Cibinqo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Abrocitinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 1,37 mg Lactose-Monohydrat.

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Abrocitinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 2,73 mg Lactose-Monohydrat.

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Abrocitinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 5,46 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

Rosafarbene, etwa 11 mm lange und 5 mm breite, ovale Tablette mit der Prägung „PFE” auf der einen und „ABR 50” auf der anderen Seite.

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

Rosafarbene, runde Tablette mit einem Durchmesser von etwa 9 mm mit der Prägung „PFE” auf der einen und „ABR 100” auf der anderen Seite.

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

Rosafarbene, etwa 18 mm lange und 8 mm breite, ovale Tablette mit der Prägung „PFE” auf der einen und „ABR 200” auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Cibinqo wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von atopischer Dermatitis verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg einmal täglich.

empfohlen. Angaben zu anderen Patienten, die einen Nutzen von einer Anfangsdosis von 100 mg haben könnten, finden sich in Abschnitt 4.4 und 4.8.

oder erhöht werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis für die Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 200 mg.

Cibinqo kann alleine oder mit anderen Arzneimitteln zur topischen Anwendung bei atopischer Dermatitis angewendet werden.

Bei Patienten, bei denen nach 24 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Überwachung der Laborwerte

Tabelle 1. Laborkontrollen und Routine-Überwachung

Behandlungsbeginn

Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 150 × 103/mm3, einer absoluten Lymphozytenzahl von < 0,5 × 103/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl von < 1,2 × 103/mm3 oder einem Hämoglobinwert von < 10 g/dl sollte eine Therapie nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlungsun­terbrechung

Wenn es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion, Sepsis oder opportunistischen Infektion kommt, sollte eine Behandlungsun­terbrechung in Betracht gezogen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Behandlungsun­terbrechung kann aufgrund von Laborwertverände­rungen erforderlich werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Auslassen einer Dosis

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollten Patienten angewiesen werden, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen, es sei denn, es bleiben weniger als 12 Stunden bis zur nächsten vorgesehenen Dosis. In diesem Fall sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen werden. Anschließend sollte die Einnahme zu den regulär geplanten Zeitpunkten fortgesetzt werden.

Wechselwirkungen

Bei Patienten, die eine duale Therapie mit starken CYP2C19-Inhibitoren und mäßigen CYP2C9-Inhibitoren oder starke CYP2C19-Inhibitoren als Monotherapie erhalten (z. B. Fluvoxamin, Fluconazol, Fluoxetin und Ticlopidin), sollte die empfohlene Dosis um die Hälfte auf 100 mg bzw.

50 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken Induktoren der Enzyme CYP2C19/CYP2C9 (z. B. Rifampicin, Apalutamid, Efavirenz, Enzalutamid, Phenytoin) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung, d. h. einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 60 ml/min bis < 90 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (eGFR 30 ml/min bis <60 ml/min) sollte die empfohlene Dosis Abrocitinib um die Hälfte auf 100 mg bzw. 50 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (eGFR < 30 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 50 mg einmal täglich. Die Tageshöchstdosis beträgt 100 mg (siehe Abschnitt 5.2).

Abrocitinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Nierenersatzthe­rapie nicht untersucht.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist Abrocitinib kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten ab einem Alter von 65 Jahren beträgt 100 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cibinqo bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Cibinqo wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren untersucht. Aufgrund von

Knochenbefunden bei jugendlichen Ratten (vergleichbar mit einem 3 Monate alten Menschen) (siehe Abschnitt 5.3) sind zusätzliche Langzeitdaten bei heranwachsenden Jugendlichen erforderlich, um zu dem Schluss zu kommen, dass der Nutzen die Risiken überwiegt. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Das Arzneimittel wird einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten ungefähr zur selben Tageszeit eingenommen.

Bei Patienten, die unter Übelkeit leiden, kann die Einnahme der Tabletten mit einer Mahlzeit die Übelkeit verringern.

Die Tabletten sollten unzerkaut mit Wasser eingenommen werden. Sie sollten nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden, da solche Arten der Anwendung nicht in klinischen Studien untersucht wurden.

4.3 gegenanzeigen

Bestandteile

Abschnitt 4.4)

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen in klinischen Studien waren Herpes simplex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer aktiven, schweren systemischen Infektion darf die Behandlung nicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Risiken und Nutzen der Behandlung sollten vor der Behandlung/ Beginn der Anwendung mit Abrocitinib abgewogen werden bei Patienten:

bereist haben

Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Abrocitinib engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. Ein Patient, der während der Behandlung eine neue Infektion entwickelt, sollte umgehend einer umfassenden diagnostischen Untersuchung unterzogen werden. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet werden. Der Patient sollte engmaschig überwacht und die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, wenn der Patient nicht auf die Standardtherapie anspricht.

Tuberkulose

Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf Tuberkulose (TB) getestet werden. In Regionen mit stark endemischer TB sollten jährliche Vorsorgeunter­suchungen auf TB in Betracht gezogen werden. Abrocitinib darf Patienten mit aktiver TB nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit neu diagnostizierter oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor der Einleitung der Behandlung eine vorbeugende Therapie der latenten TB begonnen werden.

Virusreaktivi­erung

Virusreaktivi­erungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Viren (z. B. Herpes zoster, Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Rate der Herpeszoster-Infektionen war bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren und bei Patienten, die schwere atopische Dermatitis zu Studienbeginn hatten, höher (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient eine Herpes zoster-Infektion entwickelt, sollte erwogen werden die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Beginn und während der Therapie sollte ein Screening auf eine Virushepatitis entsprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit nachweislich aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (Nachweis einer Hepatitis-C-Infektion mittels PCR) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die für Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen negativ und für Hepatitis-B-Kern-Antikörper und für Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörper positiv waren, wurden auf Hepatitis-B-Virus(HBV)-DNA getestet. Patienten mit HBV-DNA-Werten oberhalb der unteren Quantifizierun­gsgrenze (lower limit of quantification, LLQ) wurden ausgeschlossen. Bei Patienten ohne Nachweis von HBV-DNA oder Werten unterhalb der LLQ konnte die Behandlung unter Überwachung der HBV-DNA eingeleitet werden. Falls HBV-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfungen

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen bei Patienten unter Behandlung mit Abrocitinib vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte während oder unmittelbar vor der Behandlung vermieden werden. Vor Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel wird empfohlen, bei allen Patienten alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen. Dies gilt auch für prophylaktische Herpes-zoster-Impfungen.

Thrombotische Ereignisse, einschließlich Lungenembolien

Bei Patienten, die Abrocitinib erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Abrocitinib sollte bei Patienten mit hohem Risiko für TVT/LE mit Vorsicht angewendet werden. Faktoren, die bei der Beurteilung des TVT/LE-Risikos berücksichtigt werden sollten, sind höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte, prothrombotische Störung, Anwendung kombinierter hormoneller Kontrazeptiva oder Hormonersatzthe­rapie und Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen oder für längere Zeit immobilisiert werden. Bei Auftreten klinischer Anzeichen einer TVT/LE sollte die

Behandlung abgesetzt und die Patienten sollten umgehend untersucht und anschließend entsprechend behandelt werden.

Maligne Erkrankungen (einschließlich nicht-melanozytärer Hautkrebs)

Maligne Erkrankungen, einschließlich nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC), wurden in klinischen Studien zu Abrocitinib beobachtet. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um einen möglichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Abrocitinib und der Entwicklung von Malignitäten zu beurteilen. Es laufen derzeit Evaluierungen zur LangzeitSicherheit.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit bekannter maligner Erkrankung, außer erfolgreich behandeltem NMSC oder Zervixkarzinom in situ , sollten Risiken und Nutzen einer Behandlung mit Abrocitinib abgewogen werden. Dies gilt auch, wenn die Fortsetzung einer Behandlung bei Patienten in Betracht gezogen wird, die ein Malignom entwickeln. Regelmäßige Hautuntersuchungen werden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs empfohlen.

Hämatologische Anomalien

Eine bestätigte absolute Lymphozytenzahl von < 0,5 × 103/mm3 und Thrombozytenzahl von < 50 × 103/mm3 wurden bei weniger als 0,5 % der Patienten in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 150 × 103/mm3, einer absoluten Lymphozytenzahl von < 0,5 × 103/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl von < 1,2 × 103/mm3 oder einem Hämoglobinwert von < 10 g/dl sollte eine Therapie mit Abrocitinib nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2). Das große Blutbild sollte 4 Wochen nach Einleitung der Therapie und danach im Rahmen der Patientenrouti­neuntersuchung kontrolliert werden (siehe Tabelle 1).

Lipide

Dosisabhängige Erhöhungen der Blutlipidwerte wurden bei mit Abrocitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Lipidparameter sollten etwa 4 Wochen nach Beginn der Therapie und anschließend entsprechend dem Risiko des Patienten für kardiovaskuläre Erkrankungen überprüft werden (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht. Patienten mit abnormalen Lipidparametern sollten aufgrund der bekannten kardiovaskulären Risiken in Zusammenhang mit einer Hyperlipidämie weiter überwacht und entsprechend den klinischen Leitlinien behandelt werden. Bei Patienten mit hohen kardiovaskulären Risikofaktoren sollten die Risiken und der Nutzen von Abrocitinib im Vergleich zu anderen verfügbaren Therapien bei atopischer Dermatitis abgewogen werden. Wenn die Entscheidung zugunsten von Abrocitinib ausfällt, sollten Maßnahmen für die Kontrolle der Lipidkonzentra­tionen entsprechend klinischer Leitlinien ergriffen werden.

Ältere Patienten

Das bei älteren Patienten beobachtete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich, mit folgenden Ausnahmen: Ein höherer Anteil von Patienten ab einem Alter von 65 Jahren brach die klinischen Studien ab und hatte im Vergleich zu jüngeren Patienten häufiger schwerwiegende Nebenwirkungen. Patienten ab einem Alter von 65 Jahren entwickelten häufiger niedrige Thrombozyten- und absolute Lymphozytenzahlen. Die Inzidenzrate von Herpes zoster war bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren höher als bei jüngeren Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Zu Patienten über einem Alter von 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor.

Immundefizienz und Immunsuppressiva

Patienten mit Immundefizien­zstörungen oder Verwandten ersten Grades mit erblicher Immundefizienz waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Zu solchen Patienten liegen keine Daten vor.

Die Kombination mit biologischen Immunmodulatoren, starken Immunsuppressiva wie z. B Ciclosporin, oder anderen Januskinase (JAK)-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung mit Abrocitinib wird nicht empfohlen, da das Risiko für eine additive Immunsuppression nicht ausgeschlossen werden kann.

Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik (PK) von Abrocitinib durch andere Arzneimittel

Abrocitinib wird vorwiegend über die Enzyme CYP2C19 und CYP2C9 und in geringerem Maße über die Enzyme CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert. Die aktiven Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden und sind Substrate des organischen Anionentransporters 3 (OAT3). Daher können sich Arzneimittel, die Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme und Transporter sind, auf die Exposition gegenüber Abrocitinib und/oder seinen aktiven Metaboliten auswirken. Entsprechende Dosisanpassungen werden in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP2C19/CYP2C9-Inhibitoren

Wenn 100 mg Abrocitinib zusammen mit Fluvoxamin (einem starken CYP2C19– und mittelstarken CYP3A-Inhibitor) oder Fluconazol (einem starken CYP2C19– und mittelstarken CYP2C9– und CYP3A-Inhibitor) gegeben wurde, erhöhte sich die Abrocitinib-Wirkstoffexposition (siehe Abschnitt 5.2) um jeweils 91 % bzw. 155 % im Vergleich zu einer alleinigen Gabe (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit CYP2C19/CYP2C9-Induktoren

Eine Anwendung von 200 mg Abrocitinib nach mehreren Dosen Rifampicin, einem starken Induktor von CYP-Enzymen, führte zu einer Verringerung der Abrocitinib-Wirkstoffexposition um etwa 56 % (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit OAT3-Inhibitoren

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von 200 mg Abrocitinib mit dem OAT3-Inhibitor Probenecid erhöhte sich die Abrocitinib-Wirkstoffexposition um etwa 66 %. Dies ist nicht klinisch signifikant und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Die Auswirkungen einer Erhöhung des pH-Werts im Magen durch Antazida, H2-Rezeptor-Antagonisten (Famotidin) oder Protonenpumpen­hemmer (Omeprazol) auf die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurden nicht untersucht. Die Resorption von Abrocitinib könnte aufgrund der verminderten Löslichkeit von Abrocitinib bei einem pH-Wert über 4 verringert sein.

Mögliche Beeinflussung der PK anderer Arzneimittel durch Abrocitinib

In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva (z. B. Ethinylestradiol/ Levonorgestrel) wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen von Abrocitinib beobachtet.

In vitro ist Abrocitinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp). Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis von 200 mg Abrocitinib erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Dabigatran um etwa 53 % bzw. 40 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Abrocitinib und Dabigatran ist Vorsicht geboten. Die Auswirkungen von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik anderer P-gp-Substrate wurden nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, da sich die Konzentration von P-gp-Substraten mit engem therapeutischen Index, wie z. B. Digoxin, erhöhen könnte.

In vitro induziert Abrocitinib die Enzyme CYP2B6 und CYP1A2 und induziert und hemmt die CYP2C19-Enzyme. Pharmakokinetische Wechselwirkun­gsstudien mit Substraten von CYP2B6, CYP1A2 und CYP2C19 wurden nicht durchgeführt. Die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP2B6 (z. B. Bupropion, Efavirenz) und CYP1A2 (z. B. Alosetron, Duloxetin, Ramelteon, Tizanidin) verstoffwechselt werden, kann bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Abrocitinib vermindert sein. Die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin) kann sich zunächst erhöhen und dann verringern bei gleichzeitiger Anwendung von Abrocitinib.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis Cibinqo eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen sollte zudem geraten werden für eine entsprechende Schwangerschaf­tsplanung und -verhütung zu sorgen.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Abrocitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten sich unter Abrocitinib embryofetale Letalität und Skelettverände­rungen bei den Feten trächtiger Ratten und Kaninchen. Bei Ratten gab es zudem Auswirkungen auf die Geburt und peri-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Cibinqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abrocitinib in die Muttermilch übergeht und ob sich das Arzneimittel auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion auswirkt. Abrocitinib ging in die Muttermilch laktierender Ratten über. Ein Risiko für Neugeborene/Säu­glinge kann nicht ausgeschlossen werden und Cibinqo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Basierend auf den Ergebnissen bei Ratten könnte die Einnahme von Cibinqo bei Frauen im gebärfähigen Alter zu einer vorübergehenden Verminderung der Fertilität führen. Die Auswirkungen auf die weibliche Fertilität bei Ratten waren 1 Monat nach Beendigung der peroralen Verabreichung von Abrocitinib reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Cibinqo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Übelkeit (15,1 %), Kopfschmerzen (7,9 %), Akne (4,8 %), Herpes simplex (4,2 %), Kreatinphospho­kinase im Blut erhöht (3,8 %), Erbrechen (3,5 %), Schwindelgefühl und (3,4 %) und Schmerzen Oberbauch (2,2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Infektionen (0,3 %, siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 3.128 Patienten mit Abrocitinib behandelt, was einer Exposition von 2.089 Patienten­jahren entspricht. Von diesen Patienten wurden 994 Patienten mindestens 48 Wochen lang mit Cibinqo behandelt. Fünf placebokontro­llierte Studien (703 Patienten mit 100 mg einmal täglich, 684 Patienten mit 200 mg einmal täglich und 438 Patienten mit Placebo) wurden zur Bewertung der Sicherheit von Abrocitinib im Vergleich zu Placebo für bis zu 16 Wochen herangezogen.

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien zur atopischen Dermatitis beobachteten Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitska­tegorien sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

a. Herpes simplex umfasst die Begriffe oraler Herpes, Herpes simplex am Auge, genitaler Herpes und Herpesdermatitis. b. Herpes zoster umfasst den Begriff Herpes zoster am Auge.

c. Hyperlipidämie umfasst die Begriffe Dyslipidämie und Hypercholeste­rinämie.

d. Thrombotische Ereignisse umfasst den Begriff tiefe Venenthrombose.

e. Beinhaltet bei routinemäßigen Laborkontrollen gemessene Veränderungen (siehe Text unten).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In placebokontro­llierten Studien die bis zu 16 Wochen dauerten, wurden bei 27,4 % der Patienten, die Placebo erhielten und bei jeweils 34,9 % bzw. 34,8 % der Patienten, die mit 100 mg bzw. 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, Infektionen berichtet. Die meisten Infektionen waren leicht oder mittelschwer. Der Prozentsatz der Patienten, die in den Behandlungsgruppen mit 200 mg bzw. 100 mg im Vergleich zu Placebo über infektionsbedingte Nebenwirkungen berichteten, betrug: Herpes simplex (4,2 % bzw. 2,8 % gegenüber 1,4 %), Herpes zoster (1,2 % bzw. 0,6 % gegenüber 0 %), Pneumonie (0,1 % bzw. 0,1 % gegenüber 0 %). Herpes simplex trat häufiger bei Patienten mit Herpes simplex oder Ekzema herpeticum in der Anamnese auf. Die meisten Herpes zoster Ereignisse betrafen ein Dermatom und waren nicht schwerwiegend. Bei allen opportunistischen Infektionen handelte es sich um Fälle eines multidermatomalen kutanen Herpes zoster (0,6 %), der in den meisten Fällen nicht schwerwiegend war. Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren (7,40 pro 100 Patientenjahre) war höher als bei Patienten im Alter zwischen 18 bis unter 65 Jahren (3,44 pro 100 Patientenjahre) und unter 18 Jahren (2,12 pro 100 Patienten­jahre). Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis zur Baseline der Studie (4,93 pro 100 Patientenjahre) war höher als bei Patienten mit mittelschwerer atopischer Dermatitis zur Baseline der Studie (2,49 pro 100 Patientenjahre, siehe Abschnitt 4.4).

In placebokontro­llierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer betrug die Rate schwerwiegender Infektionen 1,81 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,32 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit 100 mg behandelt wurden, und 1,12 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit 200 mg behandelt wurden. Bei allen mit Abrocitinib behandelten Patienten, einschließlich in der Langzeitverlänge­rungsstudie, betrug die Rate schwerwiegender Infektionen 2,18 pro 100 Patientenjahre bei mit 100 mg behandelten Patienten und 2,11 pro 100 Patientenjahre bei mit 200 mg behandelten Patienten. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Herpes simplex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombotische Ereignisse, einschließlich Lungenembolie

Bei allen Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, einschließlich in der LangzeitErwei­terungsstudie, betrug die LE-Rate 0,23 pro 100 Patientenjahre bei 200 mg und 0 pro 100 Patientenjahre bei 100 mg. Die Rate der TVT betrug 0,23 pro 100 Patientenjahre in der 200-mg-Gruppe und 0 pro 100 Patientenjahre in der 100-mg-Gruppe (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombozytopenie

In placebokontro­llierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer ging die Behandlung mit einer dosisabhängigen Abnahme der Thrombozytenzahl einher. Maximale Auswirkungen auf die Thrombozyten wurden innerhalb der ersten 4 Wochen beobachtet. Anschließend normalisierten sich die Thrombozytenzahlen auch bei Fortsetzung der Therapie auf den Ausgangswert.

Thrombozytenzahlen von < 50 × 103/mm3 wurden bei 0,1 % der Patienten berichtet, die 200 mg erhielten, sowie bei 0 Patienten, die 100 mg oder Placebo erhielten. Bei allen Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, einschließlich in der Langzeitverlänge­rungsstudie, wurden in Woche 4 Thrombozyten­zahlen von < 50 × 103/mm3 bei 0,1 % der Patienten berichtet, die 200 mg erhielten. Ein höherer Anteil an Patienten ab einem Alter von 65 Jahren entwickelte einen Nadir der Thrombozytenzahl von < 75 × 103/mm3 (siehe Abschnitt 4.4).

Lymphopenie

In placebokontro­llierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer trat bei 0,3 % der Patienten, die mit 200 mg behandelt wurden, und 0 % der Patienten, die 100 mg oder Placebo erhielten, eine absolute Lymphozytenzahl von < 0,5 × 103/mm3 auf. In beiden Fällen trat das Ereignis in den ersten 4 Wochen der Exposition auf. Von allen Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, einschließlich in der Langzeitverlänge­rungsstudie, wurde eine absolute Lymphozytenzahl von < 0,5 × 103/mm3 bei 0,3 % der mit 200 mg und bei 0,1 % der mit 100 mg behandelten Patienten berichtet. Die meisten betroffenen Patienten waren 65 Jahre alt und älter (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhungen der Lipidwerte

In placebokontro­llierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer wurde eine dosisabhängige Erhöhung des LDL-Cholesterins, des Gesamtcholesterins und des HDL-Cholesterins im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Erhöhung wurde in Woche 4 festgestellt und hielt bis zur finalen Visite der Behandlungsphase an. Es gab keine bedeutsamen Veränderungen des LDL/HDL-Quotienten bei Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten. Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperlipidämie traten bei 0,4 % der Patienten unter 100 mg Abrocitinib, 0,6 % der Patienten unter 200 mg Abrocitinib und 0 % der Placebo-Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinphospho­kinase (CPK)

In placebokontro­llierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer kam es bei jeweils 1,8 % der Placebo-Patienten, 1,8 % der Patienten, die 100 mg und 3,8 % der Patienten, die 200 mg Abrocitinib erhielten, zu signifikanten Erhöhungen der CPK-Werte (> 5 x ULN). Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung.

Übelkeit

In placebokontro­llierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer wurde bei 1,8 % der Patienten, die Placebo erhielten, und jeweils 6,3 % bzw. 15,1 % der Patienten, die mit 100 mg bzw. 200 mg behandelt wurden, Übelkeit berichtet. Bei 0,4 % der Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund von Übelkeit abgebrochen. Bei 63,5 % aller Patienten, die unter Übelkeit litten, trat die Nebenwirkung in der ersten Woche der Behandlung auf. Die mediane Dauer der Übelkeit betrug 15 Tage. In den meisten Fällen war die Übelkeit leicht bis mittelschwer.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 635 Kinder und Jugendliche (12 bis unter 18 Jahren) mit Abrocitinib behandelt, was einer Exposition von 425,9 Patienten­jahren entspricht. Das in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Cibinqo wurde in klinischen Studien bis zu einer peroralen Einzeldosis von 800 mg und 400 mg täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen angewendet. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigeren Dosierungen und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit diesem Arzneimittel.

Pharmakokinetische Daten zu einer peroralen Einzeldosis bis einschließlich 800 mg bei gesunden erwachsenen Probanden deuten darauf hin, dass mehr als 90 % der angewendeten Dosis voraussichtlich innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der atopischen Dermatitis, exkl. Corticosteroide, ATC-Code: D11AH08

Wirkmechanismus

Abrocitinib ist ein Inhibitor der Januskinase (JAK)1. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale, die durch Zytokin- oder Wachstumsfaktor-Rezeptor-Interaktionen an der Zellmembran entstehen, weiterleiten, um zelluläre Prozesse der Hämatopoese und Immunzellfunktion zu beeinflussen. JAKs phosphorylieren und aktivieren Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die intrazelluläre Aktivität, einschließlich der Genexpression, modulieren. Durch die Hemmung von JAK1 werden diese Signalwege moduliert, indem die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs verhindert wird.

In biochemischen Assays zeigte sich für Abrocitinib eine Selektivität für JAK1 gegenüber den anderen drei JAK-Isoformen JAK2 (28-fach), JAK3 (> 340-fach) und Tyrosinkinase 2 (TYK2, 43-fach). Im zellulären Umfeld hemmt es bevorzugt die zytokininduzierte STAT-Phosphorylierung durch Signalpaare, an denen JAK1 beteiligt ist unter Umgehung der Signalübertragung durch JAK2/JAK2-oder JAK2/TYK2-Paare. Die Relevanz der selektiven enzymatischen Hemmung spezifischer JAK-Enzyme für die klinische Wirkung ist derzeit nicht bekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Biomarker

Die Behandlung mit Abrocitinib war mit einer dosisabhängigen Verringerung der Serum-Biomarker für Entzündungen bei atopischer Dermatitis (Interleukin-31 [IL-31], Interleukin-22 [IL-22], Eosinophilenzahl und TARC [thymus and activation regulated chemokine]), JAK1-Signalübertragung (Anzahl der natürlichen Killerzellen [NK] und IP-10 [interferon gamma-induced protein 10]) oder beides (hochsensitives C-reaktives Protein [hsCRP]) verbunden. Diese Veränderungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.

Die mittlere absolute Lymphozytenzahl erhöhte sich bis 2 Wochen nach dem Beginn der Behandlung mit Abrocitinib und ging bis Monat 9 der Behandlung wieder auf den Ausgangswert zurück. Bei den meisten Patienten blieb die absolute Lymphozytenzahl innerhalb des Referenzbereichs. Die Behandlung mit Abrocitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der Anzahl an B-Zellen und einer dosisabhängigen Verringerung der Anzahl an NK-Zellen assoziiert. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Anzahl an B-Zellen und NK-Zellen ist unbekannt.

Herz-Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Abrocitinib auf das QTc-Intervall wurde bei Probanden untersucht, die in einer placebo- und positiv-kontrollierten QT-Studie (thorough QT study, TQT) eine supratherapeutische Einzeldosis von 600 mg Abrocitinib erhielten. Es wurde eine konzentration­sabhängige QTc-verlängernde Wirkung von Abrocitinib beobachtet. Der Mittelwert (90%-Konfidenzintervall) für die Verlängerung des QTc-Intervalls betrug 6,0 (4,52, 7,49) msec, was auf das Fehlen einer klinisch relevanten Wirkung von Abrocitinib auf das QTc-Intervall bei der untersuchten Dosis hinweist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Monotherapie und in Kombination mit wirkstoffhaltigen, topisch applizierten Hintergrundthe­rapien über einen Zeitraum von 12 bis 16 Wochen wurden bei 1.616 Patienten in 3 zulassungsre­levanten, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-3-Studien (MONO-1, MONO-2 und COMPARE) untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Monotherapie über 52 Wochen (mit der Möglichkeit einer Notfallbehandlung bei Patienten mit einem Krankheitsschub) wurden außerdem bei 1.233 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-3-Studie mit Induktionsphase und randomisierter Absetzphase (REGIMEN) untersucht. Die Patienten in den 4 Studien waren 12 Jahre alt und älter und hatten eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis, definiert gemäß IGA > 3 (Investigator’s Glo­bal Assessment), EASI >16 (Eczema Area and Severity Index), eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) > 10 % und PP-NRS > 4 (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) bei Baseline der Studie vor der Randomisierung. Patienten, die zuvor unzureichend auf eine Behandlung angesprochen hatten, bei denen eine topische Behandlung aus medizinischen Gründen nicht infrage kam oder die systemische Therapien erhalten hatten, konnten eingeschlossen werden. Alle Patienten, welche die Hauptstudien abschlossen, konnten in die LangzeitErwei­terungsstudie EXTEND aufgenommen werden.

Patientencharak­teristika zur Baseline

In den placebokontro­llierten Studien (MONO-1, MONO-2, COMPARE) und der offenen Induktionsund randomisierten Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN) waren über alle Behandlungsgruppen hinweg 41,4 % bis 51,1 % der Teilnehmer weiblich, 59,3 % bis 77,8 % Kaukasier, 15,0 % bis 33,0 % Asiaten und 4,1 % bis 8,3 % schwarzer Hautfarbe. Das mittlere Alter lag bei 32,1 bis 37,7 Jahren. Im Alter von 65 Jahren und älter wurden insgesamt 134 Patienten in diese Studien eingeschlossen. In diesen Studien hatten 32,2 % bis 40,8 % der Patienten einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis), und 41,4 % bis 59,5 % der Patienten hatten bereits eine systemische Behandlung ihrer atopischen Dermatitis erhalten. Zur Baseline betrug der mittlere EASI-Wert zwischen 28,5 und 30,9, der PP-NRS-Wert zwischen 7,0 und 7,3 und der Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 14,4 und 16,0.

Klinisches Ansprechen

Studien mit 12-wöchiger Monotherapie (MONO-1, MONO-2) und 16-wöchiger Kombinationsthe­rapie (COMPARE)

In Woche 12 oder Woche 16 erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglich erhielten, die beiden primären Endpunkte IGA 0 oder 1 und/oder EASI-75 im Vergleich zu den Placebo-Patienten (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglich erhielten, eine Verbesserung um mindestens 4 Punkte auf der PP-NRS.

Diese Verbesserung wurde bereits in Woche 2 festgestellt und hielt bis Woche 12 an (siehe Abbildung 1).

In der COMPARE-Studie wurde die Überlegenheit von 200 mg Abrocitinib im Vergleich zu Dupilumab in Woche 2 für den Anteil der Patienten gezeigt, die mindestens eine Verbesserung um 4 Punkte auf der PP-NRS erreichten, wobei bereits am Tag 4 nach der ersten Dosis ein signifikant höheres Ansprechen des Juckreizes beobachtet wurde.

Die Behandlungseffekte in den Subgruppen (d. h. Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und systemische Vortherapie mit Immunsuppressiva) in MONO-1, MONO-2 und COMPARE waren mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation konsistent.

Tabelle 3. Wirksamkeit­sergebnisse von Abrocitinib als Monotherapie in Woche 12

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, EASI = Eczema Area and Severity Index, IGA= Investigator Global Assessment, N = Anzahl randomisierter Patienten, PBO = Placebo, PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale, QD = einmal täglich

a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Wert von „erscheinungsfrei“ (clear, 0) oder „fast erscheinungsfrei“ (almost clear, 1, auf einer Skala mit 5 Punkten) und einer Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um > 2 Punkte.

b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI-Werts gegenüber dem Ausgangswert um

> 75 %.

c. PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des PP-NRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert um > 4 Punkte.

d. Abrocitinib als Monotherapie

e. Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo

Tabelle 4. Wirksamkeit­sergebnisse von Abrocitinib in Kombination mit einer topischen

Therapie in Woche 12 und Woche 16

Tabelle 4. Wirksamkeit­sergebnisse von Abrocitinib in Kombination mit einer topischen

Therapie in Woche 12 und Woche 16

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, DUP = Dupilumab, EASI = Eczema Area and Severity Index, IGA = Investigator Global Assessment, N = Anzahl randomisierter Patienten, PBO = Placebo, PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale, QD = einmal täglich

a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Wert von „erscheinungsfrei“ (clear, 0) oder „fast erscheinungsfrei“ (almost clear, 1, auf einer Skala mit 5 Punkten) und einer Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um > 2 Punkte.

b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI-Werts gegenüber dem Ausgangswert um

> 75 %.

b. PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des PP-NRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert um > 4 Punkte.

d. Abrocitinib in Kombination mit topischer Therapie

e. Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo

Der Anteil an Patienten, die in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE im Zeitverlauf ein PP-NRS4-Ansprechen erreichten, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Anteil an Patienten mit Erreichen eines PP-NRS4-Ansprechens im Zeitverlauf in

MONO-1, MONO-2 und COMPARE

MONO-1a MONO-2a COMPAREb

Placebo …Abrocitinib 100mg Abrocitinib 20 0mg _ _ Dupilumab 300mg Q2W

Woche

Abkürzungen: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale; QD = einmal täglich; Q2W = alle zwei Wochen.

PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des PP-NRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert um > 4 Punkte.

a. Abrocitinib als Monotherapie

b. Abrocitinib in Kombination mit wirkstoffhaltiger topischer Therapie

* Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo

* * Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Dupilumab

Gesundheitsbe­zogene Outcome-Parameter

In beiden Monotherapie-Studien (MONO-1 und MONO-2) und in der Kombinationsthe­rapie-Studie (COMPARE) verbesserte Abrocitinib die von den Patienten berichteten Endpunkte (patient-reported outcomes, PRO) in Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant, einschließlich Juckreiz, Schlaf (SCORAD Sleep VAS), Symptome der AD (POEM), Lebensqualität (DLQI) und Symptome von Angst und Depression (HADS), die für Mehrfachtestung nicht adjustiert wurden (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Patienten-berichtete Endpunkte der Abrocitinib-Monotherapie und von Abrocitinib in Kombination mit einer topischen Therapie in Woche 12

KI = Konfidenzintervall, DLQI = Dermatology Life Quality Index, HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale,

N = Anzahl randomisierter Patienten, PBO = Placebo, POEM = Patient-Oriented Eczema Measure, QD = einmal täglich; SCORAD = SCORing for AD, VAS = visuelle Analogskala *Statistisch signifikant ohne Adjustierung für Mehrfachtestung

Offene Induktions- und randomisierte Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN) Insgesamt 1.233 Patienten erhielten in der 12-wöchigen Einleitungsphase einmal täglich 200 mg unverblindetes Abrocitinib. Von diesen Patienten erfüllten 798 Patienten (64,7 %) die Kriterien für Responder (definiert als Erreichen eines IGA-Ansprechens [0 oder 1] und eines EASI-75) und wurden auf Placebo (267 Patienten), Abrocitinib 100 mg einmal täglich (265 Patienten) oder Abrocitinib 200 mg einmal täglich (266 Patienten) randomisiert.

Eine kontinuierliche Behandlung (kontinuierlich 200 mg) und eine Behandlung mit einer Induktionsund einer Erhaltungstherapie (200 mg für 12 Wochen, gefolgt von 100 mg) verhinderte Krankheitsschübe mit einer Wahrscheinlichkeit von 81,1 % bzw. 57,4 %, im Vergleich zu 19,1 % bei Patienten, bei denen die Behandlung nach einer 12-wöchigen Induktionssphase beendet wurde (Randomisierung auf Placebo). 351 Patienten, darunter 16,2 % mit 200 mg, 39,2 % mit 100 mg und 76,4 % mit Placebo, erhielten eine Notfallbehandlung mit 200 mg Abrocitinib in Kombination mit einer topischen Therapie.

Abbildung 2. Zeit bis zu einem Krankheitsschub gemäß Definition im Prüfplan

Zeit bis zum Krankheitsschub gemäß Definition im Prüfplan (Tage)

Abrocitinib als Monotherapie

Schub gemäß Definition im Prüfplan = Verlust von mindestens 50 % des EASI-Ansprechens in Woche 12 und ein IGA-

Wert von 2 oder höher

Für Mehrfachtestung adjustiertes p < 0,0001 für 200 mg versus Placebo, 100 mg versus Placebo, 200 mg versus 100 mg

Langzeitwirksam­keit

Geeignete Patienten, die den gesamten Behandlungszeitraum einer qualifizierenden Hauptstudie (d. h. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) abschlossen, kamen für die Aufnahme in die LangzeitErwei­terungsstudie EXTEND infrage. In EXTEND erhielten die Patienten Abrocitinib mit oder ohne wirkstoffhaltige Hintergrundtherapie zur topischen Applikation. Patienten, die zuvor in den Hauptstudien auf 100 mg oder 200 mg des Arzneimittels einmal täglich randomisiert worden waren, erhielten in EXTEND weiterhin die gleiche Dosis wie in der Hauptstudie. In EXTEND erhielten die Patienten bis zum Abschluss der Hauptstudie eine doppelblinde Behandlung. Anschließend war die Behandlung nur noch einfach verblindet. (Die Behandlungszu­ordnung wurde den Prüfärzten, nicht aber den Patienten offengelegt.)

Von den Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung ein Ansprechen erreichten und in EXTEND eingeschlossen wurden, bestand für beide Dosierungen von Abrocitinib das Ansprechen bei den meisten Patienten in Woche 48 der kumulativen Behandlung fort (60 % bzw. 70 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1], 79 % bzw. 87 % für EASI-75 und 62 % bzw. 83 % für PP-NRS4 bei 100 mg einmal täglich bzw. bei 200 mg einmal täglich).

Von den Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung kein Ansprechen erreicht hatten und in EXTEND eingeschlossen wurden, erreichte ein bestimmter Anteil ein spätes Ansprechen in Woche 24 (ab Baseline) der fortgesetzten Behandlung mit Abrocitinib (25 % bzw. 29 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1] und 50 % bzw. 59 % für EASI-75 bei 100 mg einmal täglich bzw. bei 200 mg einmal täglich). Bei Patienten mit partiellem Ansprechen in Woche 12 bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines Behandlungsnutzens in Woche 24 als bei Patienten mit gar keinem Ansprechen in Woche 12.

Patienten, die in der COMPARE-Studie Dupilumab erhielten und anschließend in EXTEND eintraten, wurden bei Eintritt in EXTEND auf entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglich randomisiert. Von den Patienten, die nicht auf Dupilumab angesprochen hatten, erreichte ein erheblicher Anteil 12 Wochen nach der Umstellung auf Abrocitinib ein Ansprechen (34 % bzw. 47 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1] und 68 % bzw. 80 % für EASI-75 bei 100 mg einmal täglich bzw. bei 200 mg einmal täglich).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Abrocitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der atopischen Dermatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Monotherapie wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-3-Studien (MONO-1, MONO-2) untersucht, in die 124 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren eingeschlossen waren. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden auch in einer offenen Induktions- und randomisierten Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN) untersucht, an der 246 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren teilnahmen. In diesen Studien waren die Ergebnisse in der jugendlichen Subgruppe konsistent mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib in Kombination mit einer wirkstoffhaltigen topischen Hintergrundtherapie wurden in der randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-3-Studie TEEN untersucht. Die Studie umfasste 287 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, definiert als IGA-Score > 3, EASI-Score >16, betroffene BSA > 10 % und PP-NRS-Score > 4 bei der Baseline-Visite vor Randomisierung.

Patienten, die zuvor unzureichend auf eine Therapie angesprochen oder eine systemische Therapie erhalten hatten, kamen für den Einschluss in Frage.

Patientencharak­teristika zur Baseline

In TEEN waren über alle Behandlungsgruppen hinweg 49,1 % der Patienten weiblich, 56,1 % Kaukasier, 33,0 % Asiaten und 6,0 % schwarzer Hautfarbe. Das mediane Alter war 15 Jahre, und der Anteil an Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis (IGA von 4) lag bei 38,6 %.

Tabelle 6. Wirksamkeit­sergebnisse bei Jugendlichen in TEEN

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, EASI = Eczema Area and Severity Index, IGA = Investigator Global Assessment, N = Anzahl randomisierter Patienten, PBO = Placebo, PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale, QD = einmal täglich a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Wert von „erscheinungsfrei“ (clear, 0) oder „fast erscheinungsfrei“

(almost clear, 1, auf einer Skala mit 5 Punkten) und einer Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um > 2 Punkte.

b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI-Werts gegenüber dem Ausgangswert um

>75 %.

b. PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des PP-NRS-Werts gegenüber dem Ausgangswert um > 4 Punkte.

d. Abrocitinib in Kombination mit wirkstoffhaltiger topischer Therapie

e. Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Abrocitinib wird gut resorbiert, mit einer oralen Resorption von über 91 % und einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 60 %. Nach oraler Gabe wird Abrocitinib rasch resorbiert, und die Spitzenkonzen­tration im Plasma wird nach 1 Stunde erreicht. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Gabe erreicht. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Abrocitinib stiegen dosisproportional bis zu einer Dosis von 200 mg an. Die gleichzeitige Anwendung von Abrocitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Abrocitinib-Exposition. (AUC und Cmax erhöhten sich um etwa 26 % bzw. 29 %, und die Tmax verlängerte sich um 2 Stunden.) In klinischen Studien wurde Abrocitinib unabhängig von den Mahlzeiten angewendet (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Abrocitinib beträgt nach intravenöser Infusion etwa 100 l. Jeweils etwa 64 %, 37 % bzw. 29 % des zirkulierenden Abrocitinibs und seiner aktiven Metaboliten M1 und M2 werden an Plasmaproteine gebunden. Abrocitinib und seine aktiven Metaboliten verteilen sich zu gleichen Teilen auf rote Blutzellen und Plasma.

Biotransformation

In vitro wird die Metabolisierung von Abrocitinib durch verschiedene CYP-Enzyme vermittelt: CYP2C19 (ca. 53 %), CYP2C9 (ca. 30 %), CYP3A4 (ca. 11 %) und CYP2B6 (ca. 6%). In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Abrocitinib die am häufigsten zirkulierende Spezies, wobei hauptsächlich 3 polare monohydroxylierte Metaboliten als M1 (3-Hydroxypropyl), M2 (2-Hydroxypropyl) und M4 (Pyrrolidinon-Pyrimidin) identifiziert wurden. Im Steady-State sind M2 und M4 die Hauptmetaboliten, und M1 ist ein Nebenmetabolit. Von den 3 zirkulierenden Metaboliten haben M1 und M2 ein ähnliches JAK-inhibitorisches Profil wie Abrocitinib, während M4 pharmakologisch inaktiv war. Die pharmakologische Aktivität von Abrocitinib ist auf die ungebundene Exposition des Elternmoleküls (ca. 60 %) sowie von M1 (ca. 10 %) und M2 (ca. 30 %) in der systemischen Zirkulation zurückzuführen. Die Summe der ungebundenen Expositionen von Abrocitinib, M1 und M2, jeweils ausgedrückt in molaren Einheiten und bereinigt um die relativen Potenzen, wird als der aktive Anteil von Abrocitinib bezeichnet.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit von Abrocitinib beträgt etwa 5 Stunden. Abrocitinib wird hauptsächlich durch metabolische Clearance-Mechanismen eliminiert, wobei weniger als 1 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden wird. Die Metaboliten von Abrocitinib, M1, M2 und M4, werden überwiegend im Urin ausgeschieden und sind Substrate des OAT3-Transporters.

Besondere Patientengruppen

Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Herkunft und Alter

Körpergewicht, Geschlecht, CYP2C19/2C9-Genotyp, ethnische Herkunft und Alter hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Abrocitinib-Exposition (siehe Abschnitt 4.2).

Jugendliche (>12 bis < 18 Jahre)

Populationsphar­makokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der mittleren Abrocitinib-Exposition im Steady-State bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen mit alterstypischem Körpergewicht.

Kinder (< 12 Jahre)

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Abrocitinib bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörung

In einer Studie zur Nierenfunktion­sstörung wiesen Patienten mit schwerer (eGFR < 30 ml/min) und mittelschwerer (eGFR 30 ml/min bis < 60 ml/min) Nierenfunktion­sstörung einen Anstieg der AUCinf des aktiven Anteils um ca. 191 % bzw. 110 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 90 ml/min) auf (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung nicht bestimmt. Basierend auf den beobachteten Ergebnissen in anderen Gruppen ist bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (eGFR 60 ml/min bis< 90 ml/min) ein Anstieg der Exposition gegenüber dem aktiven Anteil um bis zu 70 % zu erwarten. Der Anstieg von bis zu 70 % ist klinisch nicht bedeutsam, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit leichter Nierenfunktion­sstörung (n = 756) mit der Gesamtpopulation in klinischen Studien der Phase 2 und 3 vergleichbar war. Die eGFR der einzelnen Patienten wurde anhand der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet.

Abrocitinib wurde bei Patienten mit ESRD unter Nierenersatzthe­rapie nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). In klinischen Phase-3-Studien wurde Abrocitinib nicht bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit Ausgangswerten der Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min untersucht.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A) war die AUCinf des aktiven Anteils im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 4 % verringert. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) war sie um etwa 15 % erhöht. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant, und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Abrocitinib wurde in klinischen Studien nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C, siehe Abschnitt 4.3) oder bei Nachweis einer aktiven Hepatitis B oder C untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Allgemeine Toxizität

Verminderte Lymphozytenzahlen sowie eine verringerte Größe und/oder lymphoide Zellularität von Organen/Geweben des Immunsystems und des blutbildenden Systems wurden in präklinischen Studien beobachtet und auf die pharmakologischen Eigenschaften (JAK-Hemmung) von Abrocitinib zurückgeführt.

In Toxizitätsstudien mit einer bis zu 1-monatigen Gabe von Abrocitinib an Ratten in einem Alter, das mit dem Alter menschlicher Jugendlicher ab 12 Jahren vergleichbar ist, wurde mikroskopisch eine Knochendystrophie festgestellt, die als vorübergehend und reversibel eingestuft wurde. Die Expositionsgrenzen, bei denen kein Knochenbefund festgestellt wurde, betrugen das 5,7– bis 6,1-fache der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von 200 mg. In der 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden bei keiner Dosis (bis zum 25-fachen der AUC beim Menschen bei der MRHD von 200 mg) Knochenbefunde festgestellt. Auch in den Toxizitätsstudien bei Javaneraffen (in einem Alter, das einem Alter beim Menschen von > 8 Jahren vergleichbar war, mit bis zum 30-fachen der AUC beim Menschen bei der MRHD von 200 mg) wurden keine Knochenbefunde nachgewiesen.

Genotoxizität

Abrocitinib war im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Gemäß den Ergebnissen des in vivo Mikronukleustests an Rattenknochenmark war Abrocitinib nicht aneugen oder klastogen.

Karzinogenität

Bei 6 Monate alten Tg.rasH2-Mäusen, denen Abrocitinib in oralen Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag bei weiblichen bzw. 60 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen verabreicht wurde, wurden keine Hinweise auf eine Tumorigenität festgestellt. In der 2-Jahres-Studie zur Karzinogenität wurde bei weiblichen Ratten bei der niedrigsten getesteten Dosis eine höhere Inzidenz von gutartigen Thymomen festgestellt. Daher wurde die niedrigste Dosis mit beobachtbarer schädlicher Wirkung (lowest observed adverse effect level, LOAEL) bei weiblichen Tieren auf eine Exposition festgelegt, die dem 0,6-fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 200 mg entspricht. Bei männlichen Tieren wurde die Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (no observed adverse effect level, NOAEL) bei einer

Exposition festgelegt, die dem 13-fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 200 mg entspricht. Die Relevanz des Nachweises gutartiger Thymome für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

Abrocitinib hatte keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität oder Spermatogenese. Abrocitinib hatte Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (niedrigerer Fertilitätsindex, Verringerung von Corpora lutea und Implantationsste­llen sowie Postimplantati­onsverluste), jedoch wurden bei Expositionen, die dem 1,9-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt. Die Auswirkungen waren 1 Monat nach Beendigung der Behandlung reversibel.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten oder Kaninchen wurden keine Missbildungen des Fetus festgestellt. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen wurden bei der niedrigsten getesteten Dosis mit Expositionen, die dem 0,14-fachen der ungebundenen menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg entsprachen, Auswirkungen auf das embryofetale Überleben festgestellt. Erhöhte Inzidenzen von fehlenden Verknöcherungen der Phalangen und Tarsalknochen der Hintergliedmaßen sowie Phalangen der Vordergliedmaßen bei den Jungtieren wurden beobachtet. Die Auswirkungen auf die Phalangen der Vordergliedmaßen traten bei Expositionen auf, die dem 0,14-fachen der ungebundenen humanen AUC bei der MRHD von 200 mg entsprachen.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten wurde zwar eine erhöhte embryofetale Letalität festgestellt, aber nicht bei einer Exposition, die dem 10-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg entsprach. Bei den Feten wurde eine erhöhte Inzidenz von Skelettvariationen mit kurzer 13. Rippe, verringertem ventralen Fortsatz, verdickten Rippen und nicht verknöcherten Metatarsalien festgestellt, aber nicht bei Expositionen, die dem 2,3-fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 200 mg entsprachen.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten traten bei den Muttertieren Dystokien mit verlängerter Geburt auf und die Nachkommen hatten ein geringeres Körpergewicht und eine geringere postnatale Überlebensrate. Bei Expositionen, die dem 2,3-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg entsprachen, wurde weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine maternale oder entwicklungsbe­zogene Toxizität beobachtet.

Die Verabreichung von Abrocitinib an juvenile Ratten (vergleichbar mit einem 3 Monate alten menschlichen Säugling) führte zu makroskopischen und mikroskopischen Knochenbefunden. Bei Dosierungsbeginn am 10. postnatalen Tag (bei Expositionen > 0,8-mal der menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg) wurden makroskopische Knochenbefunde festgestellt (Malrotation und/oder Beeinträchtigung der Verwendung der Vorder- oder Hintergliedmaßen oder Pfoten, Frakturen und/oder Anomalien des Femurkopfes). Lediglich der mikroskopische Befund einer Knochendystrophie (ähnlich dem, der in allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten bis zu 1 Monat beobachtet wurde) war nach der Beendigung der Behandlung vollständig reversibel.

6.  pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Calciumhydrogen­phosphat (E341ii)

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

50 mg Filmtabletten:

2 Jahre

100 mg und 200 mg Filmtabletten

30 Monate

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder

30 Filmtabletten.

Polyvinylchlo­rid(PVDC)-Blisterpackung mit Aluminiumfolien-Deckfolie mit 7 Filmtabletten­. Jede

Packung enthält 14, 28 oder 91 Filmtabletten.

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder 30 Filmtabletten.

PVDC-Blisterpackung mit Aluminiumfolien-Deckfolie mit 7 Filmtabletten. Jede Packung enthält 14, 28 oder 91 Filmtabletten.

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder 30 Filmtabletten.

PVDC-Blisterpackung mit Aluminiumfolien-Deckfolie mit 7 Filmtabletten. Jede Packung enthält 14, 28 oder 91 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brüssel

Belgien

8. zulassungsnummern

Cibinqo 50 mg Filmtabletten

EU/1/21/1593/001

EU/1/21/1593/002

EU/1/21/1593/003

EU/1/21/1593/004

EU/1/21/1593/005

Cibinqo 100 mg Filmtabletten

EU/1/21/1593/006

EU/1/21/1593/007

EU/1/21/1593/008

EU/1/21/1593/009

EU/1/21/1593/010

Cibinqo 200 mg Filmtabletten

EU/1/21/1593/011

EU/1/21/1593/012

EU/1/21/1593/013

EU/1/21/1593/014

EU/1/21/1593/015

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: