Clopidogrel Teva Generics B.V. - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. bezeichnung des arzneimittels

Clopidogrel Teva Generics B.V. 75 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil:

Jede Filmtablette enthält 13 mg hydriertes Rizinusöl.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Rosafarbene, runde, leicht konvexe Filmtabletten.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebieteclopidogrel ist bei erwachsenen indiziert zur prävention atpatienten mit herzinfarkt (wenige tage bis weni ischämischem schlaganfall (7 tage bis weniger nachgewiesener peripherer arterieller verschlusspatienten mit akutem koronarsyndrom:rankheit.othrombotischer ereignisse bei: 35 tage zurückliegend), mit onate zurückliegend) oder mitakutes koronarsyndrom ohne st-strecken-hebung (instabile angina pectoris oder non-q-wave-myokardinfarkt), einschließlich patienten, denen bei einer perkutanen koronarintervention ein stent implantiert wurde, in kombination mit acetylsalicylsäure (ass).weitere informationen sakuter myokar behandelten pat-strecken-hebung, in kombination mit ass bei medizinisch ie eine thrombolytische therapie in frage kommt.

4.2

Erwachsene und Ältere

Es werden ein Mal täglich 75 mg Clopidogrel unabhängig von den Mahlzeiten gegeben.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

• – akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann langfristig mit 75 mg ein Mal täglich fortgesetzt werden [in Kombination mit täglich 75 – 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS)]. Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

• – akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte ein Mal täglich in einer Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis (Loading dose) von 300 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Die Therapie bei Patienten über 75 Jahren sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die

Kombinationsthe­rapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakogenetik

Eine genetisch bedingte verringerte CYP2C19 Aktivität („schlechte Metabolisierer“) ist mit einer verminderten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Die optimale Dosierung wurde für diese Patienten noch nicht bestimmt (siehe Abschnitt 5.2).

Pädiatrische Patienten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel in Kindern und Jugendlichen wurden noch nicht nachgewiesen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktions hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschn

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktion­sstörungen.

Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichahmen für die anwendung

Blutung und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologischer Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie andere thrombozytenfun­ktionshemmende Arzneimittel auch, sollte Clopidogrel mit

Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammato­rische Arzneimittel (NSARs), einschließlich COX-2-Inhibitoren, erhalten. Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein thrombozytenfun­ktionshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Thrombotisch-Thrombozytopenische-Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine Thrombotisch-Thrombozytopenische-Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktion­sstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach akutem ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Nach Literaturdaten zeigen Patienten mit einer genetisch bedingten verringerten

CYP2C19 Aktivität eine geringere systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und eine verminderte Hemmung der Thrombozytenag­gregation. Im Allgemeinen weisen sie eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen nach Myokardinfarkten auf als Patienten mit normaler CYP2C19 Funktion (siehe Abschnitt 5.2).

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten vers erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses En erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die kli

Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom glei Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, abgeraten werden (siehe Ab CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrun Nierenfunktion­sstörungen vor. Daher ist Clopidogrel b (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen

Leberfunktion­sstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.

Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

ertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenag­gregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenag­gregation. Die gleichzeitige Gabe von zwei Mal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrelbe­dingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationsthe­rapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1).

Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrelin­duzierte Hemmung der Thrombozytenag­gregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationsthe­rapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe Abschnitt 4.8).

NSARs: In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSARs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSARs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere gleichzeitige Therapie: vor

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C219 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch von

Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, abgeraten werden

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.

Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI):

In einer klinischen Cross-over-Studie wurde Clopidogrel alleine (300 mg-Aufsättigungsdosis gefolgt

meprazol (80 mg gleichzeitig mit Clopidogrel) über 5 Tage

m aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 45 % (Tag 1) Clopidogrel gemeinsam mit Omeprazol gegeben wurde. Die ion (IPA) mit 5 p.M ADP wurde im Mittel um 39 % (24 Stunden) und Clopidogrel gemeinsam mit Omeprazol gegeben wurde. In einer

anderen Studie wurde gezeigt, dass die Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Omeprazol, die wahrscheinlich du e Inhibition von CYP2C19 durch Omeprazol verursacht wird, nicht verhindert wurde, wenn grel und Omeprazol im Abstand von 12 Stunden gegeben wurden. Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmako­dynamischen (PD) Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4). Zur Wechselwirkung von Clopidogrel mit anderen PPIs gibt es keine schlüssigen Daten.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker (außer Cimetidin, das ein CYP2C19-Inhibitor ist) oder Antacida, die plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Andere Arzneimittel:

Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Experimentelle Studien mit menschlichen Lebermikrosomen wiesen darauf hin, dass der Carboxylsäure-Metabolit von Clopidogrel die Aktivität von Cytochrom P450 2C9 hemmen kann. Dies könnte möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneistoffen wie Phenytoin, Tolbutamid und NSARs führen, die durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden. Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen

Arzneimittelwechsel­wirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombo­tischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studie Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Be cker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalbloc­ker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuzieh lopidogrel während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle ang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als

ährend der Clopidogrel Teva Generics B.V.-Therapie abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 42.000 Patienten untersucht. Mehr als 9.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY und COMMIT beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelne­benwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1,4 % und in der ASS-Gruppe 1,6 %.

In der CURE-Studie war die Rate schwerer Blutungen unter Clopidogrel + ASS abhängig von der ASS-Dosis (< 100 mg: 2,6 %; 100–200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %) ebenso wie die Rate schwerer Blutungen unter Placebo + ASS (< 100 mg: 2,0 %; 100–200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Das Risiko für Blutungen (lebensbedrohliche, schwere, leichte und andere) verringerte sich im Verlauf der Studie: 0–1 Monat (Clopidogrel: 9,6 %; Placebo: 6,6 %), 1–3 Monate (Clopidogrel: 4,5 %; Placebo: 2,3 %), 3–6 Monate (Clopidogrel: 3,8 %; Placebo: 1,6 %), 6–9 Monate (Clopidogrel: 3,2 %; Placebo: 1,5 %), 9–12 Monate (Clopidogrel: 1,9 %; Placebo: 1,0 %). Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel + ASS innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten: 4,4 % unter Clopidogrel + ASS gegenüber 5,3 % unter Placebo + ASS. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6 % für Clopidogrel + ASS gegenüber 6,3 % für Placebo + ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel + ASS (17,4 % ASS (12,9 %) erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen (Clopidogrel + ASS: 1,3 % und Placebo + ASS: 1,1 %). Dieses Ergebnis war in allen Subgruppen definiert nach Basischarakte­ristika und Art der fibrinolytischen oder Heparintherapie konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen (Clopidogrel + ASS: 0,6 % und Placebo + ASS: 0,5 %).

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden Einteilung: häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

• 4.9 Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden Blutungskompli­kationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden. Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentran­sfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:Thrombo­zytenaggregati­onshemmer, exkl. Heparin, ATC-Code:

B01AC-04.

bildet wird (einige davon unterliegen einem andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht

aggregationshemmung haben.

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenag­gregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die Thrombozytenag­gregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 4 Doppelblindstu­dien mit über 80.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in den drei Studien CURE, CLARITY und COMMIT, in denen Clopidogrel mit Placebo, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskran­kheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen 7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75 mg/Tag Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten wenigen Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der „Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (Relative Risikoreduktion (RRR) von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patienten [CI: 0 bis 20] unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003) in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: –5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = –4,0 %; CI: –22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Patienten < 75 Jahre.

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der Relativen Risikoreduktion je nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sin­d.

Akutes Koronarsyndrom

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige

, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in äglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die andelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten antagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der

e Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die signifikant beeinflusst.

en primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt [MI] , betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der

(11,4 %) – eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10 – 28 %; sten der Clopidogrel-Gruppe. Die Relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn

Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation durchgeführt wurde, und 10 %, wenn eine aorto-koronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 und 9 – 12 Monate verhindert mit einer Relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4), von 4 % (CI: –26,9; 26,7), von 6 % (CI: –33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: –31,6; 44,2). Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-Rezeptorantago­nisten (RRR = 18,2 % (CI: 6,5 %; 28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-Gruppe 1.187 (18,8 %) – eine Relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe von 14 % (95 % CI von 6 – 21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz [287 (4,6 %) in der Clopidogrel-Gruppe und 363 (5,8 %) in der Placebo-Gruppe]. Auf die Rate der Rehospitalisi­erungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet.

Die Ergebnisse, die in Patientenpopu­lationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus, Revaskularisa­tionspflichtig­keit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stent-Implantation unterzogen wurden, gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine RRR um 26,2 % in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um 23,9 % für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der gesamten Studie.

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantago­nisten, Lipidsenker, Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosis (75 – 325 mg ein Mal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines akuten ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo (n = 1.739), beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein vor der Entlassung angiographisch nachgewiesener Verschluss der Infarkt-zugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangiograp­hie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Krankenhausen­tlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patienten > 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen Infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 × 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock) vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenhausen­tlassung. Die coprimären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der Anteil der Patienten > 60 Jahre bei 58,4 % (26 % > 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002), entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach 24 Stunden beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert.

Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2–2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens 50 %.

Distribution

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel an menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentration­sbereich ungesättigt.

Metabolisierung

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydrolisiert, wobei das

inaktive Carboxylsäure­derivat entsteht (85 % der zirkuli

ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metab iten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenre­zeptoren und hemmt dadurch die Thrombozytenag­gregation.

arkiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen

idogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die auptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl

wiederholter Gabe 8 Stunden.

rch mehrere polymorphe CYP450 Enzyme aktiviert. CYP2C19 ist sowohl an der Clopidogrel-Zwischenproduktes, wie an der des Hauptmetaboliten beteiligt. Die

Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenag­gretionshemmen­de Effekt (gemessen mit einem ex vivo Thrombozytenag­gregationsassa­y) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19 Genotyp. Das CYP2C19*1 Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, die CYP2C19*2 und CYP2C19*3 Allele korrespondieren mit einem verminderten Metabolismus. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3 Allele machen bei Weißen 85 % und bei Asiaten 99 % der Allele mit reduzierter Funktion aus. Andere Allele, die mit einer verringerten Metabolisierung verbunden sind, schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein, aber diese treten in der Gesamtbevölkerung weniger häufig auf. Die publizierten Häufigkeiten für die verbreiteten CYP2C19 Phenotypen und Genotypen sind in folgender Tabelle aufgelistet.

Häufigkeit von CYP2C19 Pheno- und Genotyp

Häufigkeit (%)

Bis heute wurde der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die Pharmakokinetik des aktiven

Metaboliten von Clopidogrel bei 227 Patienten in sieben publizierten Studien untersucht. Die reduzierte CYP2C19-Metabolisierung bei mittelstarken und schwachen Metabolisierern senkt Cmax und AUC des aktiven Metaboliten um 30–50 %- nach einer Loading-Dosis von 300 oder 600 mg und

Erhaltungsdosen von 75 mg. Eine geringere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten resultiert

in einer geringeren Thrombozytenag­gregationshem­mung oder einer höheren restliche Thrombozytenre­aktivität. Bis jetzt wurde eine verminderte Plättchenhemmung nach C

mittelstarke und schwache Metabolisierer in 21 veröffentlichten Studien mit 4.5 beschrieben. Der relative Unterschied in der thrombozytenhem­menden Antwort unterschiedlichen Genotypen schwankt über alle Studien in Abhängigkeit von d Messmethode, ist aber typischerweise größer als 30 %.

Pharmakogentische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren.

Es könnte genetische Varianten von anderen CYP450 Enzymen geben, die einen Einfluss auf die Bildung des aktiven oliten von Clopidogrel haben.

Spezielle Popu]

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffi­zienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren

Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenag­gregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktion­sstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenag­gregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeiten war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik).

In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflussung der metabolischen Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.

In sehr hohen Dosen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte

Magenverträglichke­it beobachtet (Gastritis, Magenschleimhau­terosionen und/oder Erbrechen).

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies entspricht einer mindestens 25fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen auf Genotoxizität untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, und es zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbe­einträchtigun­g) nicht ausgeschlossen werden.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Mikrokristalline Cellu’ose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ A)

Macrogol 6000

Hydriertes Rizinusöl

Film:

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Talkum Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen mit 28, 30, 50, 56, 84, 90 und 100 Filmtabletten oder perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 28×1, 28×1 (Kalenderpackung), 30×1, 50×1, 56×1, 84×1, 90×1 und 100×1 Filmtabletten in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Teva Generics B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht Niederlande

10.

STAND DER INF

ULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

INHABER DER HERSTELLUNGSER­LAUBNIS, DER FÜR

A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

KRKA, d.d., Novo mesto-Locna

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto

Slowenien

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Harlem

Niederlande

Auf der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der

für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.

• B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVER

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIG INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

• BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND

WIRKSAMEN ANWENDUG DES A MITTELS

Nicht zutreffend.

1. bezeichnung des arzneimittels

Clopidogrel Teva Generics B.V. 75 mg Filmtabletten

Clopidogrel

• 2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrochlorid).

Enthält auch hydriertes Rizinusöl.

Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten

30×1 Filmtabletten

50 Filmtabletten

50×1 Filmtabletten

56 Filmtabletten

56×1 Filmtabletten

84 Filmtabletten

84×1 Filmtabletten

90 Filmtabletten

90×1 Filmtabletten 100 Filmtabletten 100×1 Filmtablette

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.

6. warnhinweis, dass das arzneimittel für kinder unerreichbar und nicht sichtbar aufzubewahren ist

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. weitere warnhinweise, falls erforderlich8. verfalldatumverwendbar bis:9. besondere lagerungshinweisein der originalverpackung aufbewahren, um den inhalt vor feuchtigkeit und licht zu schützen.clopidogrel teva generics b.v. 75 mg

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG (28, 28×1, 30, 30×1, 50, 50×1, 56, 56×1, 84, 84×1, 90, 90×1, 100, 100×1

Filmtabletten)

| 1.   BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

1. bezeichnung des arzneimittels

Clopidogrel Teva Generics B.V. 75 mg Filmtabletten

Clopidogrel

• 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Teva Generics B.V.

GEBRAUCHSINFOR­MATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Clopidogrel Teva Generics B.V. 75 mg Filmtabletten

Clopidogrel

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

• – Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• – Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

• – Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

• – Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

  Diese Packungsbeilage beinhaltet :

  
  

  • 1.

  • 2.

  • 3.

  • 4.

  • 5.

  • 6.

Was ist Clopidogrel Teva Generics B.V. und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. be

Wie ist Clopidogrel Teva Generics B.V. einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Clopidogrel Teva Generics B.V. aufzubewahren?

Weitere Informationen

WAS IST CLOPIDOGREL TEVA GENERICS B.V. UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Clopidogrel Teva Generics B.V. gehört zu einer Gru

Thrombozytenfun­ktionshemmer bezeichnet werden. Blutplättchen sind sehr kleine Blutzellen, die sich während der Bildung eines Blutpfropfs zusammenklumpen. Thrombozytenfun­ktionshemmer verhindern dieses Zusammenklumpen und verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln (ein Vorgang, der Thrombose genannt wird).

Clopidogrel Teva Generics B.V. wird eingenommen, um die Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) in „verkalkten“ Blutgefäßen (Arterien) zu verhindern, ein Vorgang, der Atherothrombose genannt wird und zu atherothrombo­tischen Ereignissen (beispielsweise Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod) führen kann.

l Teva Generics B.V. zur Verhinderung von Blutgerinnseln und zur kos für das Auftreten dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gründen en:

Sie haben verkalkte Arterien (bekannt als Arteriosklero­se), und

Sie haben einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten bzw. leiden unter einer Krankheit, die als periphere arterielle Verschlusskrankheit bezeichnet wird.

Sie hatten eine Episode mit starkem Brustschmerz, bekannt als “instabile Angina” oder Herzinfarkt. Um dies zu behandeln, kann Ihnen Ihr Arzt eine Gefäßstütze (Stent) in die verschlossene oder verengte Arterie eingesetzt haben, um den Blutfluss wiederherzustellen. Sie sollten zusätzlich Acetylsalicylsäure (ein Wirkstoff, der in vielen Arzneimitteln sowohl als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel als auch zur Verhinderung von Blutgerinnseln enthalten ist) von Ihrem Arzt verschrieben bekommen haben.

• 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CLOPIDOGREL TEVA GENERICS

B.V. BEACHTEN?

Clopidogrel Teva Generics B.V. darf nicht eingenommen werden,

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Clopidogrel oder einen der sonstigen Bestandteile von Clopidogrel Teva Generics B.V. sind;
• wenn Sie eine akute Blutung haben, beispielsweise verursacht durch ein Magengeschwür oder eine Hirnblutung;
• wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.

Falls Sie glauben, dass einer dieser Zustände bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie diesbezüglich unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt auf, bevor Sie mit der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. beginnen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. ist erforderlich Wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren, bevor Sie Clopidogrel Teva Generics B.V. einnehmen:

Während der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V.:

• Sie sollten Ihrem Arzt mitteilen, wenn bei Ihnen ein chirurgischer bzw. zahnärztlicher Eingriff

zt unverzüglich mitteilen, wenn Sie ein Krankheitsbiled otisch Thrombozytopenische Purpura oder TTP bekannt), das tungen unter der Haut, die wie kleine rote Pünktchen aussehen. Dies rlichen, ausgeprägten Müdigkeit, Verwirrtheit und einer Gelbfärbung der (Gelbsucht, siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“)

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern. Dies hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt. Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. wenn Sie sich schneiden oder beim Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem aufgrund der Blutung besorgt sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Ihr Arzt kann Bluttests anordnen.

Clopidogrel Teva Generics B.V. ist nicht für Kinder oder Jugendliche vorgesehen.

Bei Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/an­gewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichti­ge Arzneimittel handelt.

Manche Arzneimittel können die Anwendung von Clopidogrel Teva Generics B.V. beeinflussen, und umgekehrt.

Insbesondere sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

• – Antikoagulanzien zum Einnehmen, Arzneimittel, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern,

• – nichtsteroidale Antiphlogistika, die normalerweise zur Behandlung von schmerzhaften und/oder entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken angewendet werden,

• – Heparin oder andere Arzneimittel, welche die Bildung von Blutgerinnseln verhindern,

• – Protonenpumpen­hemmer (z.B. Omeprazol) gegen Magenverstimmungen,

• – Fluconazol, Voriconazol, Ciprofloxacin oder Chloramphenicol, Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen und Pilzinfektionen,

• – Cimetidin, ein Arzneimittel gegen Magenverstimmung,

• – Fluoxetin, Fluvoxamin oder Moclobemid, Arzneimittel zur Behandlung einer Depression,

• – Carbamazepin oder Oxcarbazepin, Arzneimittel zur Behandlung einiger Epilepsieformen,

• – Ticlopidine, eine andere plättchenhemmende Substanz.

Wenn Sie unter starkem Brustschmerz (instabile Angina oder Herzinfarkt) litten, kann Ihnen

Clopidogrel in Kombination mit Acetylsalicylsäure, einem schmerzstillenden und fi

Mittel, das in vielen Arzneimitteln enthalten ist, verschrieben worden sein. Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure (nicht mehr als 1000 mg innerhalb von 24 Stu Allgemeinen unbedenklich. Eine langfristige Einnahme von Acetylsalicylsäure sollte jedoch mit Ihrem Arzt besprochen werden.

Bei Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. zusammen Getränken

Clopidogrel Teva Generics B.V. kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Produkt sollte während Schwangerschaft und

Sollten Sie schwanger sein oder sollte der Ver acht auf eine Schwangerschaft bestehen, fragen Sie vor der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Falls Sie während der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. schwanger werden, teilen Sie dies Ihrem Arzt unverzüglich mit, da die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht empfohlen wird.

Sie Clopidogrel Teva Generics B.V. einnehmen und stillen e von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anhaltspunkte, dass sich Clopidogrel Teva Generics B.V. ungünstig auf Ihre Fahrtüchtigkeit oder auf Ihre Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, auswirkt.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Clopidogrel Teva Generics B.V.

Clopidogrel Teva Generics B.V. enthält hydriertes Rizinusöl, das Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.

3. WIE IST CLOPIDOGREL TEVA GENERICS B.V. EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Clopidogrel Teva Generics B.V. immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Wenn Sie eine Episode mit starkem Brustschmerz hatten (instabile Angina Pectoris oder Herzinfarkt), kann Ihnen Ihr Arzt 300 mg Clopidogrel Teva Generics B.V. (4 Tabletten mit 75 mg) ein Mal zu

Behandlungsbeginn geben. Anschließend ist die übliche Dosis ein Mal täglich eine 75-mg-Tablette, Clopidogrel Teva Generics B.V., die täglich zur gleichen Zeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen wird.

Sie müssen Clopidogrel Teva Generics B.V. so lange einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet.

Wenn Sie eine größere Menge von Clopidogrel Teva Generics B.V. eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, oder nehmen Sie Kontakt mit der Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses auf wegen des erhöhten Risikos für Blutungen.

Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. vergessen haben

Falls Sie die Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. einmal vergessen haben und dies innerhalb der nächsten 12 Stunden merken, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die nächste Tablette dann zur gewohnten Zeit einnehmen.

Wenn Sie die Einnahme um mehr als 12 Stunden vergessen haben, nehmen Sie einfach die nächste Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene Einnahme der Tablette nachzuholen.

Bei der Packungsgröße mit 28×1 Tabletten können sie überprüfen, an welchem Tag Sie die letzte Tablette eingenommen haben, da die Kalendertage auf der Blisterpackung aufgedruckt sind.

Behandlung beenden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Clopidogrel Teva Generics B.V. Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bei sich bemerken:

• – Fieber, Anzeichen einer Infektion oder ausgeprägte Müdigkeit. Dies kann auf einer selten auftretenden Verringerung bestimmter Blutzellen beruhen.

• – Anzeichen von Leberproblemen, wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht),

eventuell im Zusammenhang mit Blutungen, die als rote Pünktchen unter der Haut erscheinen, und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt 2 „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. ist erforderlich“).

• – Schwellungen im Mundbereich oder Erkrankungen der Haut wie Hautausschläge und Juckreiz, Blasenbildung der Haut. Diese können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.

Die häufigsten Nebenwirkungen

Blutungen können als Magen- oder Darmblutungen auftreten sowie als blaue Flecken, Hämatome (ungewöhnliche Blutungen und Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten oder Blut im Urin. In wenigen Fällen sind Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in Gelenken berichtet worden.

Wenn bei Ihnen während der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. Blutungen länger anhalten

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell etwas länger als sonst andauern. Dies hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt.

Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. beim Rasieren, oder wenn Sie sich schneiden, auftreten können, sind ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen (siehe Abschnitt 2 „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Clopidogrel Teva Generics B.V. ist erforderlich“).

Andere unter Clopidogrel Teva Generics B.V. beobachtete Nebenwirkungen sind

Häufige Nebenwirkungen (treten bei 1 bis 10 Patienten von 100 auf): Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen oder Sodbrennen.

Gelegentliche Nebenwirkungen (treten bei 1 bis 10 Patienten von 1000 auf): Kopfschmerzen, Magengeschwür, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Blähungen, Hautausschläge, Juckreiz, Benommenheit/Schwin­del, Kribbeln und Taubheitsempfinden.

Seltene Nebenwirkungen (treten bei 1 bis 10 Patienten von 10.000 auf): Vertigo.

Sehr seltene Nebenwirkungen (treten bei weniger als 1 Patient von 10.000 auf) Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen; Fieber, Atembeschwerden, Husten; allgemeine allergische Reaktionen; Schwellungen im Mundbereich; B allergische Hautreaktionen; Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis); Verwirrtheitszus­tände; Halluzinationen; Gelenkschmerzen; Muskelsch Geschmacksverände­rungen..

Zusätzlich kann Ihr Arzt Veränderungen in Ihrem Blutbild oder bei Urintests feststellen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind.

5. WIE IST CLOPIDOGREL TEVA

RICS B.V. AUFZUBEWAHREN?

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt und Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

• 6. WEITERE INFORMATIONEN

Was Clopidogrel Teva Generics B.V. enthält

• – Der Wirkstoff ist Clopidogrel. Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrochlorid).

• – Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon (Typ A), Macrogol 6000, hydriertes Rizinusöl im Tablettenkern und Hyprolose (E463), Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Talkum und Propylenglycol im Filmüberzug.

Wie Clopidogrel Teva Generics B.V. aussieht und Inhalt der Packung

Die Filmtabletten sind rosafarben, rund und leicht nach außen gewölbt.

Es sind Umkartons mit 28, 30, 50, 56, 84, 90 und 100 Filmtabletten in Blisterpackun­gen oder

Umkartons mit 28×1, 28×1 (Kalenderpackung), 30×1, 50×1, 56×1, 84×1, 90×1 und 100×1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Teva Generics B.V. , Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Niederlande

Hersteller

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

Pharmachemie B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande

Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A.

Tél/Tél: +32 3 820 73 73

Efc^rapufl

TeBa OapMacromuKMC Btnrapua EOOfl

Ten: +359 2 489 95 82

Č

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Danmark

Teva Denmark A.S.

Tlf: +45 44 98 55 11

Deutschland

Teva Generics GmbH

Tel: (49) 351 834 0

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 611 2409

EMáóa

Teva EXXàç A.E.

TnX: +30 210 2 79 099

España

TEVA PHARMA S.L.U.

Tél: +(34) 91 387 32 80

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)42 9395 892

Ísland

Teva UK Limited

Luxembourg/Lu­xemburg Teva Pharma Belgium S.A. Tel/Tel: +32 3 820 73 73

Magyarorszag

Teva Magyarorszag Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Malta

Teva EXXag A.E.

Tel: +30 210 72 79 099

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Norge

Teva Sweden AB

Tlf: (46) 42 12 11 00

Österreich

Teva Generics GmbH

Tel: (49) 351 834 0

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

Portugal

Teva Pharma – Produtos Farmacéuticos Lda

Tel: (351) 214 235 910

Romania

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 212 08 90

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Simi: +(44) 1323 501 111.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 0289179805

Kvnpog

Teva EXXag A.E.

Tql: +30 210 72 79 099

Latvija

UAB Sicor Biotech filiäle Latvijä

Tel: +371 67 784 980

Suomi/Finland

Teva Sweden AB

Puh/Tel: +(46) 42 12 11 00

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +(44) 1323 501 111

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar.

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