Certican 0,1 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 0,1 mg bzw. 0,25 mg Everolimus.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 1 mg bzw. 2 mg LactoseMonohydrat und 72 mg bzw. 179 mg Lactose, wasserfrei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.  darreichungsform

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind weiß bis gelblich, marmoriert, rund, flach mit abgeschrägter Kan­te.

0,1 mg (Durchmesser 7 mm): Prägung „I“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der anderen Seite. 0,25 mg (Durchmesser 9 mm): Prägung „JO“ auf der einen Seite und „NVR“ auf der anderen Seite.

4.  klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Nieren- und Herztransplan­tation

Certican ist angezeigt zur Prophylaxe der Transplantatab­stoßung nach allogener Nieren- oder Herztransplantation bei erwachsenen Patienten mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko. Certican soll bei der Nieren- und Herztransplantation in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden eingesetzt werden.

Lebertransplan­tation

Certican ist angezeigt zur Prophylaxe der Transplantatab­stoßung bei erwachsenen Patienten nach Lebertransplan­tation. Certican soll bei der Lebertransplan­tation in Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden eingesetzt werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Certican soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie nach Organtransplan­tationen eingeleitet und fortgeführt werden, die auch Vollblutspiegel­Bestimmungen von Everolimus veranlassen können.

Dosierung

Erwachsene

Für die allgemeine Nieren- und Herz-Transplantati­onspopulation wird eine anfängliche Dosierung von 0,75 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin empfohlen, beginnend so bald wie möglich nach der Transplantation.

Für die Leber-Transplantati­onspopulation wird eine Dosierung von 1,0 mg zweimal täglich bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus empfohlen, beginnend mit einer Initialdosis circa 4 Wochen nach der Transplantation.

Bei Patienten, die Certican erhalten, können in Abhängigkeit vom erreichten Blutspiegel, von der Verträglichkeit, dem individuellen Ansprechen, einer Änderung der Begleitmedikation und des klinischen Zustands Dosisanpassungen erforderlich sein. Dosisanpassungen können in Intervallen von 4 bis 5 Tagen erfolgen (siehe „Therapeutische Blutspiegel-Überwachung“).

Spezielle Patientenpopu­lation

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Die Inzidenz von Biopsie-gesicherten akuten Abstoßungsreak­tionen war bei nierentransplan­tierten Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant höher als bei nicht schwarzen Patienten. Es liegen in begrenztem Umfang Informationen vor, wonach Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise höhere Certican-Dosen benötigen, um die gleiche Wirksamkeit wie bei nicht schwarzen Patienten zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2). Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Everolimus bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu geben.

Kinder und Jugendliche

Certican sollte bei nierentransplan­tierten und lebertransplan­tierten pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Certican bei herztransplan­tierten pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die klinische Erfahrung mit Patienten ≥ 65 Jahre ist begrenzt. Trotz der begrenzten Datenlage gibt es keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten ≥ 65–70 Jahren (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Die Vollblutspiegel von Everolimus sollten bei Patienten mit Leberinsuffizienz engmaschig überwacht werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) sollte die Dosierung auf circa zwei Drittel der normalen Dosierung reduziert werden, für Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) sollte die Dosierung auf circa die Hälfte der normalen Dosierung und für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) sollte die Dosierung auf circa ein Drittel der normalen Dosierung reduziert werden. Die weitere Dosistitration sollte auf der therapeutischen Blutspiegel-Überwachung basieren (siehe Abschnitt 5.2).

Reduzierte Dosierungen gerundet auf die nächst verfügbare Tablettenstärke sind wie folgt aufgeführt:

Tabelle 1 Certican-Dosisreduzierung für Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Therapeutische Blutspiegel-Überwachung

Die Verwendung von Arzneimittel-Assays mit geeigneten Nachweisgrenzen für die Messung von niedrigen Ciclosporin- oder Tacrolimus-Konzentrationen wird empfohlen.

Certican hat eine geringe therapeutische Breite (Narrow Therapeutic Index, NTI), was Dosisanpassungen für ein therapeutisches Ansprechen erforderlich machen kann. Eine routinemäßige Überwachung der therapeutischen Vollblutspiegel von Everolimus wird empfohlen. Basierend auf einer Expositions-Wirksamkeits- und einer Expositions-Sicherheits-Analyse wurde bei Patienten, die einen Vollblut-Talspiegel von Everolimus ≥ 3 ng/ml erreichten, sowohl nach Nieren-, Herz- und Lebertransplan­tationen eine geringere Inzidenz von Biopsie-gesicherten akuten Abstoßungsreak­tionen gefunden als bei Patienten, deren Talblutspiegel unter 3,0 ng/ml lagen. Die empfohlene Obergrenze des therapeutischen Bereichs ist 8 ng/ml. Expositionen über 12 ng/ml wurden nicht untersucht. Die empfohlenen Bereiche für Everolimus basieren auf einer chromatographischen Bestimmung.

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen, während einer begleitenden Medikation mit starken CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren, bei einem Wechsel zu einer anderen Darreichungsform und/oder wenn die Ciclosporin-Dosierung deutlich reduziert wird, ist es besonders wichtig, die Everolimus-Blutspiegel zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5). Nach Einnahme einer Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist die Konzentration an Everolimus möglicherweise etwas geringer.

Im Idealfall sollten Dosisanpassungen von Certican auf Talblutspiegel-Bestimmungen basieren, die > 4–5 Tage nach der letzten Dosisanpassung erfolgten. Aufgrund der Wechselwirkung zwischen Ciclosporin und Everolimus können die Blutspiegel von Everolimus fallen, wenn die CiclosporinEx­position deutlich reduziert wird (d. h. Talblutspiegel < 50 ng/ml).

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen sollten vorzugsweise auf Talblutspiegel im oberen Bereich des 3–8 ng/ml Dosierungsregime eingestellt werden.

Nach Therapiebeginn oder nach einer Dosisanpassung sollte die Überwachung alle 4 bis 5 Tage durchgeführt werden, solange bis 2 aufeinander­folgende Talblutspiegel konstante Everolimus-Konzentrationen aufweisen, da die verlängerten Halbwertszeiten bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen die Zeit bis zum Erreichen eines Steady State verzögern (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Dosisanpassungen sollten basierend auf konstanten Everolimus-Talblutspiegeln erfolgen.

Dosierungsempfeh­lung für Ciclosporin nach Nierentransplan­tation

Certican sollte nicht langfristig in Kombination mit einer vollen Dosis von Ciclosporin eingesetzt werden. Reduzierte Exposition gegenüber Ciclosporin bei mit Certican behandelten NierenTransplan­tationspatien­ten verbessert deren Nierenfunktion. Aufgrund der Erfahrungen aus der Studie A2309 sollte mit der Reduktion der Ciclosporin-Exposition sofort nach der Transplantation mit den folgenden empfohlenen Bereichen für Vollblut-Talspiegel begonnen werden:

Tabelle 2 Nierentransplan­tation: empfohlene Zielbereiche für Ciclosporin-Talblutspiegel

(Gemessene C0– und C2-Spiegel sind in Abschnitt 5.1 zu finden.)

Vor einer Dosisreduktion von Ciclosporin sollte sichergestellt werden, dass der Vollblut-Talspiegel von Everolimus im Steady State 3 ng/ml oder darüber beträgt.

Es liegen begrenzte Daten über eine Dosierung von Certican bei Ciclosporin-Talblutspiegeln unterhalb von 50 ng/ml oder C2-Werten unterhalb von 350 ng/ml in der Erhaltungsphase vor. Falls ein Patient die Reduktion der Ciclosporin-Exposition nicht verträgt, sollte die Fortsetzung der Certican-Therapie überdacht werden.

Dosierungsempfeh­lung für Ciclosporin nach Herztransplan­tation

Bei Herz-Transplantati­onspatienten in der Erhaltungsphase sollte die Dosierung von Ciclosporin, soweit toleriert, reduziert werden, um die Nierenfunktion zu verbessern. Sollte die Nierenfunktion sich weiter verschlechtern oder die berechnete Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min absinken, sollte das Behandlungsschema angepasst werden. Für Herz-Transplantati­onspatienten kann die CiclosporinDo­sierung auf dem Ciclosporin-Vollblut-Talspiegel basieren. Siehe Abschnitt 5.1, wo Erfahrungen mit verminderten Ciclosporin-Vollblut-Talspiegel beschrieben sind.

Für Herztransplan­tationen liegen begrenzte Daten bezüglich der Dosierung von Certican bei Ciclosporin-Talblutspiegeln von 50–100 ng/ml nach 12 Monaten vor.

Vor der Dosisreduzierung von Ciclosporin sollte sichergestellt werden, dass der Vollblut-Talspiegel von Everolimus im Steady-State 3 ng/ml oder darüber beträgt.

Dosierungsempfeh­lung für Tacrolimus nach Lebertransplan­tation

Bei Leber-Transplantati­onspatienten soll die Dosierung von Tacrolimus reduziert werden, um die Calcineurin-Inhibitor-bedingte renale Toxizität zu minimieren. Circa 3 Wochen nach Beginn der gemeinsamen Gabe mit Certican sollte die Tacrolimus-Dosis, basierend auf den Zielwerten für die Tacrolimus-Talblutspiegel (C0) von 3–5 ng/ml, reduziert werden. In einer kontrollierten klinischen Studie wurde festgestellt, dass vollständiges Absetzen von Tacrolimus mit einem erhöhten Risiko von akuten Abstoßungen verbunden war.

Certican wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht zusammen mit einer vollen Dosierung von Tacrolimus untersucht.

Art der Anwendung

Certican darf nur oral verabreicht werden.

Die Tagesdosis an Certican soll immer aufgeteilt auf zwei Dosen (zweimal täglich) oral verabreicht werden, gleich bleibend immer während der Nahrungsaufnahme oder unabhängig davon (siehe Abschnitt 5.2) und zur gleichen Zeit wie Ciclosporin-Mikroemulsion oder Tacrolimus (siehe „Therapeutische Blutspiegel-Überwachung“).

Weitere Hinweise siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Certican ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus, Sirolimus oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Handhabung der Immunsuppression

In klinischen Studien wurde Certican gleichzeitig mit Ciclosporin-Mikroemulsion, Basiliximab oder mit Tacrolimus und Kortikosteroiden gegeben. Die Kombination von Certican mit anderen als den hier genannten Immunsuppressiva wurde nicht ausreichend untersucht.

Certican wurde an Patienten mit hohem immunologischem Risiko nicht ausreichend untersucht.

Kombination mit Thymoglobulin-Induktionstherapie

Strenge Vorsicht wird bei der Anwendung der Thymoglobulin-(Kaninchen-Anti-Thymozyten-Immunglobulin-)Induktionstherapie und dem Certican-Ciclosporin-Steroid-Therapieregime empfohlen. In einer klinischen Studie mit herztransplan­tierten Patienten (Studie A2310, siehe Abschnitt 5.1) wurde innerhalb der ersten drei Monate nach Transplantation in der Untergruppe der Patienten, die eine Induktion mit Kaninchen-Anti-Thymozyten-Immunglobulin erhalten haben, eine erhöhte Inzidenz an schweren Infektionen einschließlich tödlicher Infektionen beobachtet.

Schwere und opportunistische Infektionen

Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Certican, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (bakteriell, mykotisch, viral und durch Protozoen). Zu diesen Infektionen zählen BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multiple Leukenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oft mit hohen immunsuppressiven Gesamtbelastungen verbunden und können zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Zuständen führen, die Ärzte bei der Differenzialdi­agnose immunsupprimierter Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in Betracht ziehen sollten. Es wurde von tödlichen Infektionen und Sepsen bei Patienten berichtet, die mit Certican behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

In den klinischen Studien mit Certican wurde eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis-jiroveci(carinii) -induzierte Pneumonie und Cytomegalieviren (CMV) nach Transplantation empfohlen, insbesondere für Patienten, die ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen aufwiesen.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen werden engmaschiges Monitoring der Everolimus-Vollblut-Talspiegel (C0) und Everolimus-Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der langen Everolimus-Halbwertszeiten bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 5.2), sollte die therapeutische Überwachung der Blutspiegel von Everolimus nach Beginn der Therapie oder nach einer Dosisanpassung so lange erfolgen, bis stabile Blutspiegel erreicht sind.

Wechselwirkungen mit oralen CYP3A4-Substraten

Aufgrund des Risikos von Arzneimittelwechsel­wirkungen sollte Certican nur unter Vorsicht in Kombination mit oralen CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite verabreicht werden. Wenn Certican zusammen mit oralen CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite eingenommen wird (z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidin oder Mutterkornalkaloid-Derivate), sollte der Patient hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen, die in der Gebrauchsinfor­mation des oralen CYP3A4-Substrates beschrieben sind, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein (P-gp)

Die gleichzeitige Gabe von starken Inhibitoren von CYP3A4 und/oder der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp) (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) kann zu einer Erhöhung der Blutspiegel von Everolimus führen und wird nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.

Die gleichzeitige Gabe von starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin) wird nicht empfohlen, außer der Nutzen überwiegt das Risiko. Wenn die gleichzeitige Gabe von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-gp nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die Vollblut-Talblutspiegel von Everolimus und den klinischen Zustand des Patienten zu überwachen, sobald diese gleichzeitig mit Everolimus angewendet werden sowie nach deren Absetzen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Everolimus-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Lymphome und andere Malignitäten

Patienten, die eine Therapie mit immunsuppressiven Arzneimitteln – inklusive Certican – erhalten,

weisen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderer maligner Erkrankungen, insbesondere der Haut, auf (siehe Abschnitt 4.8). Das absolute Risiko scheint eher von der Dauer und Intensität der Immunsuppression als von der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels abzuhängen. Die Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Haut-Neoplasmen überwacht werden und angewiesen werden, die Exposition gegenüber UV-Licht und Sonnenlicht zu minimieren und ausreichend Sonnencreme zu verwenden.

Hyperlipidämie

Die Einnahme von Certican mit Ciclosporin-Mikroemulsion oder Tacrolimus bei Transplantati­onspatienten wurde mit erhöhten Serum-Cholesterin- und Triglyzerid-Spiegeln in Verbindung gebracht, die gegebenenfalls einer Behandlung bedürfen. Patienten, die Certican erhalten, sollten wegen einer Hyperlipidämie überwacht werden und, falls nötig, mit Lipid-senkenden Arzneimitteln behandelt werden und entsprechende diätetische Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Nutzen-Risiko-Abwägung sollte bei Patienten mit bekannter Hyperlipidämie vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie auch für Certican erfolgen. Ebenso sollte das NutzenRisiko-Verhältnis einer fortgesetzten Therapie mit Certican für Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie erneut überdacht werden.

Patienten, denen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und/oder Fibrate verordnet werden, sollten wegen möglicher Rhabdomyolyse und anderen Nebenwirkungen überwacht werden, die in den Fachinformationen der jeweiligen Arzneimittel aufgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Angioödeme

Certican wird mit der Entwicklung von Angioödemen in Zusammenhang gebracht. In der Mehrheit der Fälle erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren als Begleitmedikation.

Everolimus- und Calcineurin-Inhibitor-induzierte Nierenfunktion­sstörung

Bei nieren- und herztransplan­tierten Patienten erhöht Certican zusammen mit maximalen CiclosporinDosen das Risiko einer Nierenfunktion­sstörung. Für die Anwendung in Kombination mit Certican werden reduzierte Ciclosporin-Dosen benötigt, um eine renale Dysfunktion zu vermeiden.

Für Patienten mit erhöhten Serum-Kreatinin-Werten sollte eine adäquate Anpassung der immunsuppressiven Therapie – insbesondere eine Reduktion der Ciclosporin-Dosis – in Betracht gezogen werden.

In einer Lebertransplan­tationsstudie wurde festgestellt, dass Certican in Kombination mit einer reduzierten Tacrolimus-Dosis die Nierenfunktion im Vergleich zu einer Tacrolimus-Standarddosis ohne Certican nicht verschlechtert.

Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion wird für alle Patienten empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine negative Wirkung auf die Nierenfunktion haben, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Proteinurie

Die Anwendung von Certican mit Calcineurin-Inhibitoren bei Transplantatem­pfängern wurde mit einer erhöhten Proteinurie assoziiert. Das Risiko steigt mit höheren Everolimus-Blutspiegeln.

Bei Nierentransplan­tationspatien­ten mit geringer Proteinurie, die sich in der Erhaltungstherapie mit einem Calcineur-Ininhibitor (CNI) befinden, wurde berichtet, dass sich die Proteinurie verschlechtert, wenn der CNI durch Certican ersetzt wird. Eine Reversibilität wurde beobachtet, wenn Certican abgesetzt und der CNI wieder verabreicht wurde. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von einem CNI auf Certican bei diesen Patienten ist nicht bekannt. Patienten, die Certican erhalten, sollten hinsichtlich einer Proteinurie überwacht werden.

Nierentransplan­tatthrombose

Ein erhöhtes Risiko für eine arterielle oder venöse Thrombose, resultierend in dem Verlust des Transplantats, wurde häufig innerhalb der ersten 30 Tage nach der Transplantation berichtet.

Wundheilungsstörun­gen

Certican kann, wie andere mTOR-Inhibitoren, die Heilung beeinträchtigen, indem es das Auftreten von Komplikationen nach der Transplantation wie Wunddehiszenz, Flüssigkeitsan­sammlungen und Wundinfektionen erhöht, welches eine weitere chirurgische Nachsorge erfordert. Eine Lymphozele ist das am häufigsten berichtete Ereignis bei nierentransplan­tierten Empfängern und neigt dazu, häufiger bei Patienten mit einem hohen Body-Mass-Index aufzutreten. Die Häufigkeit eines Perikard- und Pleuraergusses ist bei herztransplan­tierten Empfängern erhöht, bei lebertransplan­tierten Empfängern ist die Häufigkeit von Narbenhernien erhöht.

Thrombotische Mikroangiopat­hie/Thrombotis­ch thrombozytopenische Purpura/Hämolytisch-urämisches Syndrom

Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) kann das Risiko eines CNI-induzierten hämolytisch-urämischen Syndroms/throm­botisch thrombozytope­nischer Purpura/throm­botischer Mikroangiopathie erhöhen.

Impfungen

Immunsuppressiva können die Immunantwort nach Impfungen beeinträchtigen. Eine Impfung kann während der Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich Everolimus, weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Interstitielle Lungenerkrankun­g/Nicht-infektiöse Pneumonitis

Bei Patienten mit Symptomen einer infektiösen Pneumonie, die nicht auf eine antibiotische Therapie ansprechen und bei denen durch geeignete Untersuchungen infektiöse, neoplastische und andere Arzneimittel-unabhängige Ursachen ausgeschlossen werden können, sollte eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) in Betracht gezogen werden. Unter Certican wurde über Fälle von ILD berichtet, die im Allgemeinen nach Therapieabbruch mit oder ohne anschließende Glukokortikoid­therapie rückläufig waren. Allerdings sind auch Fälle mit tödlichem Ausgang aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Neuauftreten eines Diabetes mellitus

Certican erhöht das Risiko eines Neuauftretens von Diabetes mellitus nach Transplantation. Die Blutzuckerspiegel sollten bei Patienten, die mit Certican behandelt werden, engmaschig überwacht werden.

Männliche Infertilität

Es gibt Literaturberichte über eine reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden. Da präklinische toxikologische Studien gezeigt haben, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann, muss die männliche Infertilität als potenzielles Risiko bei einer anhaltenden Certican-Therapie erachtet werden.

Risiko der Unverträglichkeit von sonstigen Bestandteilen

Certican Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Everolimus wird hauptsächlich über CYP3A4 in der Leber und in gewissem Ausmaß in der Darmwand metabolisiert. Es ist ein Substrat für die Multisubstrat-Efflux-Pumpe, das P-Glykoprotein (P-gp). Die Resorption und darauf folgende Elimination von systemisch aufgenommenem Everolimus kann daher durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein einwirken. Die gleichzeitige Behandlung mit starken 3A4-Inhibitoren und -Induktoren wird nicht empfohlen. Inhibitoren von P-Glykoprotein können die Ausschleusung von Everolimus aus den Darmzellen behindern und die Blutspiegel von Everolimus erhöhen. In vitro erwies sich Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6. Alle Studien zu In-vivo -Wechselwirkungen wurden ohne begleitende Ciclosporin-Gabe durchgeführt.

Tabelle 3 Wirkungen anderer Wirkstoffe auf Everolimus

Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen durch Everolimus geändert werden könnten:

Octreotid

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus (10 mg täglich) mit Depot-Octreotid erhöhte die Cmin von Octreotid um das 1,47-Fache (Quotient des geometrischen Mittelwerts Everolimus/Pla­cebo).

Ciclosporin

Bei Patienten nach Nieren- und Herztransplan­tation, die Ciclosporin-Mikroemulsion erhielten, hatte Certican einen geringen klinischen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.

Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (P-gp-Substrat)

Die Einmalgabe von Certican an gesunde Probanden, die entweder Atorvastatin oder Pravastatin einnahmen, beeinflusste die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus ebenso wenig in klinisch relevantem Ausmaß wie die Gesamtaktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma. Diese Ergebnisse können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer übertragen werden.

Patienten sollten auf die Entwicklung einer Rhabdomyolyse oder anderer unerwünschter Ereignisse hin überwacht werden, wie sie in der Fachinformation von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern beschrieben werden.

Orale CYP3A4-Substrate

Basierend auf In-vitro -Daten ist bei den systemischen Konzentrationen, die nach Gabe von oralen Dosen von 10 mg täglich erreicht werden, eine Hemmung von P-gp, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich. Allerdings kann eine Hemmung von CYP3A4 und P-gp im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Wechselwirkun­gsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Dosis von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, mit Everolimus in einer 25%igen Erhöhung der Midazolam-Cmax und in einer 30%igen Erhöhung der Midazolam-AUC resultiert. Der Effekt ist wahrscheinlich auf die Hemmung des intestinalen CYP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Deshalb kann Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig oral verabreichten CYP3A4-Substraten beeinflussen. Allerdings wird ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition bei der systemischen Verabreichung von CYP3A4-Substraten nicht angenommen. Wenn Certican zusammen mit oralen CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite eingenommen wird (z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Quinidin oder Mutterkornalkaloid-Derivate), sollte der Patient hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen, die in der Gebrauchsinfor­mation des oralen CYP3A4-Substrates beschrieben sind, überwacht werden.

Impfungen

Immunsuppressiva können die Immunantwort nach Impfungen beeinträchtigen. Eine Impfung kann während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Certican bei schwangeren Frauen. Tierstudien haben reproduktionsto­xische Effekte einschließlich Embryo-/Fetotoxizität ergeben (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Certican sollte schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko für den Fetus. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, effektive Verhütungsmethoden anzuwenden, solange sie Certican erhalten und bis zu 8 Wochen nach dem Behandlungsende.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Certican in die Muttermilch übertritt. In Tierstudien gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten leicht in die Milch von säugenden Ratten über. Frauen, die Certican einnehmen, dürfen daher nicht stillen.

Fertilität

Es gibt Literaturberichte über reversible Azoospermie und Oligospermie bei mit mTor-Inhibitoren behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.3). Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist nicht bekannt, es wurden jedoch Unfruchtbarkeit bei Männern und sekundäre Amenorrhö beobachtet.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Certican hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeiten der im Folgenden aufgelisteten Nebenwirkungen stammen aus der Analyse der 12-Monats-Häufigkeiten von Ereignissen, die in multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studien berichtet worden sind, welche Certican in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) und Kortikosteroiden bei erwachsenen Transplantatem­pfängern untersuchten. Alle bis auf zwei der Studien (bei nierentransplan­tierten Empfängern) schlossen CNI-basierte Standardtherapie-Arme ohne Certican ein. Certican in Kombination mit Ciclosporin wurde in fünf Studien bei nierentransplan­tierten Empfängern mit insgesamt 2 497 Patienten (einschließlich zweier Studien ohne eine Certicanfreie-Kontrollgruppe) und in 3 Studien bei herztransplan­tierten Empfängern mit insgesamt 1 531 Patienten untersucht (ITT-Populationen, siehe Abschnitt 5.1).

Certican in Kombination mit Tacrolimus wurde in einer Studie mit insgesamt 719 lebertran­splantierten Empfängern untersucht (ITT-Population, siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Ereignisse sind: Infektionen, Anämie, Hyperlipidämie, Neuauftreten von Diabetes mellitus, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Hypertonie, Husten, Obstipation, Übelkeit, periphere Ödeme, Wundheilungsstörun­gen (einschließlich Pleura- und Perikarderguss).

Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen kann mit der immunsuppressiven Therapie (d. h. Ausmaß und Dauer) in Zusammenhang stehen. In Studien, in denen Certican mit Ciclosporin kombiniert wurde, wurde ein erhöhtes Serum-Kreatinin häufiger bei Patienten beobachtet, die Certican in Kombination mit voller Ciclosporin-Dosierung als Mikroemulsion erhalten hatten, als bei Patienten der Kontrollgruppe. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse war bei reduzierter Dosierung von Ciclosporin-Mikroemulsion geringer (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn Certican in Kombination mit einer reduzierten Ciclosporin-Dosis gegeben wurde, war das Sicherheitsprofil von Certican vergleichbar mit dem in den 3 pivotalen Studien beschriebenen, bei denen die volle Ciclosporin-Dosis gegeben wurde, außer dass eine Erhöhung des Serum-Kreatinins seltener vorkam, und dass Mittelwert und Median der Serum-Kreatinin-Werte niedriger als in den Phase-III-Studien waren.

Tabelle 4 enthält Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf Certican zurückzuführen sind, und die während der klinischen Studien der Phase III beobachtet wurden. Sofern nicht anders angegeben, wurden diese Beschwerden durch eine erhöhte Inzidenz in Phase-III-Studien identifiziert, die Certican-behandelte Patienten mit Patienten mit einem Certicanfreien­Standardthera­pieschema verglichen haben, oder durch die gleiche Häufigkeit im Fall das Ereignis ist eine bekannte Nebenwirkung des Komparators MPA in Nieren- und Herz-Transplantati­onsstudien (siehe Abschnitt 5.1). Sofern nicht anders angegeben, ist das Nebenwirkungsprofil in allen Transplantatin­dikationen relativ einheitlich. Die Zusammenstellung erfolgte gemäß den MedDRA-Systemorganklassen.

Die Nebenwirkungen sind gemäß ihren Häufigkeiten aufgelistet, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Infektionen und parasitärer Befall

Sehr häufig

Häufig

Infektionen (virale, bakterielle und Pilzinfektionen), Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege und der Lunge (einschließlich Pneumonie)1, Harnwegsinfek­tionen2 Sepsis, Wundinfektionen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Häufig

Gelegentlich

Maligne oder unspezifische Tumoren, maligne und unspezifische

Hautneoplasien

Lymphome/Posttran­splant-Lymphome (PTLD)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Häufig

Leukopenie, Anämie/Erythro­penie, Thrombozytopenie1

Panzytopenie, thrombotische Mikroangiopathien (einschließlich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Männlicher Hypogonadismus (Testosteron erniedrigt, FSH und LH erhöht)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hyperlipidämie (Cholesterin und Triglyceride), Neuauftreten eines Diabetes mellitus, Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Schlaflosigkeit, Angstzustände

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Häufig

Perikarderguss3 Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Häufig

Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse

Lymphozele4, Epistaxis, Nierentransplan­tatthrombose

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Sehr häufig Gelegentlich

Pleuraerguss1, Husten1, Dyspnoe1

Interstitielle Lungenerkrankung5

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Sehr häufig

Häufig

Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Pankreatitis, Stomatitis/Ul­zerationen im Mund, oropharyngeale Schmerzen

Erkrankungen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich

Nicht-infektiöse Hepatitis, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Häufig

Angioödem6, Akne, Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Proteinurie2, renale tubuläre Nekrose7

1 bei Nieren- und Lebertransplan­tation häufig

2 bei Herz- und Lebertransplan­tation häufig

3 bei Herztransplantation

4 bei Nieren- und Herztransplantation

5 Eine SMQ(Standardised MeDRA Query)-Suche nach Interstitieller Lungenerkrankung (ILD) zeigte die Häufigkeit von ILD in den klinischen Studien. Diese breitgestreute Suche umfasste auch Fälle, die durch damit verbundene Ereignisse, z. B. Infektionen, verursacht waren. Die hier angeführte Häufigkeitska­tegorie wurde aus der medizinischen Überprüfung der bekannten Fälle abgeleitet.

6 vorwiegend bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer erhielten

7 bei Nierentransplan­tation

8 γ-GT, AST, ALT erhöht

Präklinische toxikologische Studien haben gezeigt, dass Everolimus die Spermatogenese reduzieren kann; die männliche Infertilität muss als potenzielles Risiko bei einer anhaltenden Certican-Therapie erachtet werden.

Es gibt Literaturberichte über eine reversible Azoospermie und Oligospermie bei Patienten, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden.

In kontrollierten klinischen Studien über mindestens ein Jahr wurden insgesamt 3 256 Patienten, die Certican in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, überwacht; insgesamt 3,1 % entwickelten Malignome, wobei 1,0 % Hautmalignome entwickelten und 0,60 % Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen entwickelten.

Bei Patienten, die Rapamycin samt seinen Derivaten, Certican eingeschlossen, erhielten, traten Fälle einer vereinzelt tödlich verlaufenden interstitiellen Lungenerkrankung auf, die eine intraparenchymale Entzündung der Lungen (Pneumonitis) und/oder Fibrosen von nicht-infektiöser Ätiologie einschloss. Zumeist ist nach Absetzen von Certican und/oder unter Gabe von Glukokortikoiden die Erkrankung rückläufig. Allerdings sind auch Fälle mit tödlichem Ausgang aufgetreten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden anhand der Erfahrung mit Certican nach der Markteinführung aus Spontanmeldungen und Literaturberichten erhoben. Da diese Ereignisse freiwillig für eine Patientenpopulation von unbekannter Größe gemeldet werden, kann ihre Häufigkeit nicht zuverlässig abgeschätzt werden und wird daher als „nicht bekannt“ klassifiziert. Die Nebenwirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklassen angeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Eisenmangel

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt

Leukozytoklastische Vaskulitis

Lymphödem

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt

Proteinose der Lungenalveolen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nicht bekannt

Erythrodermie

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheitsin­formationen für Kinder und Jugendliche basieren auf 36-Monatsdaten bei nieren- und 24-Monatsdaten bei lebertransplan­tierten pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In Tierstudien zeigte Everolimus ein niedriges akut toxisches Potenzial. Nach oraler Einmalgabe einer Dosis von 2 000 mg/kg (Grenztest) wurde weder bei Ratten noch bei Mäusen Letalität oder schwere Toxizität beobachtet.

Dokumentierte Erfahrungen mit einer Überdosierung beim Menschen sind sehr begrenzt; es gibt einen einzigen Fall einer versehentlichen Einnahme von 1,5 mg Everolimus durch ein 2 Jahre altes Kind, wobei keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden. Transplantati­onspatienten erhielten Einzeldosen bis zu 25 mg bei akzeptabler akuter Verträglichkeit.

Bei allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mammalian target of rapamycin (mTOR)-Kinase-Inhibitoren. ATC-Code: L04AH02

Wirkmechanismus

Everolimus, ein Inhibitor des Proliferation­ssignals, verhindert die Abstoßung allogener Transplantate bei Nagetieren und im nicht humanen Primatenmodell für Allotransplan­tationen. Es übt seine immunsuppressive Wirkung aus, indem es die Proliferation und damit die klonale Expansion antigenaktivierter T-Zellen hemmt, welche durch T-Zell-spezifische Interleukine, z. B. Interleukin-2 und Interleukin-15, gesteuert werden. Everolimus hemmt einen intrazellulären Signalweg, welcher durch die Bindung dieser T-Zell-Wachstumsfaktoren an die entsprechenden Rezeptoren angestoßen wird, und welcher normalerweise zur Zellproliferation führt. Die Blockade dieses Signals durch Everolimus führt zum Verbleiben der Zellen im G1-Stadium des Zellzyklus.

Auf molekularer Ebene bildet Everolimus einen Komplex mit dem zytoplasmatischen Protein FKBP-12. In Anwesenheit von Everolimus wird die Wachstumsfaktor-stimulierte Phosphorylierung der p70-S6-Kinase gehemmt. Da die Phosphorylierung der p70-S6-Kinase unter Kontrolle von FRAP (auch mTOR genannt) steht, liegt es nahe anzunehmen, dass der Everolimus-FKBP-12-Komplex an FRAP bindet und auf diese Weise dessen Funktion beeinflusst. FRAP ist ein regulierendes Schlüsselprotein, welches den Zellmetabolismus, das Wachstum und die Proliferation regelt. Die Unterbindung der FRAP-Funktion erklärt somit die durch Everolimus verursachte Unterbrechung des Zellzyklus.

Everolimus hat demnach einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin. In präklinischen Modellen zur Allotransplantation war die Kombination von Everolimus mit Ciclosporin wirksamer als einer der beiden Wirkstoffe alleine.

Die Wirkung von Everolimus ist nicht auf T-Zellen beschränkt. Es hemmt vielmehr generell eine durch Wachstumsfaktoren stimulierte Proliferation von hämatopoetischen als auch nicht hämatopoetischen Zellen, wie z. B. jene der vaskulären glatten Muskelzellen. Die durch Wachstumsfaktoren stimulierte Proliferation der vaskulären glatten Muskelzellen, welche durch eine Verletzung der Endothelzellen ausgelöst wird und zur Bildung einer Neointima führt, spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der chronischen Abstoßung. Präklinische Studien mit Everolimus zeigten eine Hemmung der Bildung der Neointima an einem Rattenaorta-Allotransplan­tationsmodell.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nierentransplan­tation

Certican in konstanten Dosen von 1,5 mg/Tag bzw. 3 mg/Tag in Kombination mit Standarddosierungen von Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden wurde in zwei Phase-III-Studien an de-novo -nierentransplan­tierten Erwachsenen untersucht (B201 und B251).

Mycophenolatmofetil (MMF) 1 g zweimal täglich wurde als Vergleich eingesetzt. Die co-primären kombinierten Endpunkte waren Versagen der Wirksamkeit (durch Biopsie gesicherte akute Abstoßung, Transplantatver­lust, Tod oder Loss to follow-up) nach 6 Monaten und Transplantatver­lust, Tod oder Loss to follow-up nach 12 Monaten. Certican war insgesamt MMF in diesen Studien nicht unterlegen. Die Inzidenz der durch Biopsie gesicherten akuten Abstoßung nach 6 Monaten betrug in der Studie B201 21,6 %, 18,2 % bzw. 23,5 % für die Certican 1,5 mg/Tag-, Certican 3 mg/Tag- bzw. MMF-Gruppen. In der Studie B251 betrugen die Inzidenzen 17,1 %, 20,1 % bzw. 23,5 % für die Certican 1,5 mg/Tag-, Certican 3 mg/Tag- bzw. MMF-Gruppen.

Eine eingeschränkte Transplantatfun­ktion mit erhöhten Serum-Kreatinin-Werten wurde häufiger bei jenen Patienten beobachtet, die Certican in Kombination mit einer vollen Dosis CiclosporinMi­kroemulsion erhielten, als bei den MMF-Patienten. Dieser Effekt weist darauf hin, dass Certican die Ciclosporin-Nephrotoxizität verstärkt.

Pharmakodynamische Arzneimittelkon­zentrations-Analysen zeigten, dass sich die Nierenfunktion mit einer geringeren Ciclosporin-Exposition nicht verschlechterte, während die Wirksamkeit erhalten blieb, solange der Everolimus-Talblutspiegel über 3 ng/ml gehalten wurden.

Dieses Konzept hat sich nachträglich in zwei weiteren Phase-III-Studien (A2306 und A2307, mit 237 bzw. 256 Patienten) bestätigt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Certican 1,5 mg/Tag und 3 mg/Tag (Startdosierung, gefolgt von einer Dosierung, welche auf einem Ziel-Talblutspiegel von ≥ 3 ng/ml basiert) in Kombination mit reduzierter Ciclosporin-Exposition evaluierten. In beiden Studien wurde die Nierenfunktion erhalten ohne die Wirksamkeit zu schmälern. Allerdings gab es in diesen Studien keinen Vergleichsarm ohne Certican.

Eine multizentrische, randomisierte, unverblindete, kontrollierte Phase-III-Studie A2309 wurde mit 833 de-novo -Nierentransplantat-Empfängern abgeschlossen. Die Patienten wurden entweder für 12 Monate zufällig einem von 2 Certicanregimen zugeordnet, die sich in der Certican-Dosis unterschieden und mit dosisreduziertem Ciclosporin kombiniert wurden, oder sie wurden mit einem Standardregime von MPA + Ciclosporin behandelt.

Alle Patienten erhielten eine Basiliximab-Therapie vor der Transplantation und an Tag 4 nach der Transplantation. Steroide wurden falls erforderlich nach der Transplantation gegeben.

Die Anfangsdosierungen in den zwei Certican-Gruppen waren 1,5 mg/Tag und 3 mg/Tag, verabreicht in zwei Einzelgaben. Diese wurden ab Tag 5 modifiziert, um die Everolimus-Zieltalblutspiegel von jeweils 3–8 ng/ml und 6–12 ng/ml zu halten. Die Mycophenolsäure-Dosierung betrug 1,44 g/Tag. Die Ciclosporin-Dosierungen wurden angepasst, um den Bereich der Zieltalblutspiegel wie in Tabelle 6 aufgeführt zu halten. Die tatsächlich gemessenen Werte der Everolimus- und CiclosporinBlut­konzentration (C0 und C2) sind in Tabelle 7 dargestellt.

Obwohl das höhere Certican-Dosierungsregime genauso wirksam wie das niedrigere Dosierungsregime ist, war das Gesamtsicherhe­itsprofil schlechter und folglich wird das höhere Dosierungsregime nicht empfohlen.

Das niedrige Dosierungsregime ist das für Certican empfohlene (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 6 Studie A2309: Zielbereiche für Ciclosporin-Talblutspiegel

Tabelle 7 Studie A2309: Gemessene Ciclosporin- und Everolimus-Talblutspiegel

Zahlen sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte mit C0 = Talblutspiegel, C2 = Wert 2 Stunden nach der letzten Dosis.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war eine zusammengesetzte Versagensvariable (Biopsiegesicherte akute Abstoßung, Transplantatver­lust, Tod oder Loss to follow-up). Das Ergebnis ist in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8 Studie A2309: Zusammengesetzte und individuelle Wirksamkeitsen­dpunkte nach 6 und 12 Monaten (Inzidenzen in ITT-Population)

Mo = Monate, 10 = primäres, 20 = sekundäres, KI = Konfidenzintervall, Nicht-Unterlegenheit­smarge war 10 %

Gemischter Endpunkt: behandelte Biopsie-gesicherte akute Abstoßung (BPAR), Transplantatver­lust, Tod oder Loss to follow-up

Veränderungen in der Nierenfunktion, dargestellt anhand der durch die MDRD-Formel berechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR), sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Die Proteinurie wurde bei planmäßigen Visiten durch eine Probenanalyse von Protein im Urin bezogen auf Kreatinin im Urin untersucht (siehe Tabelle 10). Ein Konzentration­seffekt, bezogen auf die Proteinuriespiegel und Everolimus-Talspiegel, hat sich besonders bei Werten von Cmin über 8 ng/ml gezeigt.

Nebenwirkungen, die in dem empfohlenen (niedrig-dosierten) Certican-Regime häufiger berichtet worden sind als in der MPA-Kontrollgruppe, sind in Tabelle 4 berücksichtigt worden. Bei Certicanbehandelten Patienten ist eine geringere Häufigkeit an viralen Infektionen berichtet worden, hauptsächlich resultierend aus den geringeren Berichtsraten an CMV-Infektionen (0,7 % vs. 5,95 %) und BK-Virusinfektionen (1,5 % vs. 4,8 %).

Tabelle 9 Studie A2309: Nierenfunktion (MDRD berechnete GFR) nach 12 Monaten (ITT-Population)

12-Monate fehlende GFR-Werterhebung: Transplantatverlust = 0; Tod oder Loss to follow-up for renal function = LOCF1 (last-observation-carried-forward approach 1: Ende der Behandlung (bis Monat 12)).

MDRD: modification of diet in renal disease

Tabelle 10 Studie A2309: Verhältnis von Urin-Protein zu Kreatinin

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Treatment endpoint (Wert nach 12 Monaten oder LOCF = letzte übertragene Beobachtung)

In einer 24-monatigen, randomisierten, multizentrischen, unverblindeten, zweiarmigen Studie (A2433) wurden 2 037 erwachsene Empfänger mit geringem immunologischen Risiko innerhalb von

24 Stunden nach der Nierentransplan­tation randomisiert und erhielten entweder Everolimus mit einer reduzierten Dosis Calcineurin-Inhibitor (EVR+rCNI) oder Mycophenolsäure (MPA) mit der Standarddosis Calcineurin-Inhibitor (sCNI). In der EVR+rCNI-Gruppe betrug die Anfangsdosis von Everolimus 3 mg/Tag, mit jeweils 1,5 mg zweimal täglich (wenn sie zusammen mit Tacrolimus gegeben wurde), oder 1,5 mg/Tag, mit jeweils 0,75 mg zweimal täglich (wenn sie zusammen mit Ciclosporin gegeben wurde). Die Inzidenzraten aller Wirksamkeitsen­dpunkte für Monat 12 und Monat 24 sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die Sicherheitsdaten stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Everolimus, MPA, Ciclosporin und Tacrolimus überein. Die Inzidenz von Virusinfektionen wie CMV- und BKV-Infektionen betrug 28 (2,8 %) bzw. 59 (5,8 %) in der EVR+rCNI-Gruppe und 137 (13,5 %) bzw. 104 (10,3 %) in der MPA+sCNI-Gruppe.

Tabelle 11 Studie A2433: Vergleich zwischen den Behandlungen hinsichtlich der Inzidenzraten der zusammengesetzten Endpunkte (vollständiger Analysesatz)

95%-KI- und P-Wert um auf „keine Differenzen“ zu testen ([EVR+rCNI]–[MPA+sCNI]=0);

der mit # hervorgehobene Endpunkt wird mit rohen Inzidenzraten verglichen, andere Endpunkte werden anhand der Kaplan-Meier-Inzidenzraten verglichen;

tBPAR: behandelte Biopsie-gesicherte akute Abstoßung; KI: Konfidenzintervall; eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; EVR: Everolimus; MPA: Mycophenolsäure; rCNI: reduzierte Dosis Calcineurin-Inhibitor; sCNI: Standarddosis Calcineurin-Inhibitor

Herztransplan­tation

In der Phase-III-Herz-Studie (B253) wurden beide Dosierungen von Certican – 1,5 mg/Tag und

3 mg/Tag – in Kombination mit Standarddosierungen von Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden versus Azathioprin (AZA) 1–3 mg/kg/Tag untersucht. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus der Inzidenz der akuten Abstoßung ≥ ISHLT-Grad 3A, akuter Abstoßung in Verbindung mit hämodynamischer Beeinträchtigung, Verlust des Transplantats, Tod des Patienten oder Loss to follow-up nach 6, 12 und 24 Monaten. Beide Dosierungen von Certican waren AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der Biopsie-belegten Abstoßung ≥ ISHLT-Grad 3A im Monat 6 betrug 27,8 % in der 1,5-mg/Tag-Gruppe, 19 % in der 3-mg/Tag-Gruppe bzw. 41,6 % in der AZA-Gruppe (p=0,003 für 1,5 mg versus Kontrolle, < 0,001 für 3 mg versus Kontrolle).

Basierend auf den Daten des intravasalen Ultraschalls der Koronararterien, die von einer Untergruppe der Studienpopulation erhoben wurden, waren beide Dosierungen von Certican statistisch signifikant wirksamer als AZA zur Vorbeugung der Transplantat-Vaskulopathie (definiert als Ansteigen der maximalen Intimadicke von ≥ 0,5 mm, ausgehend vom Ausgangswert bei mindestens einem Schnitt der automatischen Pullback-Sequenz), einem wichtigen Risikofaktor für den LangzeitTransplan­tatverlust.

Erhöhte Serum-Kreatinin-Werte wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die Certican in Kombination mit voller Dosierung von Ciclosporin-Mikroemulsion erhielten, als bei Patienten unter AZA. Dieser Befund deutet darauf hin, dass Certican die Ciclosporin-induzierte Nephrotoxizität erhöht.

In der Studie A2411, einer randomisierten,12 Mo­nate andauernden Open-Label-Studie an de-novo- herztransplan­tierten Patienten, wurde Certican in Kombination mit reduzierten CiclosporinMi­kroemulsion-Dosen und Kortikosteroiden verglichen mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Standarddosen von Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden. Die Certican-Gabe wurde mit 1,5 mg/Tag begonnen, und die Dosis wurde angepasst mit dem Ziel, die Everolimus-Talblutspiegel zwischen 3–8 ng/ml aufrechtzuerhalten. Die MMF-Gabe wurde mit einer Dosis von 1 500 mg zweimal täglich begonnen. Die Dosen der Ciclosporin-Mikroemulsion wurden angepasst, um die folgenden Zieltalblutspiegel (in ng/ml) zu erzielen:

Tabelle 12 Zieltalblut­spiegel für Ciclosporin bei oraler Anwendung nach Monaten

Die tatsächlich gemessenen Blutspiegel werden in Tabelle 13 gezeigt.

Tabelle 13 Studie A2411: Zusammenfassende Statistik der Ciclosporin-A(CsA)-Blutspiegel* (Mittelwert ± SD)

* Vollblut-Talspiegel (C0)

Veränderungen der Nierenfunktion werden in Tabelle 14 dargestellt. Die Ergebnisse der Wirksamkeit werden in Tabelle 15 gezeigt.

* schließt Patienten mit Werten sowohl zum Ausgangszeitpunkt als auch bei der Visite ein

* Gesamtes Wirksamkeitsver­sagen: Eines der folgenden: akute Abstoßungen ≥ Grad 3A, akute Abstoßung in Verbindung mit hämodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatver­lust, Tod oder Loss to follow-up.

In der Studie A2310, einer Phase III, multizentrischen, randomisierten, Open-Label-Studie wurden zwei Certican-niedrigdosiertes-Ciclosporin-Regime mit einem Standard-Mycophenolatmofetil (MMF)-Ciclosporin-Regime über 24 Monate verglichen. Der Einsatz der Induktionstherapie war zentrumsspezifisch (keine Induktion oder Basiliximab oder Thymoglobulin). Alle Patienten erhielten Kortikosteroide.

Die Anfangsdosierungen in den Certican-Gruppen betrugen 1,5 mg/Tag und 3 mg/Tag und wurden angepasst, um Everolimus-Zieltalblutspiegel von 3–8 ng/ml bzw. 6–12 ng/ml zu erreichen. Die MMF-Dosis betrug 3 g/Tag. Die Ciclosporin-Dosierungen erzielten die gleichen Talblutspiegel wie in Studie A2411. Die Everolimus- und Ciclosporin-Blutspiegel sind in Tabelle 16 aufgeführt.

Die Rekrutierung für den experimentellen, höher dosierten Certican-Behandlungsarm wurde frühzeitig beendet, da innerhalb der ersten 90 Tage nach Randomisierung eine erhöhte Rate an Todesfällen aufgrund von Infektionen und kardiovaskulären Erkrankungen auftrat.

Tabelle 16 Studie A2310: Gemessene Ciclosporin(CsA)- und Everolimus-Talblutspiegel

Zahlen sind die Mittelwerte ± (Standardabwe­ichung) der gemessenen Werte mit C0 = Talblutspiegel

Die Ergebnisse der Wirksamkeit im Monat 12 werden in Tabelle 17 gezeigt.

Tabelle 17: Studie A2310: Inzidenzraten der Wirksamkeitsen­dpunkte nach Behandlungsgruppe

(ITT-Population – 12-Monats-Analyse)

Gesamtes Wirksamkeitsver­sagen: Biopsie-gesicherte akute Abstoßung (BPAR) Episoden mit ISHLT Grad ≥3A, akute Abstoßung (AR) verbunden mit hämodynamischer Durchblutungsstörung (HDC), Transplantatver­lust/Retransplan­tation, Tod oder Loss to follow-up.

Die höhere Todesrate im Certican-Arm, verglichen mit dem MMF-Arm, war hauptsächlich das Ergebnis einer erhöhten Rate an Todesfällen aufgrund von Infektionen innerhalb der ersten drei Monate bei Certican-Patienten, die eine Thymoglobulin-Induktionstherapie erhielten. Das Ungleichgewicht an Todesfällen innerhalb der Thymoglobulin-Untergruppe war besonders evident bei Patienten, die bereits vor der Transplantation hospitalisiert wurden und ein linksventrikuläres Unterstützungssys­tem hatten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nierenfunktion während des Studienverlaufs der Studie A2310, bewertet durch die berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mit Hilfe der MDRD-Formel, betrug 5,5 ml/min/1,73 m2 (97,5%-KI –10,9; –0,2) weniger in der 1,5-mg-Everolimus-Gruppe im Monat 12.

Dieser Unterschied wurde hauptsächlich in Zentren beobachtet, in denen die mittleren CiclosporinSpiegel während des ganzen Studienverlaufs bei Patienten, die Certican erhielten, und bei Patienten, die in den Kontrollarm randomisiert wurden, vergleichbar waren.

Dieses Ergebnis unterstreicht die Wichtigkeit der Reduktion der Ciclosporin-Spiegel bei Kombination mit Everolimus, wie aus Tabelle 18 ersichtlich (siehe auch Abschnitt 4.2).

Tabelle 18 Zielwerte für Ciclosporin-Talblutspiegel pro Monat

Zusätzlich wird der Unterschied hauptsächlich durch eine Differenz gesteuert, die während des ersten Monats nach Transplantation auftritt, wenn sich die Patienten noch in einer instabilen hämodynamischen Situation befinden, die möglicherweise die Analyse der Nierenfunktion beeinflusst. Danach war die Abnahme der mittleren GFR von Monat 1 bis Monat 12 in der Everolimus-Gruppe signifikant kleiner als in der Kontroll-Gruppe (-6,4 vs. –13,7 ml/min, p=0,002).

Proteinurie, ausgedrückt als urinausscheidendes Protein: Kreatininspiegel, die in den Urinstichproben gemessen wurden, neigten bei den mit Certican behandelten Patienten dazu höher zu sein. Subnephrotische Werte wurden bei 22 % der Patienten beobachtet, die Certican erhielten, verglichen mit 8,6 % der MMF-Patienten. Es wurden auch nephrotische Spiegel bei 0,8 % der Patienten berichtet, entsprechend 2 Patienten in jeder Behandlungsgruppe (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen für die 1,5-mg-Everolimus-Gruppe in Studie A2310 sind konsistent mit den Nebenwirkungen in Tabelle 4. Es wurde eine geringere Rate an viralen Infektionen bei Certicanbehandelten Patienten berichtet, hauptsächlich resultierend aus einer niedrigeren Berichtsfrequenz für CMV-Infektionen, verglichen mit MMF (7,2 % vs. 19,4 %).

Lebertransplan­tation

In der Phase-III-Lebertransplan­tationsstudie (H2304) bei Erwachsenen wurde Patienten eine reduzierte Tacrolimus-Dosierung und Certican 1,0 mg zweimal täglich, mit einem Beginn der CerticanDosierung circa 4 Wochen nach Transplantation, verabreicht und versus einer Standard-Tacrolimus-Dosierung untersucht. Die Certican-Dosierung wurde angepasst, um Everolimus-Zieltalblutspiegel zwischen 3–8 ng/ml im Arm Certican plus niedrig dosiertes Tacrolimus zu erreichen. Anschließend wurde die Tacrolimus-Dosierung angepasst, um Zieltalblutspiegel zwischen 3–5 ng/ml über 12 Monate im Certican-Arm plus niedrig dosiertes Tacrolimus zu erreichen.

Lediglich 2,6 % der Studienteilnehmer der Studie H2304 waren schwarzer Hautfarbe, sodass diese Studie nur wenige Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population liefert (siehe Abschnitt 4.2).

Insgesamt war in der 12-Monatsanalyse die Inzidenz des kombinierten Endpunkts (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) im Arm Certican plus niedrig dosiertes Tacrolimus geringer (6,7 %), verglichen mit dem Tacrolimus-Kontrollarm (9,7 %) und konstante Ergebnisse wurden im Monat 24 beobachtet (siehe Tabelle 19).

Die Ergebnisse der einzelnen Komponenten des kombinierten Endpunkts sind in Tabelle 20 dargestellt.

Tabelle 19 Studie H2304: Vergleich der Behandlungsgruppen für die Kaplan-Meier(KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsen­dpunkte (ITT-Population – 12– und 24-Monats-Analyse)

tBPAR = behandelte Biopsie-gesicherte akute Abstoßung

Tabelle 20 Studie H2304: Vergleich der Behandlungsgruppen für die Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte (ITT-Population – 12– und 24-Monatsanalyse)

1. BPAR = Biopsie-gesicherte akute Abstoßung;

2. tBPAR = behandelte Biopsie-gesicherte akute Abstoßung.

* Alle P-Werte sind für zweiseitige Tests und wurden mit einem Signifikanzniveau von 0,05 verglichen.

Der Vergleich der Behandlungsgruppen hinsichtlich der Änderung der eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] zum Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 und 24 zeigte eine Überlegenheit der Nierenfunktion für den Arm Certican plus niedrig dosiertes Tacrolimus (siehe Tabelle 21).

Least squares means, 97,5%-KI und P-Werte sind aus einem ANCOVA-Modell, welche Behandlungs-und HCV-Status als Faktoren und die Baseline-eGFR als Covariable enthalten.

P-Wert (1): Nicht-Unterlegenheits-Test mit NI-Schranke = –6 ml/min/1,73m2, auf einseitigem 0,0125-Niveau.

P-Wert (2): Überlegenheitstest auf zweiseitigem 0,025-Niveau.

Eine 24-monatige, multizentrische, unverblindete, randomisierte, kontrollierte Studie (H2307) wurde mit erwachsenen Empfängern eines Lebertransplantats von Lebendspendern (LDLT) mit Everolimus in Kombination mit niedrig dosiertem Tacrolimus (EVR+rTAC) im Vergleich zu Tacrolimus in Standarddosierung (sTAC) durchgeführt, um eine vergleichbare Wirksamkeit, gemessen am zusammengesetzten Wirksamkeitsver­sagen (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) und eine mindestens vergleichbare eGFR nachzuweisen. Die empfohlene Vollblutkonzen­tration vor der morgendlichen Dosis (C-0h) für den EVR+rTAC-Arm (3 bis 8 ng/ml) wurde während der Studie beibehalten. Für den sTAC-Arm wurde der Tacrolimus-Zielbereich von 3 bis 5 ng/ml in Kombination mit Everolimus gewählt. Dieser Ansatz wurde durch die 12-Monats-Daten der Studie H2304 unterstützt. In dieser Studie war die Mehrheit (N=223; 78,5 %) der Patienten asiatischer Herkunft. 284 Patienten wurden in die EVR+rTAC-Gruppe (N=142) oder die sTAC-Gruppe (N=142) randomisiert. Die KM-Schätzungen für die Inzidenz der primären zusammengesetzten Wirksamkeitsver­sagensereignis­se (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) nach 12 und 24 Monaten, waren für die EVR+rTAC- und sTAC-Kontrollgruppe vergleichbar. Die eGFR wurde in Monat 12 verbessert und blieb bis Monat 24 konstant. Die unerwünschten Wirkungen in der EVR+rTAC-Gruppe in der Studie H2307 stimmen mit den Sicherheitsdaten aus den Zulassungsstudien überein, die im Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“ aufgelistet wurden.

Kinder und Jugendliche

Bei nierentransplan­tierten und lebertransplan­tierten pädiatrischen Patienten sollte Certican nicht angewendet werden. Die europäische Arzneimittelbehörde hat eine Befreiung von der Verpflichtung zur Übersendung von Studienergebnissen mit herztransplan­tierten pädiatrischen Patienten ausgesprochen (siehe Abschnitt 4.2).

Certican wurde bei pädiatrischen Empfängern von allogenen Nierentransplan­taten (im Alter von 1 bis 18 Jahren, n=106) in einer Studie über 12 Monate untersucht, welche eine 24-monatige Nachbeobachtun­gsphase hatte. Diese multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie untersuchte in zwei Parallelgruppen (1:1) Certican in Kombination mit reduzierter Tacrolimus-Dosierung und Absetzen der Kortikosteroidgabe zu Monat 6 nach der Transplantation mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit der Standard-Dosierung Tacrolimus. Nach 12 Monaten war die Wirksamkeit von

Certican plus reduzierter Tacrolimus-Dosierung und Absetzen der Kortikosteroide vergleichbar zu der von Mycophenolatmofetil plus Standard-Dosierung Tacrolimus [9,6 % (5/52) versus 5,6 % (3/54)] im Hinblick auf den kombinierten primären Endpunkt bezüglich Wirksamkeitsver­sagen (CEF): BPAR, Transplantatverlust und Tod. Es kam nur zu Biopsie-gesicherten akuten Abstoßungsreak­tionen; Transplantatver­luste oder Todesfälle traten nicht auf. Nach 36 Monaten war der CEF-Endpunkt in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, indem behandelte Biopsie-gesicherte akute Abstoßungsreak­tionen bei jeweils 5 Patienten in beiden Gruppen auftraten. Ein Transplantatverlust trat nur bei einem Patienten (2,1 %) in der Gruppe von Certican plus reduzierte Tacrolimus-Dosierung auf, hingegen trat ein Transplantatverlust in der Gruppe von Mycophenolatmofetil plus StandardDosierung Tacrolimus bei 2 Patienten (3,8 %) auf. Während der Studie gab es keine Todesfälle. Extrapolierte Daten aus Certican-Nierentransplan­tationsstudien bei Erwachsenen gegenüber pädiatrischen Certican-Studiendaten und Literaturdaten zeigten, dass der kombinierte Wirksamkeitsen­dpunkt niedriger war als der bei Erwachsenen. Die Nierenfunktion wurde anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) bestimmt und war zwischen den beiden Studiengruppen vergleichbar.

Insgesamt kam es in der Certican-Gruppe bei 35 % der Patienten (18 von 52) gegenüber 17 % der Patienten (9 von 54) in der Kontrollgruppe zum Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse oder Infektionen. Bei den meisten unerwünschten Ereignissen oder Infektionen, die zu einem vorzeitigen Therapieabbruch führten, handelte es sich um Einzelfälle, die jeweils nur bei einem Patienten auftraten. In der Studiengruppe mit Certican plus reduzierter Tacrolimus-Dosierung kam es bei zwei Patienten zu einer Posttransplan­tations-Lymphoprolife­rativen Erkrankung und bei einem Patienten zu hepatozellulärem Karzinom.

Bei pädiatrischen Empfängern von Lebertransplantaten (im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren, n=56), die entweder ein komplettes oder technisch modifiziertes Lebertransplantat eines verstorbenen oder lebenden Spenders erhielten, wurde Certican zusammen mit reduzierter Tacrolimus-Dosierung oder Ciclosporin in einer 24-monatigen, multizentrischen, einarmigen Studie untersucht. Das Wirksamkeitsver­sagen war definiert als kombinierter Endpunkt (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod bis Monat 12). Von 56 Patienten erfüllten nur 2 die Kriterien des kombinierten Endpunktes Wirksamkeitsver­sagen oder eine seiner Einzelkomponenten. Während der Behandlungszeit von 24 Monaten kam es zu keinen Todesfällen oder Transplantatver­lusten. Die Verbesserung der Nierenfunktion, ermittelt durch einen Anstieg der mittleren geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) vom Zeitpunkt der Randomisierung bis Monat 12, betrug 6,3 ml/min/1,73 m2. Auch nach 24 Monaten wurde eine Verbesserung der Nierenfunktion beobachtet, wobei der Anstieg der mittleren geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ab Baseline 4,5 ml/min/1,73 m2 betrug.

Bei lebertransplan­tierten Kindern wurde kein negativer Einfluss auf das Wachstum oder den sexuellen Reifungsprozess beobachtet. Allerdings wurden im Rahmen einer Auswertung der Sicherheitsdaten von Empfängern von Nierentransplan­taten im Kindes- und Jugendalter im Vergleich zu Erwachsenen und der entsprechenden publizierten Literatur drei wichtige Sicherheitsbedenken identifiziert: hohe frühzeitige Abbruchraten der Studienmedikation, schwerwiegende Infektionen, die zu einem Krankenhausau­fenthalt führen, und die Posttransplan­tations-Lymphoproliferative Erkrankung (PTLD). Die Inzidenz von PTLD war in der Altersgruppe von 2 bis unter 18 Jahren und besonders bei EBV-negativen Kindern unter 2 Jahren verglichen mit Erwachsenen und den Angaben aus der publizierten Literatur höher. Basierend auf den Sicherheitsdaten lässt das Nutzen-Risiko-Profil keine Empfehlung zur Anwendung zu.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung treten die Everolimus-Spitzenkonzen­trationen 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung auf. Die Blutspiegel von Everolimus verhalten sich bei transplantierten Patienten über einen Dosisbereich von 0,25 bis 15 mg dosisproportional. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verglichen mit der Tablette beträgt 0,9 (90%-KI 0,76–1,07) basierend auf dem AUC-Verhältnis.

Einfluss von Nahrung

Cmax und AUC von Everolimus werden um 60 % bzw. 16 % reduziert, wenn die Tablette gleichzeitig mit einer fettreichen Mahlzeit gegeben wird. Um die Variabilität zu minimieren, sollte Certican entweder immer mit oder immer ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis von Everolimus hat konzentration­sabhängig im Bereich von 5 bis 5 000 ng/ml eine Spannweite von 17 % bis 73 %. Bei gesunden Probanden und Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion beträgt die Plasmaprotein­bindung etwa 74 %. Das mit der terminalen Phase assoziierte Verteilungsvolumen (Vz/F) bei nierentransplan­tierten Patienten in der Erhaltungsphase beträgt 342 ±107 l.

Biotransformation

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Nach oraler Gabe ist es der Hauptbestandteil im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden bisher sechs Hauptmetaboliten identifiziert, darunter drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische ringoffene Metaboliten und ein Phosphatidylcho­linkonjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei verschiedenen für die Toxizitätsstudien eingesetzten Tiergattungen identifiziert und zeigten eine etwa um das 100-Fache geringere Aktivität als Everolimus selbst. Die Ausgangssubstanz dürfte daher die hauptsächliche pharmakologische Gesamtaktivität von Everolimus beisteuern.

Elimination

Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus an transplantierte Patienten, die Ciclosporin erhalten, findet sich der Großteil der Radioaktivität (80 %) in den Fäzes, und nur ein kleinerer Teil (5 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden. Nicht metabolisierte Substanz wurde in Urin und Fäzes nicht gefunden.

Steady-State-Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik war bei nieren- und herztransplan­tierten Patienten, die Everolimus zweimal täglich gleichzeitig mit Ciclosporin-Mikroemulsion erhielten, vergleichbar. Ein Steady-State-Zustand wird am vierten Tag erreicht; die Blutspiegelwerte akkumulierten auf das 2– bis 3-Fache im Vergleich zum Wert nach der ersten Dosis. Tmax tritt 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung auf. Bei einer Dosierung von 0,75 bzw. 1,5 mg zweimal täglich beträgt Cmax durchschnittlich 11,1 ± 4,6 bzw. 20,3 ± 8,0 ng/ml und die AUC durchschnittlich 75 ± 31 bzw. 131 ± 59 ng'h/ml. Die Prädosis-Talblutspiegel (Cmin) betragen durchschnittlich 4,1 ± 2,1 bzw. 7,1 ± 4,6 ng/ml bei 0,75 bzw. 1,5 mg zweimal täglich. Die Everolimus-Exposition bleibt während des ersten Jahres nach der Transplantation stabil. Cmin korreliert signifikant mit der AUC mit einem Korrelationsko­effizienten zwischen 0,86 und 0,94. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der untersuchten Population liegt die orale Clearance (Cl/F) bei 8,8 l/h (27 % Variation zwischen den Patienten); das zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) beträgt 110 l (36 % Variation zwischen den Patienten). Die Variabilität der Blutkonzentrationen beträgt 31 %. Die Eliminationshal­bwertszeit ist 28 ± 7 h.

Spezielle Patientenpopu­lationen

Leberfunktion­sstörung

Im Vergleich zur Everolimus-AUC bei Patienten mit normaler Leberfunktion war die durchschnittliche AUC bei 6 Patienten mit milder Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse A) um das 1,6-Fache erhöht. In 2 voneinander unabhängig untersuchten Gruppen mit 8 bzw. 9 Patienten mit moderater Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse B) war die durchschnittliche AUC um das 2,1Fache bzw. 3,3-Fache höher, und bei 6 Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse C) war die durchschnittliche AUC um das 3,6-Fache höher. Die durchschnittlichen Halbwertszeiten betrugen bei milder, moderater und schwerer Leberfunktion­sstörung 52, 59 und 78 Stunden. Die verlängerten Halbwertszeiten verzögern die Zeit bis zum Erreichen der Steady-State-Blutspiegel von Everolimus.

Nierenfunktion­sstörung

Eine Nierenfunktion­sstörung nach der Transplantation (ClKr zwischen 11–107 ml/min) beeinträchtigte die Pharmakokinetik von Everolimus nicht.

Kinder und Jugendliche

Vierzehn de-novo- nierentransplan­tierte Patienten (Alter 2 bis 16 Jahre) erhielten Certican Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer Initialdosis von 0,8 mg/m2 (maximal 1,5 mg) zweimal täglich mit Ciclosporin-Mikroemulsion. Die Dosen wurden danach individuell eingestellt und zwar basierend auf therapeutischer Blutspiegel-Überwachung, um einen Everolimus-Talblutspiegel von ≥ 3 ng/ml vor Gabe aufrechtzuerhalten. Im Steady-State betrug der Talblutspiegel von Everolimus 6,2 ± 2,4 ng/ml, die Cmax war 18,2 ± 5,5 ng/ml und die AUC 118 ± 28 ng×h/ml; diese Werte waren vergleichbar mit jenen bei erwachsenen Patienten, die Certican mit dem Ziel erhielten, ähnliche Talblutspiegel vor der Gabe zu erreichen. Im Steady State betrug Cl/F 7,1 ± 1,7 l/h/m² und die Eliminationshal­bwertszeit bei pädiatrischen Patienten war 30 ± 11 h.

Ältere Patienten

Eine begrenzte Reduktion der oralen Clearance von Everolimus um 0,33 % pro Jahr wird bei Erwachsenen geschätzt (untersuchter Altersrahmen 16–70 Jahre). Eine Dosisanpassung erscheint nicht notwendig.

Ethnische Faktoren

Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Bevölkerung ist die orale Clearance (Cl/F) bei transplantierten Patienten mit schwarzer Hautfarbe durchschnittlich um 20 % höher. Siehe Abschnitt 4.2.

Expositions-Wirkungs-Beziehung

Die durchschnittlichen Talblutspiegel von Everolimus während der ersten 6 Monate nach der Transplantation korrelierten bei nieren- und herztransplan­tierten Patienten mit der Inzidenz der Biopsie-gesicherten akuten Abstoßung und der Thrombozytopenie (siehe Tabelle 22).

Bei lebertransplan­tierten Patienten ist das Verhältnis zwischen den durchschnittlichen Everolimus-Talblutspiegeln und der Inzidenz der Biopsie-gesicherten akuten Abstoßung weniger gut definiert. Es wurde keine Korrelation zwischen einer höheren Everolimus-Dosierung und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen wie einer Thrombozytopenie beobachtet (siehe Tabelle 22).

Tabelle 22 Expositions-Wirkungs-Beziehung für Everolimus bei transplantierten Patienten

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde an Mäusen, Ratten, Zwergschweinen, Affen und Kaninchen ermittelt. In erster Linie wurden die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsor­gane diverser Spezies beeinträchtigt (tubuläre Degeneration in den Hoden, reduzierte Spermienzahl in den

Nebenhoden, uterine Atrophie), lediglich bei Ratten waren zudem Lunge (Zunahme der Alveolarmakrop­hagen) und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) betroffen. Geringgradige Nierenveränderungen wurden an der Ratte (Erhöhung des altersbedingten Lipofuszingehalts im tubulären Epithelium) und an der Maus (Verstärkung von Hintergrundläsi­onen) festgestellt. Es gab keine Anzeichen von Nierentoxizität bei Affen oder Zwergschweinen.

Spontan auftretende Begleiterkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten, CoxsackieViru­sinfektionen im Plasma und am Herzen des Affen, durch Kokzidienbefall des GI-Traktes bei Zwergschweinen, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) schienen durch die Behandlung mit Everolimus verschlimmert zu werden. Diese Befunde wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionen beobachtet, die im therapeutischen Bereich oder darüber lagen, ausgenommen die Befunde bei Ratten, die wegen einer höheren Gewebsdistribution unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.

Die Kombination von Ciclosporin mit Everolimus führte zu höherer systemischer Exposition von Everolimus und erhöhter Toxizität. Es ergaben sich dadurch keine neuen Zielorgane bei der Ratte. Bei Affen wurden Blutungen und Arteriitis in verschiedenen Organen festgestellt.

In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten wurde die testikulare Morphologie ab 0,5 mg/kg und darüber beeinträchtigt. Spermienbeweglichke­it, Spermienanzahl und Plasma-Testosteronspiegel waren ab 5 mg/kg – innerhalb des therapeutischen Expositionsbe­reichs – erniedrigt und führten zu einer verringerten männlichen Fertilität. Es gab Hinweise auf eine Reversibilität. Die weibliche Fertilität wurde nicht beeinträchtigt, Everolimus ging jedoch in die Plazenta über und erwies sich als toxisch für den Keim. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischen Expositionen unterhalb des therapeutischen Bereichs Embryo-/Fetotoxizität, die sich in Mortalität und reduziertem fetalem Gewicht manifestierte. Die Inzidenz von Skelett-Veränderungen und -Missbildungen bei 0,3 und 0,9 mg/kg (z. B. gespaltenes Brustbein) war erhöht. Bei Kaninchen zeigte sich die Embryotoxizität durch einen Anstieg der späten Resorptionen.

Genotoxische Studien, die die relevanten genotoxischen Endpunkte einschlossen, ergaben keine Hinweise auf klastogene oder mutagene Aktivität. Die Verabreichung von Everolimus bis zu zwei Jahren ergab keine Hinweise auf ein onkogenes Potenzial bei Mäusen und Ratten, wobei die höchste Dosis dem 8,6– bzw. 0,3-Fachen der geschätzten klinischen Exposition entsprach.

6.  pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470 B)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose Typ 2910

Crospovidon Typ A

Lactose, wasserfrei

Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    inkompatibilitäten

Falls Ciclosporin-Mikroemulsion über eine Nasen-Magensonde verabreicht wird, wird es vor Certican gegeben. Die beiden Arzneimittel dürfen nicht gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Aluminium/Poly­amid/Aluminium/PVC-Blisterpackung.

Packungen mit 50/60/100/250 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Orale Einnahme mit einer 10-ml-Spritze: Die Certican Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen werden in eine Spritze gegeben. In einer 10-ml-Spritze kann maximal eine Menge von 1,25 mg Certican suspendiert werden. Mit Wasser wird bis zur 5-ml-Markierung aufgefüllt. 90 Sekunden lang warten, während vorsichtig geschüttelt wird. Nach Auflösung die Suspension direkt in den Mund geben. Die Spritze wird mit 5 ml Wasser gespült und dies in den Mund gegeben. Dann werden 10 bis 100 ml Wasser oder verdünnter Saft nachgetrunken.

Anwendung mit einem Plastik-Becher: Die Certican Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen werden in einen Plastik-Becher mit ungefähr 25 ml Wasser gegeben. In 25 ml Wasser können maximal 1,5 mg Certican suspendiert werden. Der Becher wird ungefähr 2 Minuten stehen gelassen, damit die Tabletten zerfallen können und vor dem Trinken vorsichtig umgeschwenkt. Der Becher wird sofort nochmals mit 25 ml Wasser gespült und vollständig ausgetrunken.

Anwendung durch eine Nasen-Magen-Sonde: Die Certican Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen werden in ein kleines Plastikbecherglas mit 10 ml Wasser gegeben, welches 90 Sekunden vorsichtig geschwenkt wird. Die Suspension wird in eine Spritze gegeben und langsam (innerhalb von 40 Sekunden) in die Nasen-Magen-Sonde injiziert. Das Becherglas (und die Spritze) werden 3-mal mit je 5 ml Wasser gespült und dann in die Sonde injiziert. Schließlich wird die Sonde mit 10 ml Wasser durchgespült. Die Nasen-Magen-Sonde sollte für mindestens 30 Minuten nach der Gabe von Certican abgeklemmt werden.

7.  inhaber der zulassung

Novartis Pharma GmbH

Roonstr. 25

90429 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273–0

Telefax: (09 11) 273–12 653

Medizinischer Infoservice:

Telefon: (09 11) 273–12 100 (Mo – Fr 8:00 Uhr bis 18:00 Uhr)

Telefax: (09 11) 273–12 160

E-Mail:

Internet:

8.  zulassungsnummern

58387.00.01

58387.01.01

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Februar 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Juli 2008