Citalopram PUREN 20 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Citalopram PUREN 10 mg Filmtabletten

Citalopram PUREN 20 mg Filmtabletten

Citalopram PUREN 40 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Citalopram PUREN 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Citalopram (als Citalopramhydro­bromid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 22,86 mg Lactose-Monohydrat.

Citalopram PUREN 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Citalopram (als Citalopramhydro­bromid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 45,72 mg Lactose-Monohydrat.

Citalopram PUREN 40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Citalopram (als Citalopramhydro­bromid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 91,44 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Citalopram PUREN 10 mg Filmtabletten

Weiße, bikonvexe, runde Filmtabletten mit der Prägung „A“ auf der einen und „05“ auf der anderen Seite.

Citalopram PUREN 20 mg Filmtabletten

Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung „A“ auf der einen Seite und einer

Bruchrille zwischen der Prägung „0“ und „6“ auf der anderen Seite.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Citalopram PUREN 40 mg Filmtabletten

Weiße, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung „A“ auf der einen Seite und einer Bruchrille zwischen der Prägung „0“ und „7“ auf der anderen Seite.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung von Episoden einer Major Depression.

Behandlung von Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Citalopram sollte als Einzeldosis entweder morgens oder abends eingenommen werden. Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden, müssen jedoch mit Flüssigkeit geschluckt werden.

Citalopram sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag in den ersten beiden Behandlungswochen empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte besonders vorsichtig gesteigert werden (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten müssen ärztlich überwacht werden.

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Anwendung von Citalopram bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min) wird nicht empfohlen, da für die Anwendung bei diesen Patienten keine Daten zur Verfügung stehen.

Für Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19 bekannt ist, wird in den ersten beiden Behandlungswochen eine Anfangsdosis von 10 mg täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg pro Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für die jeweilige Dosierung sollten geeignete Stärken verordnet werden.

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Citalopram sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Falls nach Dosisreduktion oder Beendigung der Behandlung stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Citalopram ist kontraindiziert in Kombination mit Linezolid, es sei denn, es sind Einrichtungen zur engmaschigen Beobachtung und Blutdrucküber­wachung vorhanden (siehe Abschnitt 4.5).

– Citalopram ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder angeborenem Long-QT-Syndrom.

– Citalopram ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5).

– MAO-(Monoaminoxidase-)Hemmer

Es gab einige Fälle, in denen die Symptome einem Serotoninsyndrom ähnelten.

Citalopram darf nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig MAO-Hemmer erhalten, einschließlich Selegilin in einer Dosierung von mehr als 10 mg Selegilin pro Tag.

Citalopram darf frühestens 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers angewendet werden. Nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers (RIMA) muss die in der entsprechenden Fachinformation des RIMA vorgeschriebene Zeit eingehalten werden. Eine Therapie mit MAO-Hemmern darf frühestens 7 Tage nach Absetzen von Citalopram begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Zur Behandlung von älteren Patienten, von Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion und von Patienten mit verringerter Verstoffwechselung über CYP2C19 siehe Abschnitt 4.2.

Antidepressiva sollten nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden.

Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwic­klung.

Paradoxe Angstsymptome

Einige Patienten mit Panikstörungen können zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva mit verstärkten Angstsymptomen reagieren. Diese paradoxe Reaktion lässt in der Regel in den ersten beiden Behandlungswochen nach Behandlungsbeginn nach. Zur Verringerung der Wahrscheinlichkeit dieser paradoxen Angstsymptome wird eine niedrige Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Behandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) wurden selten Fälle von Hyponatriämie berichtet, möglicherweise verursacht durch eine inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), die in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel war. Das Risiko für eine Hyponatriämie scheint insbesondere bei älteren weiblichen Patienten höher zu sein.

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da eine Besserung nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten bis zum Eintritt einer solchen Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Erholungsphase ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Citalopram verordnet wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für suizidbezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von placebokontro­llierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimittelthe­rapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen, einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensände­rungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Die Anwendung von SSRIs/SNRIs wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die durch subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und starkem Bewegungsdrang charakterisiert sind, oft zusammen mit der Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung nachteilig sein.

Bei Patienten, die an einer manisch-depressiven Erkrankung leiden, kann es zum Auftreten manischer Phasen kommen. Sollte ein Patient unter der Therapie in eine manische Phase geraten, ist Citalopram abzusetzen.

Absetzerscheinungen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In einer Studie mit Citalopram zur

Rezidiv-Prophylaxe wurden nach Absetzen der Behandlung bei 40 % der Patienten Nebenwirkungen beobachtet, bei einer fortgesetzten Citalopram-Behandlung waren nur 20 % der Patienten betroffen. Das Risiko von Absetzerscheinungen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörun­gen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerz, Diarrhö, Herzklopfen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mittelschwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von zwei Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2 bis 3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei Beendigung der Behandlung mit Citalopram die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit Citalopram“ in Abschnitt 4.2).

Bei Diabetikern kann eine SSRI-Behandlung den Blutzuckerspiegel beeinflussen. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss gegebenenfalls angepasst werden.

Krampfanfälle stellen ein potenzielles Risiko bei der Behandlung mit einem Antidepressivum dar. Citalopram sollte bei Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten, abgesetzt werden.

Citalopram sollte bei Patienten mit instabiler Epilepsie vermieden werden. Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollten sorgfältig überwacht werden. Wenn ein Anstieg der Anfallshäufigkeit beobachtet wird, sollte Citalopram abgesetzt werden.

Zur Behandlung mit SSRI bei gleichzeitiger EKT liegen nur wenig klinische Erfahrungen vor, daher ist Vorsicht geboten.

Im Zusammenhang mit SSRI wurde über eine verlängerte Blutungszeit und/oder abnorme Blutungen wie Ekchymosen, gynäkologische Hämorrhagien, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblu­tungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die mit SSRI behandelt werden, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die Thrombozytenfun­ktion beeinflussen oder das Blutungsrisiko erhöhen, sowie bei Patienten mit Blutungsanomalien in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.5).

SSRI/SNRI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).

In seltenen Fällen trat unter Behandlung mit SSRI ein Serotoninsyndrom auf. Eine Kombination von Symptomen wie Agitiertheit, Tremor, Myoklonie, Hyperthermie, Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome kann auf die Entwicklung dieses Krankheitsbildes hinweisen. In diesem Fall muss die Behandlung mit Citalopram sofort abgebrochen und eine symptomatische Therapie begonnen werden.

Citalopram darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung wie Sumatriptan oder anderen Triptanen, Tramadol, Oxitriptan oder Tryptophan angewendet werden.

Bei der Anwendung mit z. B. Buprenorphin ist Vorsicht geboten.

Bei der Behandlung psychotischer Patienten mit depressiven Episoden können sich die psychotischen Symptome verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Phytotherapeutika, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, können Nebenwirkungen möglicherweise häufiger auftreten. Daher sollten Citalopram und johanniskrauthal­tige Arzneimittel nicht gleichzeitig eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurde gezeigt, dass Citalopram eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffizienz.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Citalopram begonnen wird.

Wenn Patienten mit klinisch stabilen Herzerkrankungen behandelt werden, sollte eine Überprüfung des EKGs in Erwägung gezogen werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Wenn während der Behandlung mit Citalopram Anzeichen von Herzrhythmusstörun­gen auftreten, ist Citalopram abzusetzen und ein EKG durchzuführen.

SSRI einschließlich Citalopram können einen Einfluss auf die Pupillengröße haben, der in einer Mydriasis resultiert. Vor allem bei prädisponierten Patienten kann dieser mydriatische Effekt zur Verengung des Augenwinkels führen, wodurch der Augeninnendruck steigen und sich ein Engwinkelglaukom entwickeln kann. Daher sollte Citalopram bei Patienten mit einem Engwinkelglaukom oder einem Glaukom in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahme­hemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Citalopram PUREN enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Citalopram PUREN nicht einnehmen.

Citalopram PUREN enthält Natrium

Citalopram PUREN enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Aus pharmakodynamischer Sicht wurde über Fälle eines Serotoninsyndroms bei Kombination von Citalopram mit Moclobemid oder Buspiron berichtet.

Kontraindizierte Kombinationen

MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und MAO-Hemmern kann zu schweren Nebenwirkungen, einschließlich des Serotoninsyndroms, führen (siehe Abschnitt 4.3). Fälle mit schwerwiegenden und manchmal tödlichen Reaktionen traten bei Patienten auf, die mit einem SSRI in Kombination mit einem MAO-(Monoaminoxidase-) Hemmer behandelt wurden, einschließlich dem irreversiblen MAO-Hemmer Selegilin und den reversiblen MAO-Hemmern Linezolid und Moclobemid, sowie bei Patienten, die vor Kurzem eine Therapie mit einem SSRI beendet und eine Therapie mit einem MAO-Hemmer begonnen hatten.

In einigen Fällen ähnelten die Symptome einem Serotoninsyndrom. Symptome einer Wechselwirkung des Wirkstoffes mit MAO-Hemmern beinhalten: Agitiertheit, Tremor, Myoklonien und Hypothermie.

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zur Anwendung von Citalopram zusammen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt, die das QT-Intervall verlängern. Ein additiver Effekt von Citalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Anwendung von Citalopram zusammen mit Arzneimitteln kontraindiziert, die das QT-Intervall verlängern wie Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklische Antidepressiva, bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (z. B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel, insbesondere Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin).

Pimozid

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 2 mg Pimozid verursachte bei Studienteilnehmern, die mit razemischem Citalopram in einer Dosis von 40 mg/Tag über einen Zeitraum von 11 Tagen behandelt wurden, einen Anstieg der AUC und der Cmax von Pimozid, jedoch nicht durchgängig durch die gesamte Studie. Die gleichzeitige Anwendung von Pimozid und Citalopram führte zu einer durchschnittlichen Verlängerung des QTc-Intervalls um ungefähr 10 ms. Aufgrund der bereits bei einer geringen Pimozid-Dosis beobachteten Wechselwirkung ist die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Pimozid kontraindiziert.

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

Selegilin (selektiver MAO-B-Hemmer)

Eine pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Wechselwirkun­gsstudie mit gleichzeitig angewendetem Citalopram (20 mg täglich) und Selegilin (10 mg täglich) (ein selektiver MAO-B-Hemmer) ergab keine klinisch relevanten Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Selegilin (in Dosen über 10 mg täglich) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Serotonerge Arzneimittel

Lithium und Tryptophan

In klinischen Studien zeigten sich bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Lithium keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen. Es gibt jedoch Berichte über verstärkte Wirkungen, wenn SSRI in Kombination mit Lithium und Tryptophan gegeben werden. Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram mit diesen Wirkstoffen sollte deshalb mit Vorsicht erfolgen. Die routinemäßige Überwachung des Lithium-Spiegels sollte wie gewöhnlich fortgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit serotonergen Arzneimitteln (z. B. Tramadol, Sumatriptan) kann zu einer Verstärkung der 5-HT-assoziierten (serotonergen) Effekte führen. Bis zum Vorliegen weiterer

Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und 5-HT-Agonisten wie Sumatriptan und anderen Triptanen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Anwendung mit z. B. Buprenorphin ist auch Vorsicht geboten.

Johanniskraut

Mögliche pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen SSRI und dem pflanzlichen Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum ) können zu vermehrten Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden bisher nicht untersucht.

Hämorrhagie

Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulantien, mit Arzneimitteln, die die Thrombozytenfun­ktion beeinflussen – wie nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Ticlopidin – oder mit anderen Arzneimitteln (z. B. atypische Antipsychotika), die das Blutungsrisiko erhöhen können, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

EKT (Elektrokrampfthe­rapie)

Es liegen keine klinischen Studien vor, die das Risiko oder den Nutzen des gleichzeitigen Einsatzes von Elektrokrampfthe­rapie (EKT) und Citalopram belegen (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

Zwischen Citalopram und Alkohol konnten keine pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen nachgewiesen werden. Jedoch wird von einer Kombination von Citalopram und Alkohol abgeraten.

Arzneimittel, die eine Hypokaliämie/Hy­pomagnesiämie verursachen

Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln, die eine Hypokaliämie/Hy­pomagnesiämie verursachen, ist Vorsicht geboten, da diese Zustände das Risiko für maligne Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Krampfschwelle senken

SSRI können die Krampfschwelle senken. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, die die Krampfschwelle senken können (z. B. Antidepressiva [SSRI], Neuroleptika [Butyrophenone und Thioxanthene], Mefloquin, Bupropion und Tramadol).

Die Metabolisierung von Citalopram zu Demethylcitalopram erfolgt durch die Isoenzyme CYP2C19 (ca. 38 %), CYP3A4 (ca. 31 %) und CYP2D6 (ca. 31 %) des Cytochrom-P450-Systems. Da Citalopram von mehr als einem Isoenzym des Cytochrom P450 Systems metabolisiert wird, ist die Hemmung seiner Biotransformation weniger wahrscheinlich, da die Hemmung eines Enzyms durch ein anderes kompensiert werden kann. Daher ist in der klinischen Praxis die Wahrscheinlichkeit für eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gemeinsamer Verabreichung von Citalopram mit anderen Arzneimitteln sehr gering.

Nahrungsmittel

Es gibt keine Berichte über eine Beeinflussung der Resorption und anderer pharmakokinetischer Eigenschaften von Citalopram durch Nahrung.

Wirkung anderer Arzneimittel auf das pharmakokinetische Profil von Citalopram

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (potenter CYP3A4-Hemmer) änderte nicht die Pharmakokinetik von Citalopram.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkun­gsstudie mit Lithium und Citalopram zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung (siehe auch weiter oben).

Cimetidin

Cimetidin ist ein potenter CYP2D6-, CYP3A4– und CYP1A2-Hemmer und verursachte einen mäßigen Anstieg der durchschnittlichen Steady-State-Plasmaspiegel von Citalopram. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Citalopram gleichzeitig mit Cimetidin angewendet wird.

Eine gleichzeitige Anwendung von Escitalopram (das aktive Enantiomer von Citalopram) mit Omeprazol (einem CYP2C19-Hemmer) in einer täglichen Einzeldosis von 30 mg, führte zu einem mäßigen Anstieg (ungefähr 50 %) der Plasmakonzentration von Escitalopram.

Daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit CYP2C19-Hemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluconazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin mit Vorsicht erfolgen. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Metoprolol

Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Citalopram gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen wie Flecainid, Propafenon und Metoprolol (angewendet bei Herzinsuffizienz) oder mit einigen auf das ZNS wirkenden Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, z. B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Citalopram und Metoprolol zeigte sich eine Verdopplung der Metoprolol-Spiegel aber ohne statistisch signifikanten Anstieg der Wirkung von Metoprolol auf Blutdruck oder Herzrhythmus.

Wirkung von Citalopram auf andere Arzneimittel

Eine pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Wechselwirkun­gsstudie mit gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Metoprolol (ein CYP2D6-Substrat) zeigte eine Verdopplung der Metoprolol-Spiegel, aber ohne statistisch signifikanten Anstieg der Wirkung von Metoprolol auf Blutdruck oder Herzfrequenz bei gesunden Probanden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Metoprolol und Citalopram. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Citalopram und Demethylcitalopram sind zu vernachlässigende Hemmer von CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A4, und nur schwache Hemmer von CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 im Vergleich zu anderen SSRI, die als signifikante Hemmer bekannt sind.

Levomepromazin, Digoxin, Carbamazepin

Daher sind keine oder nur sehr kleine klinisch bedeutsame Veränderungen beobachtet worden, wenn Citalopram gemeinsam mit CYP1A2-Substraten (Clozapin und Theophyllin), CYP2C9-Substraten (Warfarin), CYP2C19-Substraten (Imipramin und Mephenytoin), CYP2D6-Substraten (Spartein, Imipramin, Amitriptylin, Risperidon) und CYP3A4-Substraten (Warfarin, Carbamazepin [und seinem Metaboliten Carbamazepin-Epoxid] und Triazolam) angewendet wurde.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Citalopram und Levomepromazin oder Digoxin beobachtet (was darauf hinweist, dass Citalopram P-Glycoprotein weder induziert noch hemmt).

Desipramin, Imipramin

In einer pharmakokinetischen Studie ergab sich weder eine Wirkung auf die Citalopram-Spiegel noch auf die Imipramin-Spiegel, obwohl der Desipramin-Spiegel (Hauptmetabolit von Imipramin) erhöht war. Bei Kombination von Desipramin mit Citalopram wurde ein Anstieg der Desipramin-Plasmakonzentration beobachtet. Eine Reduktion der Desipramin-Dosis kann erforderlich sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Publizierte Daten von exponierten Schwangeren (mehr als 2.500) lassen nicht auf eine Missbildungen bedingende fetale/neonatale Toxizität schließen. Jedoch sollte Citalopram nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es besteht eine eindeutige Notwendigkeit und es wurde eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen.

Neugeborene sollten überwacht werden, wenn die Anwendung von Citalopram bei der Mutter bis in die Spätphase der Schwangerschaft andauert, vor allem im letzten Drittel. Ein plötzliches Absetzen sollte während der Schwangerschaft vermieden werden.

Folgende Symptome können bei Neugeborenen nach der maternalen Anwendung von SSRI/SNRI während der Spätphase der Schwangerschaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Schreien, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome könnten entweder durch serotonerge Effekte oder Absetzsymptome verursacht sein. In den meisten Fällen beginnen die Komplikationen sofort oder sehr bald nach der Geburt (< 24 Stunden).

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei ca. 5 Fällen pro 1.000 Schwanger­schaften. In der Allgemeinbevölke­rung treten ein bis zwei PPHN-Fälle pro 1.000 Schwanger­schaften auf.

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-Fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Stillzeit

Citalopram geht in die Muttermilch über. Es wird angenommen, dass der gestillte Säugling ca. 5 % der auf das Gewicht bezogenen mütterlichen Tagesdosis (in mg/kg) aufnimmt. Keine oder nur geringfügige Auswirkungen wurden bei den Säuglingen beobachtet. Die vorliegenden Informationen sind jedoch unzureichend, um das Risiko für das Kind einschätzen zu können.

Vorsicht ist geboten.

Männliche Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram die Spermienqualität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Fallberichte in Zusammenhang mit einigen SSRI haben gezeigt, dass die Wirkung auf die Spermienqualität beim Menschen reversibel ist.

Ein Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Citalopram hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Psychoaktive Arzneimittel können die Urteils- und die Reaktionsfähigkeit in Notfallsituationen einschränken. Die Patienten sollten auf diese Wirkungen hingewiesen und vor einer Beeinträchtigung ihrer Verkehrstüchtigkeit und ihrer Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen gewarnt werden.

4.8    nebenwirkungen

Die unter der Therapie mit Citalopram beobachteten Nebenwirkungen sind in der Regel leicht und vorübergehend. Sie treten am häufigsten in den ersten ein oder zwei Behandlungswochen auf und klingen anschließend im Allgemeinen wieder ab. Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA-Konvention angegeben.

Für die folgenden Nebenwirkungen wurde eine Abhängigkeit von der Dosierung festgestellt: vermehrtes Schwitzen, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Diarrhö, Übelkeit und Müdigkeit.

Die Tabelle zeigt den prozentualen Anteil von unerwünschten Arzneimittelre­aktionen im Zusammenhang mit SSRI und/oder Citalopram, die bei ≥ 1 % der Patienten in doppelblinden, placebokontro­llierten Studien oder nach der Markteinführung aufgetreten sind. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Citalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

2Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Knochenbrüche

Epidemiologische Studien, hauptsächlich mit Patienten, die 50 Jahre oder älter waren, zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen bei Patienten, die mit SSRI oder trizyklischen Antidepressiva behandelt wurden. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Verlängerung des QT-Intervalls

Seit der Markteinführung wurden Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, berichtet, und zwar überwiegend bei weiblichen Patienten, bei Patienten mit Hypokaliämie, vorbestehender QT-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9, 5.1).

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRI

Das Absetzen von Citalopram führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzerschei­nungen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörun­gen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerz, Diarrhö, Herzklopfen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mittelschwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und/oder länger andauern. Wenn eine Behandlung mit Citalopram nicht mehr erforderlich ist, ist es daher angeraten, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Toxizität

Umfassende klinische Daten zur Überdosierung von Citalopram liegen nur in begrenztem Umfang vor und viele dieser Fälle beinhalten gleichzeitige Überdosierungen von anderen Arzneimitteln oder Alkohol. Es gibt Berichte über Überdosierungen ausschließlich mit Citalopram mit tödlichem Ausgang, jedoch ging die Mehrzahl solcher Fälle mit Überdosierung von Begleitmedikation einher.

Symptome

Über folgende Symptome wurde nach einer Überdosierung von Citalopram berichtet:

Krampfanfälle, Tachykardie, Somnolenz, QT-Intervall-Verlängerung, Koma, Erbrechen, Tremor, Hypotonie, Herzstillstand, Übelkeit, Serotoninsyndrom, Agitiertheit, Bradykardie, Schwindel, Schenkelblock, QRS-Verlängerung, Hypertonie, Mydriasis, Torsade de pointes, Stupor, Schwitzen, Zyanose, Hyperventilation und Vorhof- und Kammerarrhythmien

Behandlung

Für Citalopram gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Aktivkohle, ein osmotisch wirksames Laxans (wie Natriumsulfat) und Magenspülungen sollten in Betracht gezogen werden. Ist das Bewusstsein eingeschränkt, sollte der Patient intubiert werden. EKG und die Vitalfunktionen sollten überwacht werden. Im Falle von Überdosierung bei Patienten mit Herzinsuffizi­enz/Bradyarrhyt­hmie, bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Stoffwechsel, z. B. Leberinsuffizienz, wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe Selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer, ATC-Code: N06A B04

Citalopram ist ein Antidepressivum mit potenter und selektiver Hemmung der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin).

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Während einer Langzeitbehandlung entwickelt sich keine Toleranz im Hinblick auf die Hemmung der Aufnahme von 5-HT durch Citalopram. Die antidepressive Wirkung hängt wahrscheinlich mit der spezifischen Hemmung der Aufnahme von Serotonin in die Nervenzellen des Gehirns zusammen.

Citalopram hat nahezu keine Auswirkung auf die neuronale Aufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Gamma-Aminobuttersäure. Citalopram weist keine oder nur sehr geringe Affinität zu cholinergen, histaminergen und verschiedenen adrenergen, serotonergen und dopaminergen Rezeptoren auf.

Citalopram ist ein bizyklisches Isobenzofuran-Derivat, das chemisch nicht verwandt ist mit trizyklischen, tetrazyklischen oder anderen verfügbaren Antidepressiva. Die Hauptmetaboliten von Citalopram sind ebenfalls selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, allerdings in geringerem Ausmaß. Die Metaboliten scheinen keinen Beitrag zur allgemeinen antidepressiven Wirkung zu leisten.

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten EKG-Studie an gesunden Probanden betrug die QTc-Änderung gegenüber dem Ausgangswert (Fridericia-Korrektur) 7,5 ms (90%-KI 5,9–9,1) bei einer Dosis von 20 mg/Tag und 16,7 ms (90%-KI 15,0–18,4) bei einer Dosis von 60 mg/Tag (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Charakteristika des Wirkstoffs

Resorption

Citalopram wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert: Die maximale Plasmakonzentration wird im Durchschnitt nach 4 (1 bis 7) Stunden erreicht. Die Resorption ist nicht von der Nahrungsaufnahme abhängig. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80 %.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 12–17 l/kg. Die Plasmaprotein­bindung von Citalopram und seinen Metaboliten liegt unter 80 %.

Biotransformation

Citalopram wird zu Demethylcitalopram, Didemethylcita­lopram, Citalopram-N-Oxid und einem desaminierten Propionsäurederivat verstoffwechselt. Das Propionsäurederivat ist pharmakologisch inaktiv. Demethylcitalopram, Didemethylcita­lopram und Citalopram-N-Oxid sind selektive SerotoninWiede­raufnahme-Hemmer, wenn auch schwächer als die Muttersubstanz.

Das metabolisierende Hauptenzym ist CYP2C19. Eine gewisse Beteiligung von CYP3A4 und CYP2D6 ist möglich.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 1 ½ Tage. Nach systemischer Anwendung beträgt die PlasmaClearance etwa 0,3–0,4 l/min, nach oraler Anwendung etwa 0,4 l/min. Citalopram wird vorwiegend über die Leber eliminiert (85 %), teilweise aber auch über die Nieren (15 %). 12–23 % des zugeführten Citaloprams werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die hepatische Clearance beträgt etwa 0,3 l/min, die renale Clearance beträgt 0,05–0,08 l/min.

Steady-State-Konzentrationen werden nach 1 bis 2 Wochen erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel und die verabreichte Dosis verhalten sich zueinander linear. Bei einer Dosis von 40 mg pro Tag wird eine durchschnittliche Plasmakonzentration von etwa 300 nmol/l erreicht. Es ist keine klare Beziehung zwischen den Citalopram-Plasmaspiegeln und der therapeutischen Wirkung oder den Nebenwirkungen erkennbar.

Bei älteren Patienten wurden aufgrund des verminderten Metabolismus längere Plasmahalbwer­tszeiten und eine geringere Clearance beobachtet. Die Elimination von Citalopram erfolgt bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion langsamer. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ist die Plasmahalbwertszeit von Citalopram etwa doppelt so lang und die Steady-State-Plasmakonzentration etwa doppelt so hoch.

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion erfolgt die Elimination von Citalopram langsamer. Es wurden eine längere Halbwertszeit und ein geringer Anstieg in der Exposition von Citalopram beobachtet, ohne dass dies eine größere Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Citalopram hatte. Derzeit stehen keine Informationen zur Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min) zur Verfügung.

Polymorphismus

Bei Personen mit einer verminderten Aktivität des Enzyms CYP2C19 wurden im Vergleich zu Personen mit einer hohen Aktivität zweimal so hohe Plasmakonzentra­tionen von Escitalopram beobachtet. Bei Personen mit einer verminderten Aktivität des Enzyms CYP2D6 wurde keine relevante Änderung der Plasmakonzentration festgestellt (siehe Abschnitt 4.2).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf konventionellen pharmakologischen tierexperimentellen Studien zur Sicherheit, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben die präklinischen Daten keine Hinweise auf ein spezielles Risiko beim Menschen. Nach wiederholter Verabreichung wurde bei Ratten eine Phospholipidose in verschiedenen Organen beobachtet. Dieser Effekt war nach Absetzen des Wirkstoffs reversibel. Eine Phospholipidan­sammlung wurde in Langzeit-Tierversuchen unter vielen kationisch amphiphilen Medikamenten (CAD) beobachtet.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Reproduktionsstu­dien bei Ratten zeigten Skelettanomalien beim Nachwuchs, aber keine höhere Fehlbildungsrate. Diese Wirkungen waren möglicherweise eine Folge der pharmakologischen Wirkung oder ein indirekter Effekt infolge der maternalen Toxizität. Peri- und postnatale Tierstudien zeigten eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen während der Säugezeit. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Citalopram bei Expositionen, die weit über der Exposition beim Menschen lagen, zu einer Senkung des Fertilitätsindexes und des Trächtigkeitsin­dexes führt sowie zu einer Reduktion an Einnistungen und zu abnormen Spermien.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Copovidon

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Citalopram PUREN Filmtabletten sind in durchsichtigen PVC/PVdC//Alu­miniumfolie-Blisterpackungen und weißen, opaken HDPE-Flaschen mit Polypropylenver­schluss verpackt.

Packungsgrößen:

Blisterpackungen: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 90, 98 und 100 Filmtabletten

HDPE-Flaschen: 100 und 250 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8.    zulassungsnummern

98078.00.00

98079.00.00

98080.00.00

9.  datum der erteilung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 25. August 2017

10.    stand der information

02.2024