ChondroCelect - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ChondroCelect Implantationssus­pension, 10.000 Zellen/Mi­kroliter

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

2.1 Allgemeine Beschreibung

Charakterisierte vitale ex vivo expandierte autologe Knorpelzellen, die bestimmte Markerproteine exprimieren.

2.2 qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Produkt-Durchstechflasche enthält 4 Millionen autologe menschliche Knorpelzellen in 0,4 ml

Zellsuspension, was einer Konzentration von 10.000 Zellen/Mi­kroliter entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Implantationssus­pension

Bevor sie resuspendiert werden, setzen sich die Zellen am Boden des Behältnisses ab, wo sie eine cremeweiße Schicht bilden, und der sonstige Bestandteil ist eine klare farblose Flüssigkeit.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Revision einzelner symptomatischer Knorpeldefekte in der Femurkondyle des Knies (Grad III oder IV nach den Kriterien der International Cartilage Repair Society [ICRS]) bei Erwachsenen.

Gegebenenfalls können gleichzeitig asymptomatische Knorpelläsionen (ICRS-Grade I oder II) vorliegen. Der Nachweis der Wirksamkeit basiert auf einer randomisierten kontrollierten Studie, in der die Wirksamkeit von ChondroCelect bei Patienten mit Läsionen zwischen 1–5 cm2 beurteilt wurde.

4.2 dosierung und art der anwendung

ChondroCelect ist von einem einschlägig qualifizierten Chirurgen anzuwenden und seine Anwendung ist auf Krankenhäuser beschränkt. ChondroCelect ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt, und seine Anwendung sollte in Verbindung mit Debridement (Vorbereitung der Defektzone), einer physikalischen Abdichtung der Läsion (Platzierung einer biologischen Membran, vorzugsweise einer Kollagenmembran) und Rehabilitation erfolgen.

Dosierung:

Die zu verabreichende Zellmenge richtet sich nach der Größe (Fläche in cm2) des Knorpeldefekts. Jedes Produkt enthält eine einzelne Behandlungsdosis mit einer ausreichenden Zellzahl zur Behandlung der Läsion definierter und mittels Biopsieentnahme gemessener Größe. Die empfohlene ChondroCelect-Dosis beträgt 0,8 bis 1 Million Zellen/cm2, was 80 bis 100 Mikroliter des Produktes pro cm2 Defekt entspricht.

Ältere Patienten

Die Anwendung von ChondroCelect wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht nachgewiesen.

ChondroCelect darf daher bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Zur Implantation

ChondroCelect ist ausschließlich für die Anwendung bei der autologen Knorpelrevision bestimmt und wird im Rahmen einer autologen Chondrozytenim­plantation (ACI) bei Patienten angewendet.

Die Implantation von ChondroCelect ist unter sterilen Bedingungen im Rahmen einer Arthrotomie vorzunehmen und erfordert sowohl die Vorbereitung der Defektzone als auch die Anbringung einer Abdichtung (biologischen Membran) zur Implantatfixierung. Vor der Fixierung der Membran und der Implantation der Zellen muss eine vollständige Gelenkhämostase vorliegen. Beim ACI-Verfahren ist es wichtig, dass ein guter, direkter Kontakt der implantierten Zellen mit der Defektzone sichergestellt wird, da dieser Kontakt von größter Bedeutung für eine optimale Geweberegeneration ist. In klinischen Studien mit ChondroCelect wurde ein Periostlappen als biologische Membran verwendet. Wissenschaftliche Veröffentlichungen zeigen, dass handelsübliche Kollagenmembrane eine geeignete Alternative zu Periostlappen bei ACI-Verfahren sind. In klinischen Studien wurde ChondroCelect jedoch nicht in Kombination mit Kollagenmembranen untersucht. Allerdings wurde bei Patienten, die im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms mit ChondroCelect behandelt worden sind, eine handelsübliche Kollagenmembran verwendet. Die an diesen Patienten erhobenen Sicherheitsdaten ergeben keinen Hinweis auf besondere Sicherheitsrisiken und bestätigen, dass die Hypertrophiein­zidenz niedriger ist, als in der wissenschaftlichen Fachliteratur zur Anwendung von Kollagenmembranen gegenüber Periostlappen angegeben.

Eine technische Variante des ACI-Verfahrens ist die Zellaussaat, bei der die Zellen vor der Implantation auf eine Kollagenmembran ausgesät werden. Bei dieser Technik ist eine gute Fixierung durch Annähen der Ränder der Kollagenmembran erforderlich, um einen direkten Kontakt der implantierten Zellen mit der Defektzone zu gewährleisten. Die Verwendung von Fibrinkleber anstatt des Annähens zur sicheren Befestigung des Implantats wird nicht empfohlen.

Der Implantation sollte entsprechend ärztlicher Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.4) eine angemessene Rehabilitation von einer etwa einjährigen Dauer folgen.

Technische Einzelheiten zu den Verfahren in Zusammenhang mit dieser Implantationstechnik sind dem Anwenderhandbuch für ChondroCelect zu entnehmen.

Anweisungen zur Vorbereitung und Handhabung von ChondroCelect siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder Rinderserum.

ChondroCelect darf nicht bei fortgeschrittener Osteoarthritis des Knies angewendet werden. Patienten mit nicht vollständig geschlossener epiphysärer Wachstumsfuge des Femur.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

ChondroCelect ist ein autologes Produkt und darf unter keinen Umständen bei anderen Patienten angewendet werden.

Bei Patienten mit akuten oder kürzlich aufgetretenen Knochen- oder Gelenkinfektionen sollte mit der Behandlung vorübergehend gewartet werden, bis eine Wiederherstellung nachgewiesen ist.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mögliche Komplikationsfak­toren sind begleitende Knieprobleme wie beginnende Osteoarthritis, Osteochondritis dissecans (OCD), Instabilität des Knies, Knorpelläsionen an anderen Stellen wie der Femurkondyle, Läsionen von Kniebändern oder des Meniskus, Varus- oder Valgusfehlstellung

(anomale Gewichtsverteilung im Knie) und entzündliche Gelenkerkrankungen. In der zulassungsentsche­idenden Studie mit ChondroCelect waren Patienten mit diesen Begleitkrankheiten des Knies von der Behandlung ausgeschlossen. Begleitende Knieprobleme sollten nach Möglichkeit vor und spätestens zum Zeitpunkt der Implantation von ChondroCelect behoben werden.

In der zulassungsentsche­idenden Studie wurde kein Einfluss des Body Mass Index (BMI) auf das Behandlungsergebnis festgestellt, aus bibliografischen Daten geht jedoch hervor, dass ein BMI über 30 den Erfolg des Eingriffs ungünstig beeinflussen kann.

Rehabilitation

Der Patient sollte sich nach der Implantation einer geeigneten Rehabilitation unterziehen, und die Wiederaufnahme körperlicher Aktivität sollte nach ärztlicher Empfehlung erfolgen. Je nach Position und Größe der Läsion und dem Profil des Patienten wurden geeignete Rehabilitation­sanweisungen aufgestellt. Zu frühe und intensive Aktivität kann das Einheilen des Implantats und die Nachhaltigkeit des klinischen Nutzens von ChondroCelect beeinträchtigen. Das behandelte Knie muss daher entsprechend den Empfehlungen, wie sie in dem jeweils angemessenen Rehabilitationsplan aufgeführt sind, geschützt werden, um eine frühzeitige Schädigung zu vermeiden, die zu Implantatversagen führen könnte.

Einzelheiten und Informationen über den geeigneten Rehabilitationsplan sind dem Anwenderhandbuch für ChondroCelect zu entnehmen.

Fälle, in denen ChondroCelect nicht angewendet werden kann

Bisweilen kommt es vor, dass die Spenderchondrozyten des Patienten nicht expandiert werden können oder dass aufgrund minderer Biopsiequalität, bestimmten Patientenmerkmalen oder Herstellungsau­sfällen die Freigabekriterien nicht erfüllt sind. Es kann daher vorkommen, dass ChondroCelect nicht ausgeliefert werden kann. Der Chirurg wird so frühzeitig wie möglich während des Prozesses informiert und sollte dann für den betroffenen Patienten eine Alternativbehan­dlung wählen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei ACI-Verfahren werden zur Abdichtung der äußeren Ränder und zur Verbesserung der Wasserfestigkeit des Kompartiments der zur Abdeckung des Defekts verwendeten biologischen Membran routinemäßig Fibrinkleber verwendet. Die Verwendung von Fibrinkleber in der Knorpeldefektzone wird nicht empfohlen, da dies zu einem signifikant schlechteren Ergebnis führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Was die quantitative und qualitative Zusammensetzung anbelangt, können erhebliche Unterschiede zwischen Fibrinabdichtun­gsprodukten bestehen. Mit einem handelsüblichen Fibrinkleber, der Aprotinin (einen bovinen Fibrinolysein­hibitor) enthielt, wurden In-vitro -Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt. Diese Studien haben gezeigt, dass diese Art von Fibrinkleber gefahrlos zusammen mit ChondroCelect verwendet werden kann. Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit einem anderen Fibrinklebertyp durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung eines anderen Typs von Fibrinkleber mit einem synthetischen Fibrinolysein­hibitor (Tranexamsäure) in der zulassungsentsche­idenden klinischen Studie ergab jedoch keine Sicherheitssignale.

Arzneimittel zur Schmerzbehandlung sind nach den Empfehlungen des verantwortlichen Chirurgen anzuwenden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung während der Schwangerschaft liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Konventionelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität müssen aufgrund der Art und beabsichtigten klinischen Anwendung des autologen Zelltherapiepro­duktes als unerheblich betrachtet werden.

Da ChondroCelect zur Revision eines Knorpeldefektes des Knies angewendet und im Rahmen des ACI-Verfahrens am offenen Knie implantiert wird, wird es während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Anwendung von ChondroCelect während der Stillzeit vor. Aufgrund der lokalen Anwendung von ChondroCelect sind keine unerwünschten Wirkungen für das gestillte Kind zu erwarten. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen der Therapie für die Frau als auch das potenzielle Risiko für das Kind zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über mögliche Wirkungen einer Behandlung mit ChondroCelect auf die Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Da es sich bei dem Basisverfahren um einen chirurgischen Eingriff handelt, hat die Implantation von ChondroCelect maßgeblichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Rehabilitation im Anschluss an die Behandlung mit ChondroCelect sollten die Patienten ihren behandelnden Arzt befragen und dessen Ratschläge strikt einhalten. Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können während des Rehabilitation­szeitraums eingeschränkt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In einer randomisierten kontrollierten Studie bei der Zielpopulation wurden 51 Patienten mit

ChondroCelect behandelt. Bei diesen Patienten wurde das Implantat mit einem Periostlappen fixiert. Im Rahmen der postoperativen Nachbeobachtung über 36 Monate traten bei 78,4 % der Patienten Nebenwirkungen auf.

In Zusammenhang mit ChondroCelect:

Die angeführten Nebenwirkungen sind die, die am häufigsten auftraten, wobei Behandlungsversagen und Delamination die schwerwiegendsten wa­ren.

In Zusammenhang mit der Knieoperation

In Anbetracht der offenen Knieoperation handelte es sich bei den meisten der angegebenen Nebenwirkungen um erwartete Nebenwirkungen. Diese waren im Allgemeinen leichter Natur und klangen in den Wochen nach dem Eingriff ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit des Auftretens. Die Häufigkeit wird nach folgendem Übereinkommen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten G> 1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arthrofibrose

Bei den Patienten, die am Compassionate-Use-Programm teilnahmen, wurde bei der Teilgruppe der Patienten mit Patellaläsion eine höhere Inzidenz von Arthrofibrose und verringertem

Bewegungsumfang des Gelenks festgestellt (8,2 % bzw. 13,1 %) als bei Patienten ohne Patellaläsion (0,6 % bzw. 2,6 %).

Knorpelhypertrop­hie

Bei den meisten der 370 am Compassionate-Use-Programm teilnehmenden Patienten wurde zur Abdichtung des Defekts eine Kollagenmembran anstelle eines Periostlappens verwendet. Der aktuellen Fachliteratur zufolge lässt sich die Inzidenz einer Korpelhypertrophie verringern, indem zur Abdeckung der Läsionsstelle eine Kollagenmembran anstelle eines Periostlappens verwendet wird (Gooding et al., 2006; Niemeyer et al., 2008). Wenn nach der Anwendung von ChondroCelect eine Kollagenmembran zur Abdichtung der Läsionsstelle verwendet wurde, betrug die Korpelhypertrophie-Inzidenz 1,8 % gegenüber 25 % in der randomisierten kontrollierten Studie.

Synovitis und subchondrale Knochenverlet­zungen wurden in Tiermodellen beobachtet und stellen ein mögliches Risiko bei der Anwendung von ChondroCelect dar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Medikamente für Erkrankungen des Stützapparates, ATC-Code: M09AX02

Es wurden keine konventionellen pharmakodynamischen Studien zu ChondroCelect durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von ChondroCelect wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Prüfung (TIG/ACT/01/2000) und in den ersten beiden Jahren ihrer über 4 Jahre laufenden Verlängerungsstudie (TIG/ACT/01/2000EX­T) untersucht. ChondroCelect wurde mit dem Mikrofrakturver­fahren bei der Revision symptomatischer einzelner Knorpelläsionen der Femurkondyle des Knies verglichen. 51 Patienten wurden mit ChondroCelect und 61 Patienten mit dem Mikrofrakturver­fahren behandelt. Entsprechend den Einschlusskriterien waren die Patienten zwischen 18 und 50 Jahre alt und hatten eine einzelne symptomatische Knorpelläsion der Fläche 1 bis 5 cm2 an der Femurkondyle. Die Patienten waren entweder nicht vorbehandelt oder hatten sich bereits einer Arthroskopie oder einem anderen chirurgischen Revisionsverfahren unterzogen. Patienten mit einer Läsion des patellofemoralen Knorpels, OCD, einer Läsionstiefe >0,5 cm, einem Meniskusimplantat, einer Mosaikplastik und Mikrofaktor innerhalb der zurückliegenden 12 Monate waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Patienten mussten sich bereit erklären, sich einem strengen Rehabilitation­sprotokoll zu unterziehen und an einem Nachuntersuchun­gsprogramm teilzunehmen.

Der mittlere Zeitraum seit Beginn der Knieverletzung war in der ChondroCelect-Gruppe etwas länger als in der Mikrofrakturgruppe (2,0 Jahre gegenüber 1,6 Jahre). Im Vergleich zu den Patienten in der Mikrofrakturgruppe hatten sich in der ChondroCelect-Behandlungsgruppe mehr Patienten zuvor einer Knieoperation unterzogen (77 % gegenüber 88 %). In der ChondroCelect-Gruppe hatten 77 % der Patienten einen medialen und 23 % einen lateralen Kondylendefekt.

Die histologische Untersuchung der Revisionsbiopsie nach 12 Monaten zeigte im ChondroCelect-Arm im Vergleich zum Mikrofrakturarm eine überlegene strukturelle Revision. Gemäß dem KOOS-Index (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score), dem Indikator für das klinische Behandlungser­gebnis, zeigte sich eine kontinuierliche Verbesserung während eines Zeitraums von bis zu 36 Monaten in beiden Behandlungsarmen. Der geschätzte Nutzen war größer in der ChondroCelect-Gruppe, die Ergebnisse waren jedoch statistisch nicht signifikant. Zu diesem Zeitpunkt wurden 41 Patienten aus dem ChondroCelect-Arm und 49 Patienten aus dem Mikrofraktur-Arm untersucht. Patienten, bei denen das Einsetzen der Symptome weniger als 3 Jahre zurücklag (n=27 im ChondroCelect-Arm und n=32 im Mikrofraktur-Arm), profitierten von der ChondroCelect-Behandlung am meisten. Bei den Patienten, bei denen das Einsetzen der Symptome länger zurücklag, ergaben sich keine offensichtlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Bei 2 von 51 Patienten, die mit ChondroCelect behandelt worden waren, war innerhalb von 36 Monaten nach der Implantation ein erneuter chirurgischer Eingriff an der behandelten Läsion wegen Implantatdela­mination oder Periostlockerung erforderlich. Dagegen mussten sich in der Mikrofrakturgruppe 7 von 61 Patienten mit generell unzureichender oder inadäquater Knorpelrevision einem Wiederholungse­ingriff unterziehen.

Nach der 5-jährigen Nachbeobachtun­gsdauer wurden 37 Patienten im ChondroCelect-Arm und 40 im Mikrofraktur-Arm untersucht. Insgesamt hielt der klinisch relevante Nutzen der Implantation von

ChondroCelect, der nach 36 Monaten im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet wurde, bis zu 60 Monate nach der Behandlung an. Zu diesem Zeitpunkt konnte kein statistisch signifikanter Unterschied im klinischen Nutzen zwischen ChondroCelect und dem Mikrofrakturver­fahren festgestellt werden. In der Untergruppe der Patienten mit kurz zurückliegendem Symptombeginn (< 3 Jahre) war der klinische Nutzen von ChondroCelect gegenüber dem Mikrofrakturver­fahren signifikant größer und bestätigte die Ergebnisse 36 Monate nach der Behandlung. Bei Patienten mit länger zurückliegendem Beginn der Symptome schnitten beide Behandlungen gleich ab. Bei sieben Patienten, die mit ChondroCelect behandelt worden waren, war ein erneuter chirurgischer Eingriff erforderlich, verglichen mit 10 Patienten in der Mikrofraktur-Gruppe. Ein Therapieversagen war in der ChondroCelect-Gruppe im Allgemeinen auf eine Delamination des Implantates zurückzuführen.

Patienten mit Läsionen über 5 cm2 wurden nur im Rahmen des Compassionate-Use-Programms behandelt. Die bei diesen Patienten erhobenen Sicherheitsdaten signalisieren kein besonderes Sicherheitsrisiko. Es ist geplant, zu einem späteren Zeitpunkt weitere klinische Daten bei Patienten mit größeren Läsionen zu erheben.

Im Rahmen des Compassionate-Use-Programms wurden 16 Patienten unter 18 Jahren mit ChondroCelect behandelt. Bei diesen Patienten waren keine bestimmten Sicherheitssignale festzustellen. Falls ausgehend von der Nutzen-Risiko-Abschätzung des verantwortlichen Chirurgen eine Behandlung von Patienten unter 18 Jahren in Betracht gezogen wird, sollte insbesondere auf Vorhandensein eines vollständigen Fugenschlusses geachtet werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Das Produkt wird lokal implantiert.

Art und vorgesehene klinische Anwendung von ChondroCelect sind dergestalt, dass konventionelle Studien zu Pharmakokinetik, Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung nicht erforderlich sind.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Nichtklinische Daten auf der Grundlage der Implantation expandierter Knorpelzellen bei Ziegen und Mäusen ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien an Ziegen wurden bei den meisten Tieren einschließlich der Kontrollen 10 Wochen nach der Operation leichte Anzeichen einer Synovitis festgestellt. Die Entzündung klang mit der Zeit ab und die Parameter kehrten zu den Ausgangswerten zurück, wobei bei einigen Tieren lediglich sehr leichte und lokale Anzeichen einer Synovitis zurückblieben. Wenngleich davon ausgegangen wird, dass diese Reaktionen überwiegend in Zusammenhang mit der Operation standen, ist ein möglicher Einfluss der expandierten Chondrozyten nicht gänzlich auszuschließen.

In einer Studie bei Schafen wurde bei der Mehrzahl der Tiere eine Penetration der transplantierten Zellen in den subchondralen Knochen festgestellt. Bei zwei dieser Fälle war eine komplette Penetration des darunter liegenden Knochenmarks festzustellen. Dieser Befund könnte in Zusammenhang damit stehen, dass bei diesen Modellen unter Entlastungsbe­dingungen keine progressive Belastung nach der Operation durchgeführt werden konnte, sodass von dem Befund nicht gänzlich auf die Gegebenheiten beim Menschen geschlossen werden kann.

Eine technische Variante des ACI-Verfahrens ist die Zellaussaat, bei der die Zellen vor der Implantation auf eine Kollagenmembran ausgesät werden. Eine präklinische Studie im orthotopen Ziegenmodell zeigte, dass diese Technik vergleichbare Ergebnisse wie die Brittberg-Technik lieferte, vorausgesetzt, dass eine gute Fixierung durch Annähen der Ränder der Kollagenmembran erfolgt. Die Verwendung von Fibrinkleber in der Defektzone anstelle des Annähens des Implantates führte zu einem schlechten Gesamtergebnis, was darauf hindeutet, dass ein direkter Kontakt der implantierten Zellen mit der Defektzone erforderlich ist.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Dulbecco’s Modified Eagles Medium (DMEM) (mit Aminosäuren, Vitaminen, Salzen und Kohlenhydraten).

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

48 Stunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Bei 15°C – 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Die Produkt-Durchstechflas­che(n) in dem Falcon-Röhrchen in dem Außenbehältnis mit Kunststoffschrau­bdeckel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und bakterieller/fun­galer Kontamination zu schützen.

Nicht bestrahlen.

6.5 art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantation

ChondroCelect wird in Durchstechflaschen aus Glas, Typ 1 bis 3, zu 1 ml geliefert, die jeweils eine individuelle Behandlungsdosis (Falcon-Röhrchen) enthalten. Jede Durchstechflasche enthält 0,4 ml autologe menschliche Knorpelzellen­suspension und ist mit einem Chlorbutyl-Stopfen und einem Aluminiumsiegel verschlossen.

Die Durchstechflaschen befinden sich in einem Falcon-Röhrchen mit Kunststoffschrau­bdeckel.

Das Falcon-Röhrchen befindet sich zusammen mit chirurgischem Zubehör (eine sterile 1-ml-Spritze, ein intravenöser Katheter der Größe 18 G und zwei Fäden Vicryl 6.0) in einem Behältnis mit Kunststoffschrau­bdeckel.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

ChondroCelect ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt. Vor der Implantation ist zu überprüfen, ob der Name des Patienten mit den Angaben zum Patienten/Spender auf den Versandunterlagen und der Produkt-Durchstechflasche identisch ist.

Vor der Anwendung sind die Zellen in ChondroCelect durch vorsichtiges Antippen der Durchstechflasche zu resuspendieren.

ChondroCelect darf nicht sterilisiert werden. Wenn die Durchstechflasche mit ChondroCelect beschädigt ist oder ihre Sterilität beeinträchtigt wurde, darf das Produkt nicht verwendet werden und muss an TiGenix zurückgesendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

TiGenix N.V.

Romeinse straat 12/2

3001 LEUVEN

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/09/563/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 5 Oktober 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22 August 2014