Clopidogrel ratiopharm GmbH - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Besilat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 3,80 mg hydriertes Rizinusöl.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Weiße bis cremeweiße, marmorierte, runde, bikonvexe Filmtabletten.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Clopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Sekundä bei:

n atherothrombo­tischer Ereignisse

zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskran­kheit.

erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom

akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder

e-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen vention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit

lsäure (ASS).

ardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei

isch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in Frage

Weitere

4.2

tionen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

ierung und Art der Anwendung

Dosierung

Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

– Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt):Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden (in Kombination mit täglich 75–325 mg Acetylsalicylsäure [ASS]). Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden.

Die Therapie bei Patienten über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die Kombinationsthe­rapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

– Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

– Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgese nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit bestehen (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mi begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion Die therapeutische Erfahrung bei Patiente hämorrhagische Diathese aufweisen können,

er Nierenfunktion ist

iger Leberfunktion­sstörung, die eine egrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es kann unabhängig von den Mahlzei

enommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichke den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 2 oder Abschnitt 6.1 gena nstigen Bestandteile,

schwere Leberfunktion­sstörungen,

akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen.

4.4

re Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie auch andere thrombozytenag­gregationshem­mende Arzneimittel sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nicht steroidale antiinflammato­rische Arzneimittel (NSAR), einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI) oder andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie Pentoxifyllin erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein thrombozytenag­gregationshem­mender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktion­sstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Erworbene Hämophilie

Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einer bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne

Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der

Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten versorgt und behandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Vor Kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach akutem ischämischem Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfun­ktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bez. einer Liste von

CY

-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

CYP2C8-Substrate

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten von CYP2C8 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Hautausschlag, Angioödem, oder hämatologische Kreuzreaktionen, wie z. B. Thrombozytopenie und Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung dergleichen oder einer anderen Reaktion bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

und

Sonstige Bestandteile

Rizinusöl

Clopidogrel ratiopharm GmbH enthält hydriertes Rizinusöl, welches Magenver Durchfall hervorrufen kann.

irkungen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und

Arzneimittel mit assoziiertem Blutungsrisiko: Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund des möglichen additiven Effekts. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit assoziiertem Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendun wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werde Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder „International Normalized Ratio“ (INR) bei Pati ten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisiko aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.

idogrel und oralen Antikoagulanzien en (siehe Abschnitt 4.4). Obwohl die

akokinetik von S-Warfarin noch die

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thro ozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der

Wirkung von ASS a ie kollageninduzierte Thrombozytenag­gregation. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 5 SS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel

bedingten Verlän g der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb

sollte e Allerdi Abschn

mbinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). d Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe

Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrelin­duzierte Hemmung der Thrombozytenag­gregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationsthe­rapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe Abschnitt 4.8).

NSAR: In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSAR ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI: Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Andere gleichzeitige Therapie: Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitte Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metabolit Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig sta Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig starke CYP2C19-Inhibitoren darstellen, gehören z. B. Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, onazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbamazepin und Efavirenz.

Eine signifikant niedrigere Exposition gegenüber dem aktive reduzierte Thrombozytenhemmung wurden bei HIV-infizi

etaboliten von Clopidogrel und eine atienten beobachtet, die mit durch (ART) behandelt wurden. Obwohl

Ritonavir oder Cobicistat geboosterten antiretroviralen die klinische Relevanz dieser Ergebnisse unbekannt Patienten, die mit geboosterten ART behandelt w

b es spontane Berichte von HIV-infizierten nd unter Clopidogrelbe­handlung nach der

Beseitigung eines Verschlusses erneut einen Ver hluss oder thrombotische Ereignisse erlitten. Die Exposition gegenüber Clopidogrel und eine durchschnittliche Thrombozytenhemmung können durch eine gleichzeitige Anwendung von Ritonavir herabgesetzt werden. Daher sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel mit geboosterten ART abgeraten werden.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Die Anwendung von einm Abstand von 12 Stunden (Aufsättigungsdo­sis) und der Hemmung der Throm (Erhaltungsdo­sis). Esome

0 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im inderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Reduktion zytenaggregation um 39 % (Aufsättigungsdo­sis) und 21 % azol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirk dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmako­dynamischen (PD) Wechselwirkung, wie schwere vaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit

Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.

Die Plasmakonzentra­tionen des aktiven Metaboliten waren um 20 % (Aufsättigungsdo­sis) und 14 % (Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80 mg Pantoprazol reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der Thrombozytenag­gregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder Antazida, die thrombozytenag­gregationshem­mende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Andere Arzneimittel:

Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C verstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

CYP2C8-Substrate: Clopidogrel erhöht nachweislich die Repaglinidexpo­sition bei Pro

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass die gesteigerte Repaglinidexpo­sition auf einer CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel beruht. Aufg erhöhter Plasmakonzentra­tionen sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopi Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

ition von Risikos d clitaxel), mit

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechsel­wirkungen

gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombotisch werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel d haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel ei

en Erkrankungen häufig gegeben hgeführt worden sind. Allerdings hlossen wurden, eine Vielzahl , Kalziumkanalbloc­ker,

weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, AC Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidi GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis

(einschließlich Insulin), Antiepileptika und inisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6 Fertilität,

Schwangerschaft

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaf­t nicht

anzuwenden.

Tierexperimentelle Stu Schwangerschaft, embr (siehe Abschnitt 5.3).

nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf le Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen

Stillzeit Es ist nic Untersuc

nnt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als hme sollte während der Clopidogrel-Therapie abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Clopidogrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 42.000 Patienten untersucht. Mehr als 9.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY und COMMIT beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelne­benwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mi Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.

In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidog

innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die anti Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die d der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die B Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3 % für Placebo plus ASS.

ASS ozytäre rapie innerhalb

rate 9,6 % für

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogre ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden G war in allen Subgruppen, definiert nach Basischarakteris Heparin-Therapie, konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebr niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirku

el plus ASS gegenüber Placebo plus ruppen vergleichbar. Dieses Ergebnis d Art der fibrinolytischen o­der

erer Blutungen oder zerebraler Blutungen

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden Einteilung: häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden Blutungskompli­kationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden. Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentran­sfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Thrombozytenag­gregationshem­mer, exkl. Heparin, ATC-Code: B01AC04.

Wirkmechanismus

Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenag­gregation. Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenag­gregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenre­zeptor (P2Y12) und die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-(GP-)IIb/IIIa Komplexes, sodass es zu einer Hemmung der Thrombozytenag­gregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr 7–10 Tage) beeinträchtigt, und die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfun­ktion entspricht der Geschwindigkeit der

Thrombozytenne­ubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenag­gregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenak­tivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenag­gregationshem­mung haben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenag­gregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die Thrombozytenag­gregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 4 Doppelblindstu­dien mit über 80.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in den drei Studien CURE, CLARITY und COMMIT, in denen Clopidogrel mit Placebo, jeweils in

Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall, sowie nachgewiesene peri arterielle Verschlusskran­kheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schl 7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Versc in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75

inen kürzlich (zwischen

oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der He die meisten Patienten in den ersten Tagen nach dem akuten Infarkt AS

krankheit (pAVK) g/Tag Clopidogrel -Subgruppe erhielten

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten i Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedi

„Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogre Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (relative Risikore

ischen Ereignissen (kombinierter od) im Vergleich zu ASS. In der 939 Ereignisse und in der ASS-

16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 zusätzlich 10 Patienten (CI: 0 bis 20) unter Cl

ion [RRR] von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis , die 2 Jahre lang behandelt werden, bei

ischämisches Ereignis verhindert wird. Di zeigte keinen signifikanten Unterschied

idogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes

e der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt

schen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach d ischämischer Schlaganfall, pA in der pAVK-Gruppe ausg

em entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt, schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003)

einen Herzinfarkt erli signifikanter Untersc 18,7 [p = 0,258]). Be Studie aufgenommen unterschiedlich zu A

ein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch

= 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein

d zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: –5,7 bis atienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die urden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch (RRR = –4,0 %; CI: –22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine

Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Patienten < 75 Jahre.

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion je nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sin­d.

Akutes Koronarsyndrom

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in

Kombination mit ASS (75–325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantago­nisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt [MI] oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der Placebo-

Gruppe 719 (11,4 %) – eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10–28 %;

p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn

Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation durchgeführt wurde, und 10 %, wenn

eine aortokoronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (pri Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 und 9–12 Monate ver mit einer relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4), von 4

(CI: –26,9; 26,7), von 6 % (CI: –33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: –31,6; 44,2). Über e Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blut (siehe Abschnitt 4.4).

pidogrel + o persistierte

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %; 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-Rezeptorantago­nisten (RRR = 18,2 % ; CI: 6,5 %; 28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreich refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 10 1.187 (18,8 %) – eine relative Risikoreduktion zu Gun

V-Tod, MI, Schlaganfall oder ,5 %) und in der Placebo-Gruppe lopidogrel-Gruppe von 14 % (95 %

CI von 6–21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär b ingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4,6 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 363 [5,8 %] in der

Placebo-Gruppe). Auf die Rate der Rehos wurde keine Wirkung beobachtet.

rungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris

Die Ergebnisse, die in Patientenpopul Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-

Revaskularisa­tionspflichtig­keit, Resultaten der primären Anal

(17 % der Gesamtpopulat gezeigt werden, dass C

onen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile kardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus, eschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den

besondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten URE-Studie), die einer Stent-Implantation unterzogen wurden, el im Vergleich zu Placebo eine signifikante RRR um 26,2 % in Bezug

auf den co-primären nkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um 23,9 % für den zwei co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie)

erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der gesamte

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantago­nisten, Lipidsenker,

Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-

Dosis (75–325 mg einmal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST-HebungsMyokar­dinfarkt wurden in zwei randomisierten, placebokontro­llierten Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines akuten ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten Clopidogrel (300-mg-Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo

(n = 1.739), beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein vor der Entlassung angiographisch nachgewiesener Verschluss der infarktzugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangiograp­hie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Krankenhausen­tlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patienten > 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der PlaceboGruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 × 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten e innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf H EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung o vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Kranke

lossen, die sich rkt und typischen sschenkelblock) cebo (n = 22.891) in assung. Die co-

primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der Anteil der Patienten > 60 Jahre bei 58,4 % (26 % > 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko fü das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, entsprechend einer absoluten Risikoreduktion über Alter, Geschlecht und mit oder ohne 24 Stunden beobachtet.

eglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) und ganfall und Tod um 9 % (p = 0,002), % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent g von Fibrinolytika und wurde bereits nach

Deeskalation von P2Y 12 —Inhibitoren bei akutemKoronar­syndrom

Der Wechsel von einem potente

nach der akuten Phase eine kommerziellen Studien (i evaluiert, samt Daten z

Der klinische Nutz Schlüsselstudien st ischämischer Ereig

P2Y12-Rezeptor-Inhibitor zu Clopidogrel in Kombination mit ASS Koronarsyndroms wurde in zwei randomisierten, nicht

tor-sponsored studies – ISS) – TOPIC und TROPICAL-ACS -hen Ergebnissen.

Notrevas den erste Ischämie

potenteren P2Y12-Inhibitoren, Ticagrelor und Prasugrel, in ihren ht in Zusammenhang mit einer signifikanten Reduktion wiederholt auftretender isse (einschließlich akuter und subakuter Stentthrombose, Myokardinfarkt und ). Obwohl der ischämische Nutzen während des ersten Jahres anhielt, wurde in ch Behandlungsbeginn eine größere Reduktion des Wiederauftreten­s einer

ach akutem Koronarsyndrom beobachtet. Im Gegensatz dazu demonstrierten post-hoc –

Analysen eine statistisch signifikante Erhöhung des Blutungsrisikos bei den potenteren P2Y12–

Inhibitoren, überwiegend während der Erhaltungsphase nach dem ersten Monat nach akutem

Koronarsyndrom. TOPIC und TROPICAL-ACS wurden zum Zweck des Studiums, wie man Blutungsereignisse bei gleichbleibender Wirksamkeit vermindern kann, entworfen.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome )

Diese randomisierte open-label -Studie schloss Patienten mit akutem Koronarsyndrom ein, bei denen eine perkutane Koronarintervention erforderlich war. Patienten, die ASS sowie einen potenteren P2Y12-Inhibitor erhielten und nach einem Monat kein unerwünschtes Ereignis zeigten, wurden aufgeteilt, um auf die Fixkombination ASS + Clopidogrel zu wechseln (deeskalierte duale Thrombozytenag­gregationshem­mung [dual antiplatelet therapy – DAPT]) oder ihre Medikation beizubehalten (unveränderte DAP­T).

Insgesamt 645 von 646 Patienten mit STEMI, NSTEMI oder instabiler Angina Pectoris wurden ausgewertet (deeskalierte DAPT [n = 322]; unveränderte DAPT [n = 323]). Nach einem Jahr wurde bei 316 Patienten (98,1 %) der Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 318 Patienten (98,5 %) der Gruppe mit unveränderter DAPT eine Nachbeobachtung durchgeführt. Der Median der Nachbeobachtung betrug für beide Gruppen 359 Tage. Die Eigenschaften der Studienkohorten waren bei beiden Gruppen ähnlich.

Der primäre Endpunkt, eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall,

Notrevaskulari­sation und einer Blutung des Bleeding Academic Research Consortium -(BARC-)Grades

> 2 innerhalb von einem Jahr nach akutem Koronarsyndrom, trat bei 43 Patienten (13,4 %) in der Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 85 Patienten (26,3 %) in der Gruppe mit unveränderter DAPT

auf (p < 0,01). Diese statistisch signifikante Differenz war hauptsächlich durch seltenere Blutungsereignisse bedingt, ohne Unterschied bei ischämischen Endpunkten (p = 0,36), wäh Blutungen eines BARC-Grades > 2 seltener in der Deeskalations-DAPT-Gruppe auftrate verglichen mit 14,9 % in der Gruppe mit unveränderter DAPT (p < 0,01). Blutungsereig BARC-Grade traten bei 30 Patienten (9,3 %) der Deeskalations-DAPT-Gruppe un (23,5 %) der Gruppe mit unveränderter DAPT auf (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chroni for Acute Coronary Syndromes )

latelet Treatment

aller Patienten

Diese randomisierte open-label -Studie schloss 2.610 Biomarker-positive Patienten mit akutem Koronarsyndrom nach erfolgreicher perkutaner Koronarintervention ein. Patienten wurden entweder auf 5 bzw. 10 mg/Tag Prasugrel (Tag 0–14) (n = 1.309) oder auf 5 bzw. 10 mg/Tag Prasugrel (Tag 0–7) mit nachfolgender Deeskalation auf 75 mg/Tag Clopidogrel (Tag 8–14) (n = 1.309) randomisiert, in Kombination mit ASS (< 100 mg/Tag). Am Tag 14 wurde ein Plättchenfunkti­onstest durchgeführt. Patienten unter durchgängiger Prasugrel-Gabe wurden für weitere 11,5 Monate mit Prasugrel behandelt.

Patienten erhielten durc

Patienten unter Deeskalation wurden auf eine

– HPR) untersucht. Bei Vorliegen einer H auf 5 oder 10 mg/Tag Prasugrel eskaliert; für 11,5 Monate weiterhin 75 mg/Ta Deeskalations-Arm sowohl Patienten u

rombozyten-Reaktivität (high platelet reactivity inheiten wurden Patienten für 11,5 Monate zurück orliegen einer HPR < 46 Einheiten erhielten Patienten

idogrel. Dementsprechend enthielt der geführte Prasugrel (40 %) als auch unter Clopidogrel (60 %). Alle

d wurden für ein Jahr nachbeobachtet.

Der primäre Endpunkt (k e Inzidenz eines kardiovaskulären Tods, Myokardinfarkt,

Schlaganfall sowie Blutu es BARC-Grades > 2 nach 12 Monaten) wurde erreicht und zeigte

Nicht-Unterlegenheit. Bei 95 Patienten (7 %) in der geführten Deeskalations-Gruppe und 118 Patienten (9 %) der Kontrollgruppe (p Nicht-Unterlegenheit = 0,0004) trat ein Ereignis auf. Die geführte Deeskalation hatte kein erhöhtes kombiniertes Risiko zur Folge, weder bezüglich ischämischer Ereignisse (2,5 % in der Deeskalations-Gruppe vs. 3,2 % in der Kontrollgruppe; p Nicht-Unterleg = 0,0115) noch bezüglich des zentralen sekundären Endpunkts Blutung eines

BARC-G > 2 (5 % in der Deeskalations-Gruppe vs. 6 % in der Kontrollgruppe [p = 0,23]). Die

kumulative Inzidenz aller Blutungsereignisse (BARC-Grad 1 bis 5) betrug 9 % (114 Ereignisse) in der geführten Deeskalations-Gruppe vs. 11 % (137 Ereignisse) in der Kontrollgruppe (p = 0,14).

Kinder und Jugendliche

In einer Dosis-Eskalationsstudie mit 86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von

24 Monaten mit einem Thrombose-Risiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander folgenden Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15 mg/kg nur bei Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/kg führte zu einer mittleren prozentualen Hemmung von 49,3 % (5 ^M ADP-induzierte Thrombozytenag­gregation), die damit vergleichbar ist mit der bei Erwachsenen, die täglich Clopidogrel 75 mg einnehmen.

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906 pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler nach systemisch-

pulmonaler Shuntanlage randomisiert und erhielten entweder 0,2 mg/kg Clopidogrel (n = 467) oder Placebo (n = 439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum Zeitpunkt der zweistufigen Operation. Die mittlere Zeit zwischen Shunt-Anlage und erster Anwendung der Studienmedikation betrug 20 Tage. Ungefähr 88 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären, kombinierten Endpunkte Tod, Shunt-Thrombose oder kardiovaskulär-assoziierte Intervention vor einem Alter bis zu 120 Tagen nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 90 [20,5%] in der Placebo-Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren die häufigste berichtete Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel- als auch in der PlaceboGruppe; es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den beiden Gruppen. In der Langzeitnachbe­obachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, bei denen im Alter von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18 Monaten. Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbe­obachtung nicht festgestellt.

Die CLARINET- und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lösun durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarke­itsstudie mit Erwachsenen zeigte diese Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und ein

ogrel-erhöhte

ten.

Rate der Absorption, bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven)

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert.

ähr 2,2–2,5 ng/ml nach einer er Einnahme erreicht. Bezogen die Resorptionsrate mindestens

Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (un einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten 50 %.

Verteilung

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel an menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentration­sbereich ungesättigt.

Biotransformation

Clopidogrel wird weitgehend in zwei Hauptwege verstoffwechse

das inaktive Carboxylsäu wird ein zweiter Weg übe

er Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über : Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydrolysiert, wobei entsteht (85 % der zirkulierenden Metaboliten), und andererseits

2-Oxo-Clopidogrel-Clopidogrel-Zwisch Clopidogrel). Der ak

rere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem

mehrerer Thiolmet und hem

ischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-roduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von e Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligung Enzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Der aktive

er in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenre­zeptoren rch die Thrombozytenag­gregation.

Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30–60 Minuten nach Einnahme erreicht.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie auch an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenag­gregationshem­mende Effekt (gemessen mit Ex-vivo- Thrombo-zytenaggregati­onsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.

Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2– und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2– und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85 %) und bei asiatischen (99 %) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für Kaukasier, 4 %

für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Ge Patienten bestimmt werden kann.

er

Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-G schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemm

Thrombozytenag­gregation unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/ von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erhe Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Thrombozytenag­gregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Interm

ltraschnell,

600 mg, gefolgt Unterschiede in der ung der r-Metabolisierern

beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Expositi Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–7 Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung d Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibiti

ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermi IPA von 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei sch und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern.

egenüber dem aktiven vermindert.

mbozytenaggregation in

der Plättchenaggre­gation (IPA; 5 ^M ergleich zu einer durchschnittlichen

erhielten, war die Exposition gegenüber dem 300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem be damit höher als bei langsamen Metabolisiere

iven

n Metabolisierern und 37 % (24 Stunden) enn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg etaboliten von Clopidogrel größer als mit der

vergleichbar mit den anderen CYP2C19-erhielten. Eine geeignete Dosierung für di Ergebnisstudien ermittelt.

ie IPA 32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und war die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und bolisierer-Gruppen, die die 300-mg/75-mg-Dosierung

se Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6 Studien mit 335 C -behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die

Exposition gegenüb iven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-Metabolisierern und um

72 % bei Langsam lisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenag­gregation (5 ^M P) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggre­gation) von 5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Der Ei s des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit Clopidogrel behan erden, wurde in prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.

In der TRITON-TIMI 38– und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.

In der CHARISMA- und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierun­gsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffi­zienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren

Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min), war die Hemmung de induzierten Thrombozytenag­gregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nie jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Ni die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei alle

tion, unktion, nten gut.

Leberfunktion­sstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenag­gregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik).

In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer lationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25-fachen Überdosierung auf (im n eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflussung

Vergleich zu der beim Men der metabolisierenden Lebe Leberenzyme wurde bei

zyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden hen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.

In sehr hohen Dosi Magenvertr Erbrechen).

n wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte t von Clopidogrel beobachtet (Gastritis, Magenschleimhau­terosionen und/oder

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies entspricht einer mindestens 25-fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo -Untersuchungen auf Genotoxizität untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und es zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbe­einträchtigun­g) nicht ausgeschlossen werden.

6. pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Macrogol 6000

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Crospovidon Typ A

Hydriertes Rizinusöl

Filmüberzug:

Macrogol 6000

Ethylcellulose (E 462)

Titandioxid (E 171)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um

6.5 art und inhalt des behältnisses

alt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Alu/Alu-Blisterpackung mit 7, 14, 28

, 84, 90 und 100 Filmtabletten in einem Umkarton

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsic

ahmen für die Beseitigung

Keine besonderen A

ngen.

7. INH

ER ZULASSUNG

s.r.o.

Archie

Slunná 61700 Brno

Tschechische Republik

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/09/541/001 – Umkarton mit 14 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

EU/1/09/541/002 – Umkarton mit 28 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

EU/1/09/541/003 – Umkarton mit 30 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

EU/1/09/541/004 – Umkarton mit 50 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

EU/1/09/541/005 – Umkarton mit 84 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

EU/1/09/541/006 – Umkarton mit 90 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/09/541/007 – Umkarton mit 100 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

EU/1/09/541/008 – Umkarton mit 7 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Juli 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2014