1, 2}

SGOT – Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase

SGPT – Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase

¹ Nebenwirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien.

² Die folgenden zuvor unbekannten Nebenwirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhiel-ten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Ge-wichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfekti-on, Lipom, Mouches volantes, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mun-dulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremi-tät, Natrium im Blut erhöht.

³ Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmäßig, die äufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.

⁴ Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.

Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (ge-poolte Daten aus beiden Studien, siehe Ab-schnitt 5.1 zu den Ergebnissen aus den ein-zelnen Studien), war die Rate der Herzin-farkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1.000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfalltypen insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-benwirkung dem Bundesinstitut für Arz-neimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung vor. Gesunden Freiwilligen wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg Cele-coxib und Mehrfachdosen von bis zu zweimal täglich 1200 mg Celecoxib über neun Tage verabreicht. Dabei wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen be-obachtet.

Behandlung

Im Falle einer möglichen Überdosierung sollen geeignete unterstützende Therapie-maßnahmen eingeleitet werden, z. B. Ent-fernen des Mageninhalts, ärztliche Überwa-chung in einem Krankenhaus und, falls er-forderlich, Durchführung einer symptoma-tischen Behandlung. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Celecoxib ist die Dia-lyse vermutlich keine geeignete Methode zur Entfernung des Arzneimittels.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtste-roidale Antiphlogistika und Antirheumati-ka; Coxibe

ATC-Code: M01AH01

Wirkmechanismus

Celecoxib ist ein oraler und innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs (200 mg bis 400 mg pro Tag) selektiver Cyclooxygena-se-2(COX-2)-Hemmer. In diesem Dosisbe-reich wurde bei gesunden Freiwilligen kei-ne statistisch signifikante COX-1-Hemmung beobachtet (gemessen als Ex-vivo-Hemmung der Thromboxan-B₂[TxB₂-]Bildung).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifi-ziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proin-flammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren im Rahmen von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist. Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Duc-tus arteriosus, der Regulierung der Nieren-funktion und Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerz-empfindung und kognitive Funktion) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abhei-lung von Ulzera beteiligt sein. Beim Men-schen wurde COX-2 in Geweben um Ma-genulzera gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera beim Menschen ist jedoch noch nicht nach-gewiesen.

Der Unterschied in der thrombozytenhem-menden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hemmer reduzieren die Bildung von sys-temischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen.

Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Py-razol, das chemisch Ähnlichkeiten mit an-deren Nicht-Arylamin-Sulfonamiden (z. B. Thiazide, Furosemid) aufweist, sich aber von Arylamin-Sulfonamiden (z. B. Sulfa-methoxazol und anderen Sulfonamidantibi-otika) unterscheidet.

Eine dosisabhängige Wirkung auf die Bil-dung von TxB₂ wurde nach hohen Dosen von Celecoxib beobachtet. Allerdings hatte Celecoxib in kleinen Studien mit Mehr-fachgabe bei gesunden Freiwilligen mit 600 mg zweimal täglich (das 3-Fache der emp-fohlenen Höchstdosis) im Vergleich zu Pla-cebo keinen Einfluss auf die Thrombozy-tenaggregation und Blutungszeit.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, die die Wirksamkeit und Si-cherheit von Celecoxib bei Arthrose, rheu-matoider Arthritis und Spondylitis anky-losans belegen. Celecoxib wurde bei unge-fähr 4200 Patienten im Rahmen von kon-trollierten (mit einer Placebo- und/oder Vergleichsgruppe), klinischen, bis zu 12 Wochen dauernden Studien zur Behand-lung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrose des Knies und der Hüfte unter-sucht.

Darüber hinaus wurde es für die Behand-lung von Entzündungen und Schmerzen bei rheumatoider Arthritis bei ungefähr 2100 Patienten im Rahmen von kontrollierten, klinischen, bis zu 24 Wochen dauernden Studien (Studien mit einer Placebo- und/oder Kontrollgruppe) untersucht. Cele-coxib bewirkte bei einer täglichen Dosis von 200 mg bis 400 mg innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung eine Schmerz-linderung.

Für die symptomatische Behandlung einer Spondylitis ankylosans wurde Celecoxib bei 896 Patienten im Rahmen von kontrol-lierten, bis zu 12 Wochen dauernden Stu-dien (Studien mit einer Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) untersucht. In diesen klinischen Studien zeigte Celecoxib in Do-sierungen von 100 mg zweimal täglich, 200 mg einmal täglich, 200 mg zweimal täglich und 400 mg einmal täglich eine signifikante Besserung von Schmerzen, allgemeiner Krankheitsaktivität und Funktionsfähigkeit bei Spondylitis ankylosans.

Fünf randomisierte, kontrollierte Doppel-blindstudien wurden durchgeführt, an de-nen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50 mg bis 400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100 bis 800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für gastroduodenale Ulzera als mit Napro-xen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Für den Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. Bei zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopi-schen gastroduodenalen Ulzera keine signi-fikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal täglich.

In einer prospektiven Langzeitsicherheits-studie (Dauer 6 bis 15 Monate, CLASS-Studie) erhielten 5800 Patienten mit akti-vierten Arthrosen und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das Vier- bzw. Zweifache der empfohlenen Dosis bei aktivierter Arth-rose bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Dicl-ofenac zweimal täglich (jeweils in thera-peutischer Dosierung). Von den teilneh-menden Patienten verwendeten 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (< 325 mg/Tag) vorwiegend zur kar-diovaskulären Prophylaxe. Für den pri-mären Endpunkt, komplizierte Ulzera (de-finiert als gastrointestinale Blutung, Perfo-ration oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombi-nierte NSAR-Gruppe kein statistisch signi-fikanter Unterschied für komplizierte Ulze-ra (relatives Risiko: 0,77; 95%-KI: 0,41 bis 1,46, bezogen auf die gesamte Studiendau-er). Für den kombinierten Endpunkt, kom-plizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signi-fikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko: 0,66, 95%-KI: 0,45 bis 0,97), doch nicht zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedri-ger Dosis einnahmen, zeigten sich um das Vierfache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die In-zidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (> 2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant gerin-ger als in der NSAR-Gruppe (relatives Ri-siko: 0,29, 95%-KI: 0,17 bis 0,48). Die sig-nifikant geringere Inzidenz solcher Ereig-nisse unter Celecoxib ließ sich mit oder oh-ne Anwendung von Acetylsalicylsäure fest-stellen.

In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren oder mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten mit Anwendung von Acetylsa-licylsäure [ASS] waren ausgeschlossen) waren die Prozentsätze der Patienten mit einer Abnahme des Hämoglobins (≥ 2 g/dl) und/oder Hämatokrits (≥ 10%) mit definier-tem oder vermutetem gastrointestinalen Ur-sprung unter den mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich behandelten Patienten (n = 2238) niedriger als bei Patienten (n = 2246), die mit Diclofenac SR 75 mg zwei-mal täglich plus Omeprazol 20 mg einmal täglich behandelt wurden (0,2% vs. 1,1% für definierten gastrointestinalen Ursprung, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p = 0,0001). Der Anteil klinisch manifester gastrointes-tinaler Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war sehr niedrig ohne Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen (4 bis 5 pro Gruppe).

Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeit-studien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen

Es wurden zwei Studien mit Celecoxib bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen durchgeführt, die APC-Studie und die PreSAP-Studie. Bei einem Behand-lungszeitraum von drei Jahren kam es unter Celecoxib in der APC-Studie zu einer do-sisabhängig erhöhten Häufigkeit des aner-kannten zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkt oder Schlaganfall im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein sig-nifikant erhöhtes Risiko für den gleichen zusammengesetzten Endpunkt.

In der APC-Studie betrug das relative Risi-ko im Vergleich zu Placebo für den aner-kannten zusammengesetzten Endpunkt aus tödlichem Herz-Kreislauf-Versagen, Herz-infarkt oder Schlaganfall unter zweimal täglich 400 mg Celecoxib 3,4 (95%-KI: 1,4 bis 8,5) und unter zweimal täglich 200 mg Celecoxib 2,8 (95%-KI: 1,1 bis 7,2). Die kumulativen Raten über drei Jahre für die-sen zusammengesetzten Endpunkt betrugen 3% (20 von 671 Personen) bzw. 2,5% (17 von 685 Personen), verglichen mit 0,9% (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei den beiden Celecoxib-Dosierungen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.

In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen anerkannten zusammengesetzten Endpunkt unter einmal täglich 400 mg Ce-lecoxib 1,2 (95%-KI 0,6 bis 2,4). Die ku-mulativen Raten über drei Jahre für diesen zusammengesetzten Endpunkt betrugen 2,3% (21 von 933 Personen) und 1,9% (12 von 628 Personen). Die Inzidenz für Herz-infarkt betrug 1% (9 von 933 Personen) un-ter einmal täglich 400 mg Celecoxib und 0,6% (4 von 628 Personen) unter Placebo.

Die Daten aus einer dritten Langzeitstudie, ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), zeigten im Vergleich mit Placebo kein signifikant er-höhtes kardiovaskuläres Risiko für zweimal täglich 200 mg Celecoxib. Im Vergleich zu Placebo betrug das relative Risiko für einen ähnlich zusammengesetzten Endpunkt (kardiovaskuläre Todesfälle, Herzinfarkt, Schlaganfall) unter zweimal täglich 200 mg Celecoxib 1,14 (95%-KI: 0,61 bis 2,12). Die Inzidenz für Herzinfarkt betrug unter zweimal täglich 200 mg Celecoxib 1,1% (8 von 717 Personen) und unter Placebo 1,2% (13 von 1070 Personen).

Studie zur prospektiven, randomisierten Bewertung der Sicherheit von Celecoxib gegenüber Ibuprofen oder Naproxen (prospective randomized evaluation of celecoxib integrated safety vs. ibuprofen or naproxen, PRECISION)

Die PRECISION-Studie war eine Doppel-blind-Studie zur kardiovaskulären Sicher-heit von Patienten mit Osteoarthritis (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkran-kungen bei Behandlung mit Celecoxib (200 bis 400 mg täglich) verglichen mit Napro-xen (750 bis 1000 mg täglich) und Ibu-profen (1800 bis 2400 mg täglich). Der primäre Endpunkt, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), war ein unabhängig beurteilter kombinierter Endpunkt aus kar-diovaskulärem Todesfall (inklusive hämor-rhagischer Tod), nicht tödlichem Myokard-infarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Die Studie war mit einer Power von 80 % zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit geplant. Alle Patienten erhielten zusätzlich eine Open-label-Behandlung mit Esome-prazol (20 bis 40 mg) zum Schutz des Ma-gens. Patienten, die niedrig dosierte Acetyl-salicylsäure einnahmen, durften die Ein-nahme fortsetzen. Zu Beginn der Studie nahmen knapp die Hälfte der Teilnehmer Acetylsalicylsäure ein. Im Durchschnitt wurden folgende Dosen verabreicht: 209 ± 37 mg/Tag Celecoxib, 2.045 ± 246 mg/Tag Ibuprofen bzw. 852 ± 103 mg/Tag Napro-xen.

In Bezug auf den primären Endpunkt erfüll-te Celecoxib im Vergleich zu entweder Na-proxen oder Ibuprofen alle vier vordefinier-ten Anforderungen für eine Nichtunterle-genheit, siehe Tabelle 2.

Weitere unabhängig beurteilte sekundäre und tertiäre Endpunkte waren kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale Outcomes. Darüber hinaus wurde eine 4-monatige Teilstudie durchgeführt, welche die Wirkungen der drei Arzneimittelauf den Langzeitblutdruck (Ambulant Blood Pressure Monitoring, ABPM) untersuchte.

Tabelle 2, Primäre Analyse des anerkannten kombinierten APTC-Endpunkts

HR – Hazard Ratio

b.i.d. – zweimal täglich (bis in die)

t.i.d. – dreimal täglich (ter in die)

Insgesamt wurden für die Celecoxib- bzw. Vergleichsgruppen in Bezug auf die sekun-dären und tertiären Endpunkte vergleichba-re Ergebnisse festgestellt. Unerwartete Ne-benwirkungen wurden nicht gemeldet.

Als Gesamtergebnis lässt die Studie PRECISION darauf schließen, dass Celecoxib in der niedrigsten zugelassenen Dosis von 100 mg zweimal täglich Ibuprofen in einem Dosisbereich von 600 bis 800 mg dreimal täglich bzw. Naproxen in einem Dosisbereich von 375 bis 500 mg zweimal täglich in Bezug auf das Auftreten kardiovaskulärer Nebenwirkungen nicht unterlegen ist. Das kardiovaskuläre Risiko der Wirkstoffklasse der NSAR, einschließlich der Coxibe, ist dosisabhängig. Somit können die Ergebnisse für Celecoxib 200 mg/Tag in Bezug auf den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt nicht auf höhere Dosierungen von Celecoxib übertragen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakonzentrationen nach ca. 2 bis 3 Stunden. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert die Resorption um ungefähr 1 Stunde, was zu einer T_max von ungefähr 4 Stunden führt und die Bioverfügbarkeit um ungefähr 20 % erhöht.

Bei gesunden erwachsenen Probanden ent-sprach die systemische Gesamtexposition (AUC) von Celecoxib bei Verabreichung als intakte Kapsel derjenigen bei Verteilen des Kapselinhalts auf Apfelmus. Bei Ver-abreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus kam es zu keinen signifikanten Änderungen von C_max, T_max oder T_1/2.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt bei the-rapeutischen Plasmakonzentrationen ca. 97%. Celecoxib wird nicht bevorzugt an Erythrozyten gebunden.

Biotransformation

Der Celecoxib-Metabolismus wird haupt-sächlich durch Cytochrom P450 2C9 kata-lysiert. Drei Metaboliten, die inaktiv als COX-1- oder COX-2-Inhibitoren sind, wurden beim Menschen festgestellt: ein primärer Alkohol, die entsprechende Kar-bonsäure und ihr Glukuronidkonjugat.

Die Aktivität des Cytochrom P450 2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Poly-morphismus, der zu einer verminderten En-zymaktivität führt, wie bei solchen, die homozygot für den CYP2C9*3-Polymorphismus sind, verringert.

In einer Pharmakokinetikstudie mit einmal täglich 200 mg Celecoxib bei gesunden Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 typisiert wurden, betrugen bei den als CYP2C9*3/*3 typisierten Per-sonen am siebten Tag die mediane C_max und die AUC_0–24 von Celecoxib jeweils etwa das 4-Fache und das 7-Fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Ein-zeldosisstudien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 typisierten Personen erhöhte sich die AUC_0–24 der Einzeldosis im Ver-gleich zu den Normalmetabolisierern um etwa das 3-Fache. Die Häufigkeit des ho-mozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei unter-schiedlichen ethnischen Gruppen vermut-lich zwischen 0,3 und 1,0%.

Patienten, die aus der Vorgeschich-te/aufgrund früherer Erfahrungen mit ande-ren CYP2C9-Substraten bekanntermaßen oder vermutlich schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib nur mit Vorsicht gegeben werden (siehe Ab-schnitt 4.2).

Zwischen älteren Afro-Amerikanern und Personen weißer Hautfarbe wurden bezüg-lich der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib keine klinisch signifikanten Unterschiede gefunden.

Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei älteren Frauen (über 65 Jahre) um ungefähr 100 % erhöht.

Elimination

Celecoxib wird vorwiegend durch Metabo-lisierung eliminiert. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Die interindividu-elle Variabilität bezüglich der Wirkstoffex-position variiert um das ca. 10-Fache. Cele-coxib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 5 Behandlungstagen erreicht.

Nierenfunktionsstörung

Es liegen wenige Erfahrungen über die Anwendung von Celecoxib bei Nierenfunk-tionsstörungen vor. Die Pharmakokinetik von Celecoxib wurde bei Patienten mit Nie-renfunktionsstörungen nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese deutlich verändert ist. Dennoch soll man bei der Behandlung von Patienten mit Nie-renfunktionsstörungen vorsichtig sein. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontra-indikation.

Leberfunktionsstörung

Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der C_max von Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung waren 41% bzw. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mäßigen Funkti-onseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mäßigen Leberfunktions-störungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark ein-geschränkter Leberfunktion (Serumalbumin < 25 g/l) wurden nicht untersucht. Cele-coxib ist bei dieser Patientengruppe kontra-indiziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten basierend auf konventi-onellen Studien zur Toxizität bei wieder-holter Gabe, Mutagenität oder Karzinogeni-tät lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die über die Be-schreibungen in den Abschnitten 4.4, 4.6 und 5.1 hinausgehen.

Celecoxib verursachte bei Einnahme oraler Dosen von > 150 mg/kg/Tag (ungefähr das Doppelte der Humanexposition bei 200 mg zweimal täglich, gemessen als AUC_0-24) bei der Behandlung von Kaninchen während der Organogenese eine gesteigerte Inzidenz von Ventrikelseptumdefekten, einem selte-nen Ereignis, sowie von fetalen Alteratio-nen wie Synostose der Rippen und Sy-nostose und Verformungen der Sternums-egmente. Eine dosisabhängige Zunahme von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten Celecoxib in oralen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 6-Fache der Humanexposition bei 200 mg zweimal täglich, basierend auf der AUC_0-24) wäh-rend der Organogenese verabreicht wurde. Diese Effekte sind als Folge der Prostag-landinsynthesehemmung zu erwarten. Bei Ratten führte die Verabreichung von Cele-coxib während der frühen Embryonalent-wicklung zu prä-und post-implantären Ver-lusten und zu einer reduzierten embry-o/fetalen Überlebensrate.

Celecoxib geht in die Milch von Ratten über. Bei einer Peri-und Postnatalstudie an Ratten wurden toxische Wirkungen bei Jungtieren beobachtet.

In einer 2-jährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosen ei-ne dosisabhängige Zunahme von nicht ad-renalen Thrombosen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat

Povidon K30

Croscarmellose-Natrium

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Celecoxib TAD 200 mg Hartkapseln zusätz-lich:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen PVC/Aluminium.

Packungsgrößen

10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 und 100 Hartkap-seln in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Str. 5

27472 Cuxhaven

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

89071.00.00

89072.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09.12.2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 24.09.2018

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig