Clexane 10.000 I. E. (100 mg)/1,0 ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält:

60 mg Enoxaparin-Natrium (entsprechend 6.000 I.E. anti-Xa).

1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung enthält:

80 mg Enoxaparin-Natrium (entsprechend 8.000 I.E. anti-Xa).

1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält:

100 mg Enoxaparin-Natrium (entsprechend 10.000 I.E. anti-Xa).

3.    darreichungsform

Injektionslösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

– Therapie tiefer Venenthrombosen

– Therapie der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes:

Clexane ist indiziert zur Prävention von erneut auftretender schwerer Angina pectoris oder eines drohenden Myokardinfarktes bei Patienten mit instabiler Angina oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt.

Von der Behandlung mit Clexane profitieren am ehesten Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach der letzten Schmerzsymptomatik behandelt werden und die ischämische EKG-Veränderungen und/oder erhöhte kardiale Enzymkonzentra­tionen vor Therapiebeginn aufweisen.

Bei diesen Patienten soll die Behandlung mit Clexane über mindestens 2 Tage erfolgen und bis zur klinischen Stabilisierung fortgeführt werden. Die übliche Behandlungsdauer beträgt im Mittel 3 Tage und sollte 5 Tage nicht überschreiten.

Verschiedene niedermolekulare Heparine sind nicht notwendigerweise gleichwertig. Deshalb sollten jeweils die spezifische Dosierungsanleitung und die Hinweise für die Anwendung befolgt werden.

Art der Anwendung

Clexane ist für die subkutane Injektion vorgesehen; sie sollte vorzugsweise am liegenden Patienten vorgenommen werden.

Ein an der Injektionsnadel haftender Tropfen ist vor der Injektion zu entfernen, da ein Nachlaufen von Clexane in den Einstichkanal zu einem ungefährlichen, oberflächlichen Bluterguß bzw. in seltenen Fällen zu einer lokalen allergischen Reizung führen kann.

Der Einstich der Injektionsnadel muß senkrecht zur Körperachse in die mit 2 Fingern abgehobene Falte der vorderen seitlichen Bauchwand oder der Außenseite des Oberschenkels erfolgen. Die Hautfalte darf während der subkutanen Injektion nicht gelockert werden. Es wird empfohlen, Clexane exakt subkutan und langsam, ohne zu aspirieren, zu injizieren. Clexane darf nicht intramuskulär verabreicht werden.

4.3    gegenanzeigen

Clexane darf nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen Enoxaparin-Natrium

– kürzlich zurückliegenden (z. B. innerhalb der letzten 6 Wochen vor der Behandlung) Verletzungen oder Operationen am Zentralnervensystem oder am Auge oder Ohr

– kürzlich (z. B. innerhalb der letzten 30 Tage vor der Behandlung) zurückliegender klinisch relevanter Blutung (z. B. gastrointestinaler Blutung, makroskopisch sichtbarer Urogenitalblutung oder sonstiger anomaler Blutung)

– weniger als 6 Monate zurückliegendem oder akutem (oder Verdacht auf) hämorrhagischen Schlaganfall oder anderen intrakranialen Blutungen

– akuter oder anamnestisch bekannter intrakranialer Erkrankung (Neoplasma, arteriovenöse Malformation, Aneurysma)

– klinisch relevanten Gerinnungsstörungen (hämorrhagische Diathese — auch in der Anamnese, Mangel an Gerinnungsfaktoren, Thrombozytopenie)

– Magen- oder Darmulzera

– Abortus imminens

– schweren Leber- oder Pankreaserkran­kungen, schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) außer beim Einsatz von Clexane in der Hämodialyse

– unkontrollierbarer schwerer Hypertonie

– Endokarditis

– Heparinallergie

– aktueller oder aus der Anamnese bekannter allergisch bedingter Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparin

– Verdacht auf vaskuläre Retinopathie, Glaskörperblutungen oder anderen intraokularen Blutungen

Clexane darf zur Therapie der instabilen Angina pectoris nicht angewendet werden, falls der Patient vor Therapiebeginn orale Antikoagulantien erhalten hat mit einer INR >1,4 bzw. Thromboplastinzeit >14 Sekunden.

Bei der Therapie von tiefen Venenthrombosen, instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt darf Clexane nichtangewendet werden, wenn gleichzeitig eine Spinal-, Peridural-, Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion durchgeführt wird.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clexane darf nicht intramuskulär appliziert werden.

Clexane sollte nur unter erhöhter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

– Störungen der Thrombozytenfun­ktion

– gering bis mäßig eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Pankreasfunktion

– peptischen Ulzera in der Vorgeschichte

– Verdacht auf Malignome mit Blutungsneigung

– Nieren- und Harnleitersteinen

– gleichzeitiger Behandlung mit oralen Antikoagulantien, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin

– gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen. Die Serum-Kalium-Spiegel sollten bei Risikopatienten (z. B. aufgrund von Diabetes mellitus, Einschränkung der Nierenfunktion oder Anwendung von Arzneimitteln, die den Serum-KaliumSpiegel erhöhen) während der Enoxaparin-Gabe kontrolliert werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Clexane sollten mögliche vorbestehende Blutgerinnungsa­nomalien abgeklärt und während der Behandlung entsprechende Laborkontrollen durchgeführt werden. Eine sorgfältige Überwachung der Anzeichen einer Blutung während der Therapie ist erforderlich, um ggf. Gegenmaßnahmen einleiten zu können (siehe auch Punkt 4.9 „Überdosierung“).

Kontrollen der Thrombozytenzahl sollen

– vor Beginn der Enoxaparin-Gabe

– am 1. Tag nach Beginn der Enoxaparin-Gabe und

– anschließend während der ersten 3 Wochen regelmäßig alle 3 bis 4 Tage erfolgen.

Darüber hinaus wird eine Kontrolle der Thrombozytenzahl am Ende der Enoxaparin-Gabe empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Studienergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Verwendung von Enoxaparin zur Prävention thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit künstlichen Herzklappen vor. Eine entsprechende Verwendung kann aus diesem Grunde nicht empfohlen werden (siehe Punkt 4.6 „Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit“).

Bei älteren Patienten und Patienten mit niedrigem Körpergewicht soll Clexane in der Therapie mit besonderer Vorsicht angewendet werden, weil diese Patienten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben. Diese Patienten sind im Hinblick auf eine Blutung eng zu überwachen.

Es bestehen keine ausreichenden Therapieerfahrungen hinsichtlich einer Enoxaparin-Anwendung während PTCA oder CABG-Operation. Daher sollte Enoxaparin vor einer Intervention abgesetzt und auf die übliche antithrombotische Standardtherapie (z. B. unfraktioniertes Heparin) umgestellt werden.

Infolge seiner im Vergleich zu Heparin längeren Halbwertszeit besteht nach der Enoxaparin-Gabe eine länger anhaltende antikoagulative Wirkung, für deren Überwachung die aPTT und aktivierte Gerinnungszeit (ACT) nicht geeignet sind. Daher darf bis zu 8 Stunden nach subkutaner Applikation von 1 mg Enoxaparin-Natrium/kg KG kein intravenöses Heparin gegeben werden, bzw. zwischen 8 und 12 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Gabe eine Heparininfusion nur unter äußerster Vorsicht erfolgen. Wenn möglich sollten demzufolge Revaskularisa­tionsmaßnahmen (PTCA, CABG) erst frühestens 12 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Gabe bzw. nach Umstellung auf die übliche antithrombotische Standardtherapie erfolgen.

Muß wegen klinischer Dringlichkeit eine PTCA früher erfolgen, darf die Gefäßschleuse frühestens 8 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Gabe entfernt werden, um die Blutungsgefahr an der arteriellen Zugangsstelle zu verringern. Falls während der PTCA Heparin verabreicht wurde, sollte zusätzlich vor Schleusenentfernung sichergestellt werden, dass sich die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) normalisiert hat (d. h. weniger als 180 s beträgt). Es ist zu berücksichtigen, dass ein verbleibender antikoagulativer Effekt von Enoxaparin durch die ACT-Bestimmung nicht erfaßt wird (siehe oben). Deshalb sind Patienten, die noch unter Enoxaparin-Wirkung eine dringliche PTCA oder einen CABG erhalten müssen, besonders gefährdet, Blutungen — auch schwere — zu erleiden.

Da noch keine ausreichenden Erfahrungen bzgl. der Anwendung von Enoxaparin und GPIIb/IIIa-Rezeptorantago­nisten bzw. Clopidogrel sowie Stentimplantationen vorliegen, ist derzeit deren gleichzeitige Anwendung nicht zu empfehlen.

Wenn bei Patienten, die wegen instabiler Angina pectoris oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt mit Enoxaparin behandelt werden, ein Q-Wellen-Myokardinfarkt auftritt, kann eine fibrinolytische Therapie angebracht sein. Da keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Enoxaparin und fibrinolytischer Therapie vorliegen, sollte bei diesen Patienten Enoxaparin sofort abgesetzt und eine fibrinolytische Therapie initiiert werden. Falls seit der letzten Enoxaparin-Gabe weniger als 8 Stunden vergangen sind, sollte keine Applikation von unfraktioniertem Heparin erfolgen.

Sollte unter Enoxaparinwirkung eine Gefäßpunktion— insbesondere eine arterielle —notwendig werden, besteht erhöhtes Blutungsrisiko an der Punktionsstelle.

Über die Anwendung bei Kindern liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht auszuschließen:

a) Wirkungsverstärkun­g, z. B. erhöhte Blutungsneigung, durch Substanzen, die die Blutgerinnung beeinflussen, z. B. Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa-Rezeptorantago­nisten (z. B. Tirofiban, Eptifibatide, Abciximab), Dipyridamol, orale Antikoagulantien (Dicumarole), Fibrinolytika, nicht-steroidale Antirheumatika, Dextran und Zytostatika.

In einer Interaktionsstudie (ca. n = 30/Gruppe) führte die gleichzeitige Verabreichung von Enoxaparin in therapeutischer Dosierung und Tirofiban zu einer stärkeren Inhibition der Thrombozytenag­gregation und häufiger zu Blutungen als die gleichzeitige Verabreichung von unfraktioniertem Heparin und Tirofiban.

b) Wirkungsabschwächung durch Antihistaminika, Digitalispräparate, Tetracycline, Nikotin (Mißbrauch) und Ascorbinsäure

c) Verdrängung von Phenytoin, Chinidin, Propranolol, Benzodiazepinen sowie des körpereigenen Bilirubins aus der Plasma-Eiweiß-Bindung

d) Bindung basischer Arzneimittel (z. B. Chinin) und Abschwächung ihrer Wirkung

e) Arzneimittel, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen, dürfen nur unter besonders sorgfältiger medizinischer Überwachung gleichzeitig mit Enoxaparin angewendet werden (siehe auch Punkt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

f) Die Wechselwirkung von Heparin mit intravenös appliziertem Glyceroltrinitrat, die zu einer Wirkungsabschwächung von Heparin führt, kann auch für Enoxaparin nichtausgeschlossen werden.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Unter der Geburt ist die epidurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit Antikoagulantien behandelt werden, absolut kontraindiziert. Die gerinnungshemmende Therapie ist bei Blutungsneigung, wie z. B. bei Abortus imminens, kontraindiziert. Umstritten ist in der Schwangerschaft die akute Behandlung mit Heparin bei disseminierter intravasaler Gerinnung mit Verbrauchskoa­gulopathie, wie z. B. bei vorzeitiger Plazentalösung. Hier werden heute synthetische Antifibrinolytika eingesetzt.

In einer klinischen Studie an Schwangeren mit künstlichen Herzklappen, die zweimal täglich 1 mg Enoxaparin-Natrium pro kg Körpergewicht zur Prävention thromboembolischer Ereignisse erhalten hatten, traten bei zwei Frauen Thromben auf, die zur Blockade der Herzklappe und zum Tod der Patientinnen führten. Solange keine weiteren Informationen zur Dosierung, Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen, wird die Verwendung von Enoxaparin bei Schwangeren mit künstlichen Herzklappen nicht empfohlen.

Kontrollierte Studien zur Anwendung von LMW-Heparin in der Schwangerschaft liegen nur sehr begrenzt vor. Zu einer Anwendung von Enoxaparin im ersten Drittel der Schwangerschaft liegen bisher keine Erfahrungen vor. Untersuchungen im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimenon geben keinen Anhalt für eine Plazentapassage von LMW-Heparin.

LMW-Heparin und/oder Metaboliten gehen bei der Ratte in die Muttermilch über, jedoch wurde keine anti-Xa-Aktivität nachgewiesen.

Es liegen keine ausreichenden Untersuchungen zur Frage eines eventuellen Überganges von niedermolekularen Heparinen in die Muttermilch vor, jedoch erscheint ein gerinnungshemmender Effekt auf den Säugling unwahrscheinlich.

4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Keine bekannt

4.8    nebenwirkungen

Allergische Reaktionen ( wie z. B. Pruritus, Erythem, Urticaria, angioneurotisches Ödem, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Temperaturanstieg, Blutdruckabfall) sind in seltenen Fällen möglich. In Einzelfällen wurden anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen mit exanthemischen Hautveränderungen, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfällen bis zum Kreislaufversagen beobachtet.

In Einzelfällen wurde über eine Purpura mit Hautnekrosen im Bereich der Injektionsstelle, teils auch an anderen Körperstellen mit Bevorzugung der unteren Extremität berichtet, die möglicherweise durch eine allergische Vaskulitis verursacht ist. An der Injektionsstelle können Ekchymosen sowie Schmerzen auftreten.

In Abhängigkeit von der Dosierung muß mit einem vermehrten Auftreten von offenen oder okkulten Blutungskompli­kationen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes) gerechnet werden. Die Ursache dieser Blutungen sollte untersucht und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden (siehe auch Punkte 4.3 „Gegenanzeigen“ und 4.5 „Wechselwirkun­gen“). Vermehrte Blutungen bei operativen Eingriffen sind selten und allgemein im Umfang begrenzt. Es wurde über schwere Blutungen (retroperitoneal, intrakranial) berichtet, die in sehr seltenen Fällen einen tödlichen Ausgang nahmen.

Gelegentlich tritt zu Beginn der Behandlung mit Heparin eine leichte vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 100.000/µl und 150.000/µl auf (verursacht durch vorübergehende Thrombozytenak­tivierung). Komplikationen treten im allgemeinen nicht auf. Die Behandlung kann daher häufig fortgeführt werden.

Selten werden Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenien (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100.000/µl oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50 % des Ausgangswertes beobachtet. Bei nicht Sensibilisierten beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6 –14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden. Diese schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen Thrombosen/Thrombo-embolien, Verbrauchskoa­gulopathie, evtl. Hautnekrosenan der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. Als Komplikation können in einzelnen Fällen zusätzlich zu den Thrombosen Organinfarkte oder Ischämien der Gliedmaßen auftreten. Dabei kann die blutgerinnungshem­mende Wirkung des Heparins vermindert sein (Heparin-Toleranz).

In solchen Fällen ist Enoxaparin sofort abzusetzen. Der Patient muß darüber informiert werden, daß bei ihm auch in Zukunft keine Heparin-haltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen.

Hinweise zur Kontrolle der Thrombozytenwerte siehe Punkt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

In seltenen Fällen wurde bei der Verwendung von Enoxaparin im Zusammenhang mit einer Spinaloder Epiduralanästhesie oder postoperativen Verweilkathetern über spinale und epidurale Hämatome berichtet. Diese Ereignisse haben zu neurologischen Komplikationen unterschiedlicher Ausprägung wie zum Beispiel langdauernder oder permanenter Paralyse geführt (siehe auch Punkt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Häufig wird ein Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet, möglicherweise dosisabhängig, der zumeist nach Absetzen der Behandlung reversibel und klinisch nicht bedeutsam ist. Selten wurden bei Laborkontrollen asymptomatische Thrombozythämien und Leukopenien beobachtet.

Anstiege der Serum-Kalium-Konzentration sind möglich.

Nebenwirkungen wie bei einer Behandlung mit unfragmentiertem Heparin, wie Haarausfall, Kopfschmerz, Azidose, Osteoporose, Hautnekrosen, Priapismus, Hypotonie, Bradykardie und Hypoaldostero­nismus, sind in Einzelfällen möglich.

Wie durch unfragmentiertes Heparin können durch Enoxaparin folgende klinisch-chemischen Untersuchungser­gebnisse verfälscht werden:

– Vortäuschung niedriger Cholesterinwerte im Serum.

– Falsch hohe T3– und T4-Werte bei nicht nüchternen Patienten.

– Falsch hohe Blutzuckerwerte (erhöht um bis zu 30 mg%).

– Verfälschung des Ergebnisses des Bromsulfalein-Testes.

4.9    überdosierung

Eine versehentliche Überdosierung nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung kann aufgrund der antikoagulierenden Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen.

Symptome einer Überdosierung sind im allgemeinen Blutungen zumeist aus Haut und Schleimhäuten, aus Wunden, dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (Nasenbluten, Hämaturie, Meläna, Hämatome, Petechien). Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.

Sollten Blutungen auftreten, ist die Anwendung von Enoxaparin in Abhängigkeit von der Schwere der Blutung und dem Thromboserisiko zu unterbrechen.

Die Blutungskompli­kationen können zum Teil durch langsame intravenöse Injektion von Protamin (Sulfat oder Hydrochlorid) verhindert werden. Die Gabe von Protamin sollte aber nur in schweren Fällen erwogen werden, da ein Überschuß von Protamin selbst einen gerinnungshemmenden Effekt ausübt sowie anaphylaktische Reaktionen bewirken kann.

Die Protamindosis sollte dabei der von Enoxaparin-Natrium entsprechen: 1 mg oder 100 Antihepari­neinheiten Protamin, um die anti-Faktor-IIa-Aktivität, die von 0,01 ml Clexane hervorgerufen wird, zu neutralisieren.

Auch mit hohen Dosen Protamin kann die anti-Faktor-Xa-Aktivität nur bis maximal 60 % neutralisiert werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

ATC-Code: B01 AB 05

Enoxaparin-Natrium ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von 4500 Dalton, das durch Fragmentierung aus natürlichem Heparin gewonnen wird. Es unterscheidet sich vom natürlichen Heparin durch ein deutlich höheres Verhältnis zwischen anti-Xa- und anti-IIa-Aktivität, welches im Mittel 4,3 beträgt.

Enoxaparin verändert weder die Thrombozytenag­gregation noch die Bindung von Fibrinogen an die Blutplättchen. Neben seinen nachgewiesenen deutlichen antithrombotischen Eigenschaften besitzt Enoxaparin auch thrombolytische Eigenschaften.

In prophylaktischen Dosen (20 bzw. 40 mg 1 x täglich) werden keine signifikanten Änderungen bei Standard-Gerinnungstests beobachtet.

Die Applikation von therapeutischen Dosen (1 mg Enoxaparin-Natrium/kg KG alle12 Stunden) führte in einer großen klinischen Studie bei der Mehrzahl der Patienten zu aPTT-Werten von 45 Sekunden oder weniger. Bei einer subkutanen Gabe von 1,5 mg Enoxaparin-Natrium/kg KG zeigte sich ein Anstieg auf das bis zu 1,8fache der Kontrollwerte der Thrombinzeit (TT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Diese Erhöhungen korrelieren nicht linear mit der antithrombotischen Aktivität von Enoxaparin-Natrium. Deshalb sind Bestimmungen der aPTT oder der aktivierten Blutgerinnungszeit nicht geeignet, den Verlauf der Enoxaparin-Aktivität zu verfolgen. Die Bestimmung der anti-Xa-Aktivität kann mittels chromogenen Substrats oder des Heptestes erfolgen.

Die biologische Aktivität von Enoxaparin kann durch diese Tests jedoch nicht mit der anderer niedermolekularer Heparine verglichen werden, um hieraus Dosisvergleiche zwischen den Präparaten in den jeweiligen Indikationen abzuleiten.

In einer randomisierten, offenen Parallelgruppen-Studie (CPK 2091) wurden 501 Patienten mit akuter, proximaler tiefer Venenthrombose mit Enoxaparin-Natrium (2 x täglich 1 mg/kg KG subkutan) oder Heparin (Bolus plus aPTT-gesteuerte Infusion) behandelt. Alle Patienten erhielten — beginnend am Abend des zweiten Behandlungstages— zusätzlich Warfarin-Natrium (Dosisanpassung auf einen International Normalized Ratio (INR) von 2,0 bis 3,0). Die Enoxaparin-Injektionen bzw. StandardHeparin-Infusion erfolgte über mindestens 5 Tage. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung nach drei Monaten erwies sich Enoxaparin als äquivalent zu Standard-Heparin in der Vermeidung von rezidivierenden thromboembolischen Ereignissen (VTE). Das 95 % Konfidenzintervall für die Differenz aller thromboembolischen Ereignisse (Heparin minus Enoxaparin) lag zwischen – 2,7 % und 5,6 %.

Die Studie bestätigte die Ergebnisse einer vorangegangenen vergleichenden Untersuchung (Studie PK529) zwischen einer Behandlung mit Enoxaparin 1 mg/kg KG subkutan alle 12 Stunden bzw. i.v. Heparin, in der für den Behandlungsun­terschied bezüglich VTE (Heparin minus Enoxaparin) ein 95 % Konfidenzintervall von – 1,7 bis 4,2 % ermittelt wurde.

Ergebnisse

Primärwer Endpunkt: Rezidive thromboembolischer Ereignisse nach drei Monaten

VTE = Venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombosen (DVT und oder Lungenembolie (VE))

einige Patienten hatten sowohl eine DVT als auch PE und sind in beiden Kategorien aufgeführt

In der pivotalen ESSENCE-Studie erhielten Patienten (n = 3171) mit instabiler Angina oder Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt randomisiert und doppelt verblindet Enoxaparin-Natrium 1 mg/kg KG subkutan alle 12 Stunden oder Standard-Heparin als i.v. Bolus gefolgt von einer aPTT-gesteuerten Dauerinfusion. Die Patienten erhielten zusätzlich 100 – 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS) pro Tag. Bei den Patienten mußte die letzte ischämische Episode innerhalb der letzten 24 Stunden aufgetreten sein und die koronare Herzerkrankung durch ischämische EKG-Veränderungen und/oder früheren Herzinfarkt und/oder PTCA /CABG und/oder angiographisch nachgewiesene Gefäßstenose ≥50 % verifiziert sein. Die Behandlung wurde innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Angina pectoris initialisiert und im Mittel 3,6 Tage fortgeführt (Median 2,6 Tage).

Ergebnisse der ESSENCE-Studie:

*

1

2

Primärwer Endpunkt

klinisch manifest mit mindestens einem dere folgenden Kriterien: Tod, Bluttransfusion ≥2 Einheiten

sonstige Blutungen, die keines der Kriterien unter 1 erfüllen

Die Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten TIMI 11B Studie, die die Wirksamkeit von unfraktioniertem Heparin (i.v. Bolus gefolgt von einer aPTT-gesteuerten Infusion)mit der von Enoxaparin (30 mg i.v. Bolus gefolgt von einer subkutanen Injektion von1 mg/kg KG alle 12 Stunden) verglich, unterstützten die Resultate der ESSENCE-Studie bezüglich der Akutbehandlung (im Mittel 4 Tage) von Patienten mit instabiler Angina pectoris bzw. Nicht-Q-Wellen-Myokard-infarkt. Diese Studie zeigte aber auch, daß eine längerfristige Enoxaparin-Therapie (bis zu 43 Tagen) keinen zusätzlichen Nutzen zu der Akutbehandlung, aber ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko für die mit Enoxaparin behandelten Patienten ergab.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Enoxaparin-Natrium wurden aus den Änderungen der anti-Xa-Aktivität im Plasma ermittelt.

Die maximale mittlere anti-Xa-Aktivität wird 3bis 5 Stunden nach subkutaner Enoxaparin-Applikation erreicht und beträgt nach Injektion von 20 mg im Mittel 0,16 I.E./ml (1,58 µg/ml) und nach Injektion von 40 mg 0,38 I.E./ml (3,83 µg/ml). Nach Applikation von 1,0 mg/kg KG subkutan alle 12 Stunden werden im „steady state“ im Mittel anti-Xa-Aktivitäten von 1,1 I.E./ml erzielt. Nach subkutaner Injektion von 20 bis 80 mg sowie von 1, 0 oder 2,0 mg/kg KG ergaben sich maximale Plasmaspiegel, die direkt proportional zur applizierten Dosis standen und auf ein lineares Absorptionsver­halten von Enoxaparin hinweisen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Enoxaparin nach subkutaner Injektion beträgt zirka 92 %.

Das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 6 Liter und entspricht damit ungefähr dem Blutvolumen.

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt nach subkutaner Verabreichung 4,4 Stunden.

Nach einer Dosis von 40 mg subkutan einmal täglich ist anti-Xa-Aktivität noch nach 24 Stunden im Plasma nachweisbar. Bei älteren Patienten ist die Halbwertszeit geringfügig auf 6 bis 7 Stunden verlängert. Es ist jedoch nicht erforderlich, die Dosen oder Häufigkeit der Injektionen zu verändern, da es nicht zu einer Kumulation kommt.

Die apparente Elimination von Enoxaparin liegt nach subkutaner Applikation bei ca.15 ml/min. Die Elimination von Enoxaparin ist bei moderater Niereninsuffizienz nicht verändert. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Elimination um ungefähr 30 % erniedrigt (siehe Punkt 4.3 „Gegenanzeigen“ und Punkt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Die Metabolisierung von Enoxaparin-Natrium findet hauptsächlich in der Leber unter Desulfatierung und Depolymerisation statt. Geringe Anteile des Produkts werden über die Nieren in unveränderter oder geringfügig veränderter Form ausgeschieden.

Niedermolekulares Heparin und/oder Metaboliten gehen bei der Ratte in die Muttermilch über, jedoch wurde keine anti-Xa-Aktivität nachgewiesen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben bei vorschriftsmäßiger Applikation keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe auch Punkt 4.9 „Überdosierung“).

Toxische Effekte traten nach intramuskulärer Applikation in Form von nekrotisierenden Hämatomen auf.

In subchronischen und chronischen Untersuchungen nach i.v. und s.c. Applikationen traten bei verschiedenen Tierarten in Abhängigkeit von der Dosis innere Blutungen und Hämatome auf. Osteoporotische Effekte traten in einer 6-Monats-Untersuchung am Hund und in einer 52-Wochen-Studie bei der Ratte auf. Die Ausbildung von Katarakten wird in der hohen Dosierung (25 mg/kg KG) bei der Ratte verstärkt. Die Wundheilung, die Heilung von Knochenbrüchen und die Rekalzifizierung des Knochens werden im Tierversuch durch Heparin verzögert.

Aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf genotoxische Wirkungen haben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential ergeben.

Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potential wurden nicht durchgeführt.

Tierexperimentelle Untersuchungen an Ratte und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von niedermolekularem Heparin.

Siehe Punkt 4.8 „Nebenwirkungen“.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    hilfsstoffe

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3    dauer der haltbarkeit

Entsprechend der im Lieferland festgelegten Haltbarkeitsdauer.

6.4    besondere lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern. Nicht tiefgefrieren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

1 ml Fertigspritzen aus klarem Glas Typ I (Ph. Eur.)

Kunststoffkolben mit Stopfen aus Chlorbutylgummi

Rostfreie Stahlkanüle G27 1/2 mit einer festen Schutzkappe

Packung mit 10 Fertigspritzen à 0,6 ml Lösung

Klinikpackung mit 50 (5 × 10 gebündelt) und 100 (10 × 10 gebündelt) Fertigspritzen à 0,6 ml Lösung

Packung mit 10 Fertigspritzen à 0,8 ml Lösung

Klinikpackung mit 50 (5 × 10 gebündelt) und 100 (10 × 10 gebündelt) Fertigspritzen à 0,8 ml Lösung

Packung mit 10 Fertigspritzen à 1,0 ml Lösung

Klinikpackung mit 50 (5 × 10 gebündelt) und 100 (10 × 10 gebündelt) Fertigspritzen à 1,0 ml Lösung

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)

Keine

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4–6

83451 Piding

Tel.: 08651 / 704–0

Fax.: 08651 / 704–189

8.    Zulassungsnummer

9. Datum der Zulassung/Ver­längerung der Zulassung