Cequa 0,9 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis - Zusammengefasste Informationen

1.    NAME DES ARZNEIMITTELS

Cequa 0,9 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Ein ml der Lösung enthält 0,9 mg Ciclosporin.

Ein ml des Arzneimittels enthält 0,9 mg Ciclosporin und jedes Einzeldosisbehältnis enthält 0,25 ml des Arzneimittels.

Jedes Einzeldosisbehältnis enthält 0,225 mg Ciclosporin. Dementsprechend enthält jeder Tropfen (etwa 0,025 ml) 0,0225 mg Ciclosporin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Ein Tropfen der Lösung enthält 0,159 mg Phosphate.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICUNGSFORM

Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 bis 7,2 und einer Osmolalität von 160190 mOsm/kg.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung der mittelschweren bis schweren Erkrankung des trockenen Auges (Keratoconjun­ctivitis sicca) bei erwachsenen Patienten, die auf Tränenersatzmittel nicht ausreichend ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung muss von einem Augenarzt oder einer in der Augenheilkunde qualifizierten medizinischen Fachkraft eingeleitet werden. Das Ansprechen auf die Behandlung sollte mindestens alle 3 Monate überprüft werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist ein Tropfen des Arzneimittels in das betroffene Auge bzw. die betroffenen Augen zweimal täglich (im Abstand von etwa 12 Stunden).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten beobachtet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Die Wirkung dieses Arzneimittels wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht. Die mit der Anwendung von diesem Arzneimittel verbundene systemische Exposition gegenüber Ciclosporin ist jedoch sehr gering (siehe Abschnitt 5.2), so dass bei diesen Patientengruppen keine besonderen Vorkehrungen erforderlich sind.

Pädiatrische Patienten

Die Wirkung dieses Arzneimittels wurde bei Kindern nicht untersucht. Es gibt keinen relevanten Nutzen von diesem Arzneimittel zur Behandlung von Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Erkrankung des trockenen Auges in der pädiatrischen und jugendlichen Bevölkerung unter 18 Jahren.

Art der Anwendung

Anwendung am Auge.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Arzneimittels

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich vor der Anwendung ihre Hände zu waschen.

Jedes Cequa-Einzeldosisbehältnis ist nur für den einmaligen Gebrauch für beide Augen bei einem Patienten bestimmt.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, nach dem Eintropfen einen nasolakrimalen Verschluss anzuwenden, und die Augenlider für 2 Minuten zu schließen, um die systemische Absorption zu reduzieren. Dies kann systemische Nebenwirkungen verringern und die lokale Aktivität erhöhen.

Cequa kann gleichzeitig mit Tränenersatzmittel angewendet werden, wobei ein 15-minütiger Abstand zwischen den Arzneimitteln eingehalten werden sollte. Das Einzeldosisbehältnis ist unmittelbar nach der Anwendung an beiden Augen zu entsorgen.

Um die Gefahr von Augenverletzungen und Kontaminationen zu vermeiden, sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, die Spitze des Einzeldosisbehältnis­ses nicht mit dem Auge oder anderen Oberflächen in Berührung zu bringen.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Okulare oder periokulare Malignome oder prämaligne Krankheitsbilder.

Aktive oder vermutete okulare oder periokulare Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kontaktlinsen

Cequa wurde bei Patienten, die Kontaktlinsen tragen, nicht untersucht. Wenn Kontaktlinsen getragen werden, sollten sie vor der Anwendung der Lösung herausgenommen werden. Die Kontaktlinsen können 15 Minuten nach der Anwendung der Augentropfen wieder eingesetzt werden.

Begleittherapie

Bei der Behandlung von Patienten mit Glaukom liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Ciclosporin vor. Bei der gleichzeitigen Behandlung dieser Patienten mit diesem Arzneimittel und anderen Mitteln, insbesondere mit Betablockern, von denen bekannt ist, dass sie die Tränensekretion verringern, ist eine regelmäßige klinische Überwachung geboten.

Infektionen

Bestehende oder vermutete okulare oder periokulare Infektionen sollten vor Beginn der Behandlung mit Cequa beseitigt werden. Wenn eine Infektion während der Behandlung auftritt, sollte das Arzneimittel vorübergehend nicht angewendet werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Wirkungen auf das Immunsystem

Augenarzneimittel, die einen Einfluss auf das Immunsystem haben, einschließlich Ciclosporin, können die Abwehr gegen lokale Infektionen und Malignitäten beeinträchtigen. Daher wird eine regelmäßige Untersuchung des Auges (der Augen) empfohlen.

Phosphatgehalt

Cequa enthält Phosphate. In sehr seltenen Fällen wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Augentropfen, die Kortikosteroide enthalten, könnte die Wirkung von Ciclosporin auf das Immunsystem verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

4.6     fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen

Die Anwendung von Cequa bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien über die Anwendung von Cequa bei schwangeren Frauen.

Tierexperimentelle Studien haben nach systemischer Anwendung von Ciclosporin eine Reproduktionsto­xizität gezeigt, allerdings nach Expositionen die deutlich über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen und deren Relevanz für die klinische Anwendung von diesem Arzneimittel als gering bewertet wird.

Die Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Die Informationen über die Auswirkungen von Ciclosporin bei Neugeborenen/Säu­glingen sind sehr begrenzt; angesichts der therapeutischen Dosen von Ciclosporin in Augentropfen ist es unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch vorliegen würden. Daher sind schädliche Wirkungen bei gestillten Säuglingen angesichts der geringen potenziellen Exposition nicht zu erwarten, können aber nicht ausgeschlossen werden.

Die entwicklungsförder­nden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Nutzen der Ciclosporin-Behandlung für die Mutter und möglichen unerwünschten Wirkungen von Ciclosporin auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Fertilität

Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Ciclosporin auf die menschliche Fruchtbarkeit. Bei Tieren, die intravenöses Ciclosporin oder orales Ciclosporin bis zu hohen Dosen erhielten, wurde keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Augentropfen können zu vorübergehendem verschwommenem Sehen führen und die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen dürfen, wenn sie wieder klar sehen können.

4.8    nebenwirkungen

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die primäre Bewertung der Sicherheit von diesem Arzneimittel basiert auf Vehikel-kontrol-lierten Studien. Unterstützende Sicherheitsdaten liefern die unkontrollierte Erweiterung einer Studie zur Langzeitanwendung und eine Phase-1-Studie an gesunden Probanden. In den Vehi-kel-kontrollierten klinischen Studien wurden über 520 Patienten mit diesem Arzneimittel behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Instillationsstelle (21,6 % gegenüber 3,8 % der Probanden in der Vehikelgruppe), die unmittelbar nach der Anwendung von diesem Arzneimittel beobachtet wurden, Bindehauthyperämie (5,7 % gegenüber 3,6 % in der Vehikelgruppe) und Augenreizungen (1,1 % gegenüber 0,2 % in der Vehikelgruppe).

Die Mehrzahl der in klinischen Studien zur Anwendung von Cequa gemeldeten Nebenwirkungen waren okulär und überwiegend von leichter Intensität (etwa 70 % der Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht) und klangen in den meisten Fällen ohne Behandlung oder Folgeerscheinungen ab. Nebenwirkungen von schwerer Intensität traten gelegentlich auf.

Die Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Studienarznei­mittels führten (4,2 % gegenüber 1,7 %), waren in den Gruppen OTX-101 und Vehikel gering.

Von 220 Patienten lagen Daten zur Langzeitsicherheit (9 bis ≥ 12 Monate Exposition) vor. Bei diesen Patienten wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie sind nach Systemorganklassen geordnet und nach folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

b)

Augenerkrankungen

Häufig

Konjunktivale Hyperämie, Augenreizung

Gelegentlich

Verstärkte Produktion von Tränenflüssigkeit, punktförmige Keratitis, Photophobie, Augenschmerzen, Bindehautödem, Blepharitis, okulare und periokulare Infektionen

Sehr selten

Fälle von Hornhautverkalkung wurden sehr selten in Verbindung mit der Verwendung von phosphathaltigen Augentropfen bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schmerzen an der Instillationsste­lle*

Häufig

Reaktion am Verabreichungsort

Tränenfluss am Verabreichungsort

Gelegentlich

Trockenheit am Verabreichungsort, Juckreiz am Verabreichungsort, Kopfschmerzen und Reizung des Rachens

* Siehe Abschnitt 4.8c

Schmerzen am Verabreichungsort

Schmerzen am Verabreichungsort wurden bei Anwendern von Cequa sehr häufig beobachtet. In der Regel treten sie unmittelbar nach der Anwendung auf, sind aber von kurzer Dauer (Sekunden bis wenige Minuten) und verschwinden, ohne dass weitere Maßnahmen erforderlich sind.

Die Anwendungsschmerzen waren überwiegend leicht: Von den 21,6 % der Patienten mit Schmerzen am Verabreichungsort hatten 17,8 % leichte Schmerzen bei der Anwendung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine topische Überdosierung ist nach okulärer Anwendung nicht wahrscheinlich. Wenn eine Überdosierung mit diesem Arzneimittel auftritt, sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmologische Mittel, andere ophthalmologische Mittel, ATC-Code: S01XA18

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Ciclosporin ist ein Calcineurin-Inhibitor mit immunsuppressiver und entzündungshem­mender Wirkung. Er hemmt die Aktivierung von Transkription­sfaktoren, die für die T-Zell-Aktivie-rung und die Produktion von Entzündungszy­tokinen, einschließlich Interleukin 2 (IL-2) und T-Zell-Wachstumsfaktor (TCGF), erforderlich sind. Es führt auch zu einer Erhöhung der Freisetzung von entzündungshem­menden Zytokinen.

Bei der Trockenen-Augen-Krankheit (DED), die auf einem Entzündungsmecha­nismus beruht, inaktiviert das in die T-Lymphozyten auf der Augenoberfläche aufgenommene Ciclosporin die Calcineurin-Phosphatase und blockiert so die Freisetzung von entzündungsförder­nden Zytokinen wie IL-2.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cequa wurde in zwei separaten, randomisierten, doppelt-verblindete, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 1.200 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer DED (SANDE-Score ≥ 40) und Symptomen, die seit sechs Monaten oder länger bestehen, nachgewiesen. Davon wurden insgesamt 524 Patienten mit Cequa behandelt, 525 mit dem Vehikel. In den Wirksamkeitsstudien wurden die Patienten 12 Wochen lang 2 x täglich behandelt. Die Patienten mussten außerdem eine beidseitige DED haben, die sich durch eine Lissamingrün-Bindehautfärbung mit einem Score von ≥ 3 bis ≤ 9 von 12 (NEI-Skala) auszeichnete.

Die Ergebnisse dieser Studien waren einheitlich und sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit

B/L = Ausgangswert; Δ B/L = Veränderung gegenüber dem Ausgangswert;

LGS = Lissamingrün-Färbung (Bindehaut), CFS = Hornhaut-Fluoreszeinfärbung 1 Neu analysiert, um den Vergleich mit OTX-101–2016–001 zu erleichtern.

2 N= Intent to Treat-Population

3 n = Anzahl der Probanden mit nur einem Auge + 2-fache Anzahl der Probanden, die mit beiden Augen reagieren. Der Nenner ist das 2-fache der Anzahl der Probanden.

Bei OTX-101–2014–001 handelte es sich um eine Dosisfindungsstudie mit zwei weiteren primären Wirksamkeitsen­dpunkten, nämlich der mittleren Veränderung des Gesamtwerts der Bindehautverfärbung am Tag 84 im Vergleich zum Ausgangswert am vorgesehenen Studienauge und dem globalen SANDE-Symptomwert. Bei OTX-101–2016–001 war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt der Anteil der Patienten, bei denen der Schirmer-Test-Score am Tag 84 um ≥ 10 mm gegenüber dem Ausgangswert anstieg, basierend auf den Daten für beide Augen. Zu den weiteren wichtigen sekundären und zusätzlichen Wirksamkeitsva­riablen gehörten die mittlere Veränderung des Schirmer-Test-Scores gegenüber dem Ausgangswert, die mittlere Veränderung des Gesamtwerts und der temporalen Lissamingrün-Färbung der Bindehaut, die Klärung der temporalen Lissamingrün-Färbung, die mittlere Veränderung des Gesamtwerts und der zentralen Fluorescein-Färbung der Hornhaut gegenüber dem Ausgangswert und die Klärung der zentralen Hornhautfärbung.

Die Ergebnisse der beiden klinischen Studien waren konsistent (siehe Tabelle 1). Cequa war dem Vehikel in Bezug auf die gesteigerte Tränenproduktion überlegen: ein höherer Anteil der mit Cequa behandelten Probanden reagierte mit einem Anstieg des Schirmer-Tests von ≥ 10 mm im Vergleich zu den mit dem Vehikel behandelten Probanden, und der Anstieg der LS Mean Schirmer's Er­gebnisse war in der mit Cequa behandelten Gruppe höher.

Die mit Cequa behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu den mit dem Vehikel behandelten Probanden eine überlegene Verbesserung der Hornhautschäden mittels Fluoresceinfärbung (Abnahme des mittleren LS-Gesamt-CFS-Scores, Klärung des CFS im zentralen Bereich der Hornhaut und Verringerung des mittleren LS-CFS-Scores für den zentralen Bereich). Die Schädigung der Bindehaut (mit Lissamingrün-Färbung) wurde in der mit Cequa behandelten Gruppe deutlicher reduziert als in der mit dem Vehikel behandelten Gruppe, wie der Vergleich der mittleren LS-LGS-Scores für die gesamte und die temporale Region der Bindehaut und die Klärung des LGS in der temporalen Region zeigt. Die festgestellte Verbesserung der Augenoberfläche (sowohl Hornhaut- als auch Bindehaut-Färbung) trat innerhalb von 28 Tagen ein und hielt über die gesamte Dauer der Studien an.

Sowohl Cequa als auch das Vehikel verbesserten die Symptome (SANDE-Score) um etwa 30 %, ohne dass es einen statistischen Unterschied zwischen ihnen gab.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Die Blutkonzentrationen von Ciclosporin nach zweimal täglicher topischer okulärer Anwendung von Cequa in jedes Auge gesunder Probanden über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen und einmal an Tag 8 waren entweder nicht nachweisbar oder lagen bis zu 2 Stunden nach einer Einzeldosis und bis zu 4 Stunden nach mehreren Dosen geringfügig über der unteren Bestimmungsgrenze von 0,100 ng/ml (Bereich 0,101 bis 0,195 ng/ml). Die Ciclosporin-Spiegel im Blut blieben weit unter den therapeutischen/to­xischen Werten und überschritten nie 0,2 ng/ml.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Nichtklinische Daten lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum karzinogenen Potenzial sowie zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Macrogolglyce­rolhydroxyste­arat

Octoxinol-40

Natriumdihydro­genphosphat-Dihydrat (E339)

Natriummonohy­drogenphosphat (E339)

Natriumchlorid

Povidon K90

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

18 Monate

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Aluminiumbeutels: 5 Tage

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Unter 25 °C aufbewahren.

Nicht einfrieren.

Bewahren Sie die Einzeldosisbehältnis­se im Polyfolien-Aluminiumbeutel au­f.

Angebrochene Einzeldosisbehältnis­se mit Resten der Lösung sollten sofort nach Gebrauch entsorgt werden.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Cequa 0,9 mg/ml Augentropfen, Lösung, ist in Einzeldosisbehältnis­sen aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) verpackt. Jedes Einzeldosisbehältnis enthält 0,25 ml der Lösung.

Cequa Einzeldosisbehältnis­se sind in Faltschachteln mit 60 Einzeldosis­behältnissen verpackt: 10 Einzeldosis­behältnisse (2 Streifen mit 5 Einzeldosis­behältnissen) sind in einem Aluminiumbeutel aus Polyfolie verpackt; 6 Beutel (60 Stück) sind in den Faltschachteln verpackt.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die entsorgung und sonstige handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132JH Hoofddorp

Niederlande

Mitvertrieb:

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Hemmelrather Weg 201

51377 Leverkusen

Tel.: 0214–40399–0

Fax: 0214–40399–199

E-Mail:

Internet:

8.    zulassungsnummer(n)

7011392.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG