Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   

Clarithromycin HEXAL® 250 mg Filmtabletten

Clarithromycin HEXAL® 500 mg Filmtabletten

2.   

Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtablettena

Eine Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 7,2 mg Lactose-Monohydrat

Clarithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 10,8 mg Lactose-Monohydrat

Clarithromycin HEXAL enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   

Filmtablette

Weiß, oblong, konvex mit beidseitiger Bruchkerbe

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1  

Clarithromycin HEXAL ist angezeigt zur Behandlung der folgenden, durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursachten Infektionen bei Patienten mit bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit bzw. wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

In adäquater Kombination, entsprechend antibakterieller Therapieschemata und mit einem einschlägigen Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori , bei erwachsenen Patienten mit Ulzera, die durch Helicobacter pylori verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Clarithromycin HEXAL zu berücksichtigen.

4.2

Die Dosierung von Clarithromycin ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten und muss in jedem Fall vom Arzt festgelegt werden.

Erwachsene und Jugendliche

Die übliche Dosierung beträgt 2-mal täglich 250 mg.

Bei schweren Infektionen kann die Dosierung auf 2-mal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder

Clarithromycin HEXAL eignet sich nicht für Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg.

Für diese Patienten stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung.

Ältere Patienten

Wie bei Erwachsenen.

Beseitigung von Helicobacter pylori bei Erwachsenen

Während einer Eradikationsthe­rapie kann Clarithromycin bei Patienten mit Magen-Darm-Geschwüren infolge einer H.-pylori -Infektion in einer Dosis von 2-mal täglich 500 mg in Kombination mit 2-mal täglich 1000 mg Amoxicillin und 2-mal täglich 20 mg Omeprazol gegeben werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, außer bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Ist eine Anpassung notwendig, sollte die Tagesdosis halbiert werden, z. B. 1-mal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen 2-mal täglich 250 mg. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung nicht über 14 Tage hinausgehen.

Die Behandlungsdauer mit Clarithromycin ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten und muss in jedem Fall vom Arzt festgelegt werden.

Die Einnahme von Clarithromycin HEXAL kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

4.3

kontraindiziert, da eine Ergotoxizität ausgelöst werden kann (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Clarithromycin sollte in der Schwangerschaft , insbesondere in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vom Arzt verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.6).

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Deshalb ist bei der Anwendung des Antibiotikums bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktion­sstörungen ist die Serumkonzentration der Transaminasen (AST, ALT), der γ-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde im Zusammenhang mit Clarithromycin von Leberfunktion­sstörungen, einschließlich erhöhter Leberenzymwerte, und hepatozellulären Schädigungen und/oder cholestatischer Hepatitis mit oder ohne Ikterus berichtet. Diese Leberfunktion­sstörung kann schwer sein, ist jedoch in der Regel reversibel. In einigen Fällen wurde von einer Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, die in der Regel mit schweren zugrundeliegenden Erkrankungen und/oder anderen hepatotoxischen Medikationen in Zusammenhang stand. Brechen Sie die Anwendung von Clarithromycin sofort ab, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder ein empfindliches Abdomen auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei Vorliegen einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte Clarithromycin nur unter genauer ärztlicher Beobachtung verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie von H.-pylori -Infektionen mit Clarithromycin kann zur Selektion von Arzneimittel-resistenten Organismen führen.

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Lincomycin oder Clindamycin können auch auf Clarithromycin überempfindlich reagieren. Daher sollte eine Verordnung von Clarithromycin bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Die längerfristige oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann zu Superinfektionen mit resistenten Erregern führen. Tritt eine Superinfektion auf, soll die Therapie mit Clarithromycin abgesetzt werden.

Wie bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Über Clostridium-difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabe­handlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig. Eine Unterbrechung der Clarithromycin-Therapie sollte ungeachtet der Indikation in Betracht gezogen werden. Es sollten mikrobiologische Tests durchgeführt und mit einer geeigneten Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin zusammen mit Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzo­diazepinen wie Triazolam und intravenösem Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die mit Makroliden behandelt wurden, einschließlich Clarithromycin, wurde eine Verlängerung der QT-Zeit beobachtet, welche die kardiale Repolarisation wiederspiegelt. Dies ist mit einem Risiko zur Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und Torsade de pointes verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund des erhöhten Risikos von QT-Zeit-Verlängerungen und ventrikulärer Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) ist die Einnahme von Clarithromycin kontraindiziert bei Patienten die Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin einnehmen, bei Patienten mit Hypokaliämie und bei Patienten mit einer anamnetisch bekannten QT-Zeit-Verlängerung oder ventrikulären Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.3).

Darüber hinaus sollte Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden bei:

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Verabreichung von Makroliden, einschließlich Clarithromycin, nachgewiesen. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Aufgrund der wachsenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden sollten Empfindlichke­itstests durchgeführt werden, wenn Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie verordnet wird. Bei stationär erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit zusätzlichen geeigneten Antibiotika verabreicht werden.

Diese Infektionen werden in den meisten Fällen durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes ausgelöst, die gegen Makrolide resistent sein können. Daher sollten Empfindlichke­itstests durchgeführt werden. Wenn Betalaktam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z. B. aufgrund von Allergien), können andere Antibiotika wie beispielsweise Clindamycin Medikamente erster Wahl sein. Derzeit werden Makrolide nur bei manchen Infektionen der Haut und Weichteile in Betracht gezogen, wie jenen, die durch Corynebacterium minutissimum ausgelöst werden, bei Acne vulgaris und Erysipel und in Fällen, in denen kein Penicillin angewendet werden kann.

Im Falle schwerer akuter Überempfindlichke­itsreaktionen, wie Anaphylaxie, schweren arzneimittelin­duzierten Hautreaktionen (SCAR) (z. B. akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS-Syndrom]) sollte die Behandlung mit Clarithromycin unverzüglich abgesetzt und dringlich eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Clarithromycin soll, wann immer indiziert, mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die mit einem CYP3A4 -Induktor behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4; die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die weitgehend über dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Fälle mit eindeutiger Indikation beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Verordnung von Clarithromycin mit anderen Statinen ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, welche gleichzeitig Clarithromycin und Statine einnahmen, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptomen einer Myopathie zu beobachten. In Situationen, in denen eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Phenprocoumon oder Warfarin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und direkten oralen Antikoagulantien wie z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Patienten gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien einnehmen, sollten der INR-Wert und die Prothrombinzeit häufig kontrolliert werden.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Clarithromycin HEXAL nicht einnehmen.

4.5

Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und Herzrhythmusstörun­gen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Terfenadin-Metabolismus verändern, was zu höheren Terfenadin-Spiegeln führt. Dies stand gelegentlich mit Herzrhythmusstörun­gen wie Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes in Zusammenhang (siehe Abschnitt 4.3). Bei einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des Serumspiegels des sauren Terfenadin-Metaboliten und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was keine klinisch feststellbare Wirkung zur Folge hatte. Ähnliche Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Einnahme von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotamin-Derivate

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalka­loiden mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des Zentralnerven­systems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden und die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin deren Plasmakonzentration erhöht, was zu einem erhöhten Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse führt. Bei Patienten welche Clarithromycin gemeinsam mit diesen beiden Statinen einnahmen, wurden Fälle von Rhabdomyolyse gemeldet. Falls die Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während des Behandlungsver­laufes unterbrochen werden.

Bei der Verschreibung von Clarithromycin mit Statinen ist Vorsicht angezeigt. In Fällen, in denen eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung der Statine zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das CYP3A-unabhängig metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten hinsichtlich der Zeichen und Symptome einer Myopathie sorgfältig überwacht werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen. Es wurde über Todesfälle bei einigen Patienten berichtet, die gleichzeitig Colchicin und Clarithromycin einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Lomitapid

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist aufgrund eines möglicherweise deutlichen Anstiegs der Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Induktoren von CYP3A (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Metabolisierung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Clarithromycin und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da diese wegen der durch Clarithromycin verursachten Hemmung von CYP3A erhöht sein können (siehe auch in den entsprechenden Produktinforma­tionen für den verwendeten CYP3A4-Induktor). Die gleichzeitige Gabe von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung sind zu erwägen.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsys­tems, wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und so die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während sie die Plasmaspiegel von 14-OH-Clarithromycin, einem ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten, erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Enzyminduktoren die beabsichtigte therapeutische Wirkung beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Clarithromycin­spiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber Mycobacterium avium complex (MAC) aufweist, ist die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert; daher sollten zur Behandlung des MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (Cmin) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC (Area Under the Curve) um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14-OH-Clarithromycin wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Ritonavir (alle 8 Stunden) und 500 mg Clarithromycin (alle 12 Stunden) zu einer ausgeprägten Hemmung der Clarithromycin-Verstoffwechselung führte. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir nahm die maximale Konzentration (Cmax) von Clarithromycin um 31 %, die minimale Konzentration (Cmin) von Clarithromycin um 182 % und die AUC um 77 % zu. Es wurde eine im Wesentlichen komplette Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin festgestellt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten jedoch die folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 – 60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir sollte eine Clarithromycin-Dosis von 1 g/Tag nicht überschritten werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquivanir angewendet wird (siehe Abschnitt „Bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkungen“).

CYP3A-basierte Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, von dem bekannt ist, dass es CYP3A hemmt, und einem Wirkstoff, der hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert wird, kann mit einer Erhöhung der Wirkstoffkonzen­tration einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen des Begleitmedikaments erhöhen oder verstärken kann.

Die Anwendung von Clarithromycin ist aufgrund des Risikos einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsade de pointes bei Patienten, die die CYP3A-Substrate Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin erhalten, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Anwendung von Clarithromycin ist auch kontraindiziert mit Ergotaminalka­loiden, oralem Midazolam, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Lovastatin und Simvastatin), Colchicin, Ticagrelor, Ivabradin und Ranolazin (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die als CYP3A-Enzymsubstrate bekannt sind, insbesondere wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat durch dieses Enzym weitgehend metabolisiert wird. Dosisanpassungen können in Betracht gezogen werden und wenn möglich sollten die Serumkonzentra­tionen von Arzneimitteln, die im Wesentlichen durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten die gleichzeitig Clarithromycin einnehmen, eng überwacht werden.

Arzneimittel oder Arzneimittelklas­sen, von denen man weiß oder von denen vermutet wird durch dasselbe CYP3A-Isozym metabolisiert zu werden umfasst (jedoch ist diese Liste nicht umfassend) Alprazolam, Carbamazepin, Cilostazol, Ciclosporin, Disopyramid, Ibrutinib, Methylprednisolon, Midazolam (intravenös), Omeprazol, orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban), atypische Antipsychotika (z. B. Quetiapin), Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Sirolimus, Tacrolimus, Triazolam und Vinblastin.

Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen durch andere Isozyme innerhalb des Cytochrom P450-Systems interagieren, umfassen Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Kortikosteroide

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit systemischen und inhalativen Kortikosteroiden, die primär durch CYP3A metabolisiert werden, ist aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten systemischen Exposition mit Kortikosteroiden Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Patienten engmaschig auf unerwünschte systemische Nebenwirkungen des Kortikosteroids überwacht werden.

Antiarrhythmika

Nach der Markteinführung wurde über Torsade de pointes bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme bezüglich einer Verlängerung des QT-Intervalls überwacht werden. Während der Clarithromycin-Therapie sollten die Serumspiegel von Chinidin und Disopyramid überwacht werden.

Nach Markteinführung wurde über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid berichtet. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Disopyramid der Blutzuckerspiegel überwacht werden.

Orale Antidiabetika/In­sulin

Bei gleichzeitiger Einnahme tritt bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid und Repaglinid ggf. eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auf, was zu Hypoglykämie führen kann. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde Clarithromycin (alle 8 Stunden 500 mg) in Kombination mit Omeprazol (täglich 40 mg) verabreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen

Anwendung von Clarithromycin erhöht (Cmax, AUC0–24 und t1/2 erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert betrug bei alleiniger Gabe von Omeprazol 5,2 und bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin 5,7.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren wird zumindest teilweise über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann durch gleichzeitig angewendetes Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil würde wahrscheinlich zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Phosphodiesterase-Inhibitoren führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin sollte eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil in Betracht gezogen werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse von klinischen Studien weisen darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines dieser Arzneimittel mit Clarithromycin ein geringer, aber statistisch signifikanter (p ≤ 0,05) Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Theophyllin bzw. Carbamazepin auftrat. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über die 2D6-Isoform des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft der identifizierte Weg der Metabolisierung jedoch über CYP3A. In dieser Untergruppe der Population führt eine Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Bei der Population der Langsam-Metabolisierer kann, wenn CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Clarithromycin vorhanden sind, eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung erforderlich sein.

Triazolobenzo­diazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (zweimal täglich 500 mg) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Applikation von Midazolam um das 2,7-Fache und nach oraler Gabe um das 7-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von oralem Midazolam und Clarithromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Midazolam mit Clarithromycin muss der Patient eng überwacht werden, so dass gegebenenfalls die Dosis angepasst werden kann.

Die Verabreichung von Midazolam über die Mundschleimhaut könnte die präsystemische Elimination des Arzneimittels umgehen und wird wahrscheinlich eher zu ähnlichen Interaktionen führen, wie sie nach intravenöser Gabe beobachtet werden als zu den Interaktionen nach oraler Gabe.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Nach Markteinführung wurden Arzneimittelwechsel­wirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam berichtet. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen.

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Die DOAKs Dabigatran und Edoxaban sind Substrate für den Effluxtransporter Pgp. Rivaroxaban und Apixaban werden über CYP3A4 metabolisiert und sind ebenfalls Substrate für Pgp. Vorsicht ist bei der Anwendung von Clarithromycin zusammen mit diesen Wirkstoffen geboten, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glykoprotein (Pgp) ist. Von Clarithromycin ist bekannt, dass es Pgp hemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin zusammen angewendet werden, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Digoxin führen. Erhöhte Digoxin-Serumkonzentra­tionen bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, wurden bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen, die mit einer Digoxin-Vergiftung konsistent sind, einschließlich potentiell letaler Herzrhythmusstörun­gen. Wenn Patienten gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin-Serumkonzentra­tionen sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann zu niedrigeren Steady-State-Konzentrationen von Zidovudin führen. Da Clarithromycin die Aufnahme von gleichzeitig verabreichtem oralen Zidovudin zu stören scheint, kann diese Wechselwirkung durch eine um vier Stunden versetzte Einnahme der Clarithromycin- und Zidovudin-Dosen weitgehend vermieden werden. Diese Wechselwirkung tritt nicht bei pädiatrischen HIV-Patienten auf, die eine Clarithromycin-Suspension mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnehmen. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin über eine intravenöse Infusion verabreicht wird.

Es liegen keine In-vivo -Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletriptan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitro -Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden.

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Es wurde über Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Tacrolimus, Rifabutin, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit der Erhöhung der Arzneimittel-Konzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und wenn möglich sollten die Serumkonzentra­tionen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.

Nicht-CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Phenytoin und Valproat

Es gibt spontane oder veröffentlichte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren einschließlich Clarithromycin mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie über CYP3A verstoffwechselt werden (z. B. Phenytoin und Valproat). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin wird empfohlen, die Serumspiegel dieser Arzneimittel zu bestimmen. Es wurden erhöhte Serumspiegel berichtet.

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, wobei es Belege für eine bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkung gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) mit Atazanavir (einmal täglich 400 mg) führte zu einer 2-fachen Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Clarithromycin und einer um 70 % verringerten systemischen Verfügbarkeit von 14-OH-Clarithromycin bei einer um 28 % erhöhten AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduzierung erforderlich sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis durch eine geeignete Darreichungsform des Clarithromycins um 75 % verringert werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Proteaseinhibitoren sollte eine Clarithromycin-Dosis von 1000 mg/Tag nicht überschritten werden.

Calcium-Kanal-Blocker

Wegen der Gefahr einer Hypotonie ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Calciumantago­nisten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem). Die Plasma-Konzentrationen von Clarithromycin sowie die des Calcium-Kanal-Blockers können aufgrund der Wechselwirkung erhöht sein. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, wurden Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, die zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechsel­wirkung führen. Clarithromycin kann die Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die gleichzeitig

Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten eng in Bezug auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung überwacht werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, wobei es Belege für eine bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkung gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Saquinavir (Weichgelatine­kapseln, dreimal täglich 1200 mg) führte bei 12 gesunden Probanden dazu, dass der Steady-State-AUC-Wert und der Cmax-Wert von Saquinavir 177 % bzw. 187 % höher war als bei der alleinigen Verabreichung von Saquinavir. Der AUC-Wert und der Cmax-Wert von Clarithromycin lag ca. 40 % höher als bei der alleinigen Verabreichung von Clarithromycin. Wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Dosen/Darreichun­gsformen für begrenzte Zeit gleichzeitig eingenommen werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Beobachtungen aus Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Weichgelatine­kapseln sind nicht unbedingt für die Wirkungen repräsentativ, die sich bei Anwendung von Saquinavir-Hartgelatinekapseln zeigen. Beobachtungen aus Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt für die Wirkungen repräsentativ, die bei einer Saquinavir-/Ritonavir-Therapie zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, sollten die möglichen Wirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin berücksichtigt werden.

Hydrochloroquin und Chloroquin

Aufgrund der Möglichkeit der Entstehung von Herzrhythmusstörun­gen und schweren kardiovaskulären Nebenwirkungen, sollte Clarithromycin mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die diese Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.

4.6

Die Sicherheit von Clarithromycin bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Basierend auf unterschiedlichen Daten aus Tierstudien sowie aufgrund von Erfahrungen beim Menschen kann die Möglichkeit von negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. In einigen Beobachtungsstudien zur Beurteilung der Exposition gegenüber Clarithromycin im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft wurde über ein erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt im Vergleich zu keiner Anwendung von Antibiotika oder der Anwendung anderer Antibiotika im gleichen Zeitraum berichtet. Die verfügbaren epidemiologischen Studien über das Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Makroliden einschließlich Clarithromycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse. Daher wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne eine vorhergehende sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen die Risiken nicht empfohlen.

Clarithromycin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Schätzungen zufolge würde ein Säugling, der ausschließlich gestillt wird, etwa 1,7 % der nach Körpergewicht berechneten Clarithromycin-Dosis der Mutter erhalten.

Fertilitätsstudien mit Ratten zeigten keine Hinweise auf schädliche Wirkungen.

4.7

Über die Auswirkung von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen liegen keine Daten vor. Bevor sich Patienten an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen, sollte berücksichtigt werden, dass bei Einnahme dieses Medikaments Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit, Desorientierung, Sehstörungen und verschwommenes Sehen auftreten können.

4.8

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Clarithromycin-Therapie sind sowohl bei Erwachsenen als auch bei der pädiatrischen Population Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörun­gen. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich von geringer Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolid-Antibiotika überein (siehe Absatz b in Abschnitt 4.8).

Bei den klinischen Prüfungen gab es bezüglich der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Patientengruppen mit und ohne vorbestehende mykobakterielle Infektionen.

Die Reaktionen, die als zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Zusammenhang stehend angesehen werden, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Konvention dargestellt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Nebenwirkungen nach Markteinführung;

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In den einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt, wenn der Schweregrad beurteilt werden konnte.

1 Siehe Absatz a)

2 Siehe Absatz c)

In einigen der Berichte über eine Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol angewendet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Nach dem Inverkehrbringen wurden Arzneimittelwechsel­wirkungen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS, z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam berichtet. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich verstärkter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Population: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Absatz e).

Es wurden klinische Prüfungen an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren mit einer pädiatrischen Clarithromycin-Suspension durchgeführt. Deshalb sollte bei Kindern unter 12 Jahren die pädiatrische Clarithromycin-Suspension angewendet werden.

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gleich sind wie bei Erwachsenen.

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS-Patienten und Patienten mit anderweitig geschwächtem Immunsystem, die über längere Zeiträume wegen mykobakterieller Infektionen mit Clarithromycin in höheren Dosierungen behandelt wurden, war es oft schwierig, Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Clarithromycin-Therapie zusammenhingen, von zugrundeliegenden Anzeichen der HIV-Erkrankung (HIV: Humanes Immundefizienz-Virus) oder einer interkurrenten Krankheit zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten, die mit einer Tagesdosis von 1000 mg bzw. 2000 mg Clarithromycin behandelt wurden, wurden am häufigsten folgende Nebenwirkungen beobachtet: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörun­gen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen, Anstieg von Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transferase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase (SGPT). Zusätzlich traten mit geringer Häufigkeit u. a. Dyspnoe, Schlaflosigkeit und trockener Mund auf. Die Inzidenzen waren bei mit 1000 mg und 2000 mg behandelten Patienten vergleichbar, aber gewöhnlich 3– bis 4-mal so häufig bei Patienten, die eine Tagesdosis von 4000 mg Clarithromycin erhielten.

Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden bei der Auswertung der Laborwerte jeweils die Werte analysiert, die sich außerhalb der schwerwiegend anormalen Werte (d. h. der extremen Ober- bzw. Untergrenze) für den betreffenden Test befanden. Ausgehend von diesen Kriterien wiesen etwa 2 % bis 3 % der Patienten, die täglich 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin erhielten, einen schwerwiegend anormalen SGOT- und SGPT-Anstieg sowie anormal niedrige Leukozyten- und Thrombozytenzahlen auf. Bei einem geringeren Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen waren auch erhöhte Blutharnstoffstic­kstoff-Werte zu verzeichnen. Bei Patienten, die täglich 4000 mg erhielten, wurde für alle Parameter außer den Leukozyten eine geringfügig höhere Inzidenz anormaler Werte festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9

Aus Berichten ergeben sich Hinweise, dass bei Einnahme großer Mengen Clarithromycin mit gastrointestinalen Symptomen zu rechnen ist. Ein Patient mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung nahm 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin eine Änderung des Geisteszustandes, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung auftreten, sollten durch umgehende Beseitigung des noch nicht resorbierten Arzneimittels und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Wie bei anderen Makroliden ist nicht damit zu rechnen, dass Clarithromycin-Serumspiegel durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse spürbar beeinflusst werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1  

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14– und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog.

M-Phänotyp).

– Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

– Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B.

Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Definitionen – S : sensibel bei Standardexposition; I : sensibel bei erhöhter Exposition; R : resistent

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 10.0)

1) Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin verwendet

werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: April 2020):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Legionella pneumophila °

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae °

Mycobacterium avium °

Mycobacterium chelonae °

Mycobacterium intrazellulare °

Mycobacterium kansasii °

Mycoplasma pneumoniae °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae Ω

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Helicobacter pylori 1

Andere Mikroorganismen

Mycobacterium fortuitum

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

Clarithromycin wird in der Leber schnell und extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt vor allem über N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C14.

Aufgrund der Sättigung der Metabolisierung in der Leber bei hohen Dosen ist die Pharmakokinetik von Clarithromycin nicht linear. Nach Gabe von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin stieg die Eliminationshal­bwertszeit von 2 – 4 Stunden auf 5 Stunden nach Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten schwankt zwischen 5 und 6 Stunden nach Gabe von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin.

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Clarithromycin wurden 70 – 80 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Ungefähr 20 – 30 % Clarithromycin werden unverändert als aktive Substanz im Urin ausgeschieden. Bei Dosiserhöhung ist dieser Anteil erhöht. Wird die Dosis nicht reduziert, führt eine Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung der Clarithromycin-Konzentration im Plasma. Die Gesamtplasma-Clearance wurde auf ca. 700 ml/min geschätzt, die renale Clearance liegt bei ca. 170 ml/min.

5.3

In 4-wöchigen Tierstudien wurde festgestellt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängig ist. Bei allen Tierarten wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet, wo eine Schädigung bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen beobachtet wurde. Die mit dieser Toxizität zusammenhängenden systemischen Spiegel einer Exposition sind im Einzelnen nicht bekannt, die toxischen Dosen waren jedoch deutlich höher als die empfohlenen therapeutischen Dosen beim Menschen. Kardiovaskuläre Missbildungen wurden bei Ratten beobachtet, die mit Dosen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden. In vitro – und In vivo -Versuche zeigten keine mutagene Wirkung von Clarithromycin. Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten, dass die Gabe von Clarithromycin bei Kaninchen (i. v.) in einer Dosis, die doppelt so hoch war wie die klinische Dosis, sowie bei zehnfacher klinischer Dosierung beim Affen (p. o.) zu einer erhöhten Inzidenz von spontanen Aborten führte. Diese Dosen standen mit einer Toxizität beim Muttertier in Zusammenhang. In Studien an Ratten wurde weder Embryotoxizität noch Teratogenität beobachtet. Bei Mäusen traten beim 70-Fachen der klinischen Dosen Gaumenspalten in unterschiedlicher Häufigkeit (3 – 30 %) auf.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Cellulosepulver

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000

6.2   

Nicht zutreffend.

6.3  

3 Jahre

6.4  

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5  

Die Filmtabletten sind in PVC/Aluminium­blisterpackun­gen verpackt.

Die Blisterpackungen werden in Faltschachteln eingeschoben.

Packungsgrößen

Clarithromycin 250 mg Filmtabletten

10, 12, und 20 Filmtabletten

Clarithromycin 500 mg Filmtabletten

14 und 20 Filmtabletten

6.6

Keine speziellen Hinweise.

7.   

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   

Clarithromycin HEXAL 250 mg Filmtabletten

60109.00.00

Clarithromycin HEXAL 500 mg Filmtabletten

60109.01.00

9.   

Datum der Erteilung der Zulassungen: 20. August 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 12. September 2013

10.  

März 2024