Conbriza - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

CONBRIZA 20 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Bazedoxifenacetat, entsprechend 20 mg Bazedoxifen.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 142,8 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Weiße bis cremefarbene kapselförmige Filmtablette, auf einer Seite gekennzeichnet mit „WY20“. Die Tablette ist etwa 1,5 cm lang.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

CONBRIZA ist zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit einem erhöhten Frakturrisiko indiziert. Gezeigt wurde eine signifikante Verminderung der Inzidenz von Wirbelkörperfrak­turen; die Wirksamkeit gegen Hüftfrakturen wurde nicht nachgewiesen.

Wenn bei einer postmenopausalen Frau eine Entscheidung zwischen CONBRIZA und anderen Therapiemöglichke­iten, einschließlich einer Estrogenbehandlung, getroffen werden soll, sind im individuellen Fall klimakterische Symptome, Auswirkungen auf das Uterus- und Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und Nutzen zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von CONBRIZA ist 1 Tablette einmal täglich, die zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Dosen über 20 mg werden nicht empfohlen, da eine höhere Wirksamkeit nicht belegt ist und höhere Dosen mit zusätzlichen Risiken einhergehen können (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Nahrungsergänzung mit Calcium und/ oder Vitamin D wird empfohlen, sofern die Versorgung über die Nahrung nicht ausreichend ist.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bazedoxifen wurde bei Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht ausreichend untersucht; die Anwendung sollte bei diesen Patientinnen nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosisanpassung ist bei Patientinnen mit leicht bis mäßig stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Sicherheit und Wirksamkeit von Bazedoxifen wurden bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht; die Anwendung bei diesen Patientinnen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patientinnen

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von CONBRIZA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Retinavenenthrom­bose.

CONBRIZA ist nur für die Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. Bazedoxifen darf nicht von gebärfähigen Frauen eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Nicht abgeklärte Uterusblutung.

Patientinnen mit Anzeichen oder Symptomen eines Endometriumkar­zinoms; die sichere Anwendung in dieser Patientengruppe wurde nicht ausreichend untersucht.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Anwendung von CONBRIZA wird bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse nicht empfohlen. CONBRIZA ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolie (VTE) verbunden. In klinischen Studien wurde mit einem relativen Risiko von 2,69 gegenüber Placebo die höchste VTE-Rate während des ersten Behandlungsjahres beobachtet. Nach 3 Jahren betrug das relative Risiko 1,63 und nach einer Studiendauer von 5 Jahren 1,50; nach 7 Jahren betrug das relative Risiko 1,51 (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Zu den Risikofaktoren, die in den klinischen Studien mit Fällen einer VTE assoziiert waren, gehörten: fortgeschrittenes Alter, Adipositas, Immobilisierung, Operation, schweres Trauma und maligne Erkrankungen. CONBRIZA sollte vor und während längerer Immobilisierung (z. B. nach einer Operation, bei längerer Bettruhe) abgesetzt werden; die Behandlung sollte erst nach vollständiger Wiederherstellung der Mobilität der Patientin wieder aufgenommen werden. Weiterhin sollte Frauen, die CONBRIZA einnehmen, geraten werden, bei längeren Reisen regelmäßig umherzugehen.

Bazedoxifen wurde bei prämenopausalen Frauen nicht untersucht. Da die Sicherheit bei prämenopausalen Frauen nicht ermittelt wurde, wird die Anwendung bei diesen Frauen nicht empfohlen.

Es gibt keine Anzeichen für eine Proliferation des Endometriums. Jede unter der Behandlung mit CONBRIZA auftretende Uterusblutung ist unerwartet und bedarf einer vollständigen Abklärung.

Bazedoxifen wurde bei Frauen mit Triglyzeridspiegeln > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l) nicht untersucht. Da es zu einer Erhöhung der Serumtriglyze­ridspiegel führen kann, sollte es bei Patientinnen mit bekannter Hypertriglyze­ridämie mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit von CONBRIZA wurde bei Patientinnen mit Brustkrebs nicht untersucht. Daten zur gleichzeitigen Anwendung mit Arzneimitteln zur Behandlung von Brustkrebs im Früh- oder fortgeschrittenen Stadium liegen nicht vor. Deshalb wird Bazedoxifen zur Behandlung oder zur Prävention von Brustkrebs nicht empfohlen.

Bazedoxifen wurde bei Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht ausreichend untersucht, daher sollte es bei diesen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion war die area under the curve (AUC) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe durchschnittlich um das 4,3-Fache erhöht. Eine Anwendung bei diesen Patientinnen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

CONBRIZA enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In einer Studie über 30 Tage führte Bazedoxifen zu einer Erhöhung der Konzentration von hormonbindendem Globulin, einschl. Kortikosteroid-bindendem Globulin (CBG), Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) und Thyroxin-bindendem Globulin (TBG).

Bazedoxifen wird durch Enzyme des Typs Uridindiphosphat-Glucuronosyltran­sferase (UGT) im Verdauungstrakt und in der Leber verstoffwechselt (siehe Abschnit 5.2). Der Metabolismus von Bazedoxifen kann durch gleichzeitige Anwendung von Substanzen gesteigert werden, die bekanntermaßen UGTs induzieren, wie z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin, wodurch es möglicherweise zu erniedrigten systemischen Konzentrationen von Bazedoxifen kommt.

Bazedoxifen unterliegt praktisch keinem Cytochrom-P450 (CYP)-vermittelten Metabolismus. Die Aktivitäten der wichtigsten CYP-Isoenzyme werden durch Bazedoxifen weder induziert noch gehemmt. In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass eine Interaktion von Bazedoxifen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln über einen CYP-vermittelten Metabolismus unwahrscheinlich is­t.

Es gab keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bazedoxifen und den folgenden Arzneimitteln: Ibuprofen, Atorvastatin, Azithromycin oder einem Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidum. Auf Grundlage der In-vitro-Plasmaprotein­bindungsCharak­teristik von Bazedoxifen sind Wechselwirkungen mit Warfarin, Digoxin und Diazepam unwahrscheinlich.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

CONBRIZA ist nur für die Anwendung bei Frauen nach der Menopause bestimmt. Es ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine Daten über die Anwendung von Bazedoxifen bei schwangeren Frauen vor. Studien an Kaninchen haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bazedoxifen in die Muttermilch ausgeschieden wird. CONBRIZA ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt (siehe Abschnit 4.3) und es sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Studien an Ratten zeigten schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

CONBRIZA hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Studien wurde Schläfrigkeit als eine Nebenwirkung berichtet. Die Patientinnen sollten über die mögliche Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgeklärt werden.

Bei den Patientinnen kann es zu Sehstörungen kommen, wie z. B. Beeinträchtigung der Sehschärfe oder verschwommenes Sehen. Wenn derartige Symptome auftreten, sollten die Patientinnen so lange keine Fahrzeuge fahren und keine Maschinen bedienen, die eine einwandfreie visuelle Wahrnehmung erfordern, bis die Symptome verschwunden sind oder bis sie ärztlich beraten wurden, dass keine Gefährdung besteht.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von CONBRIZA wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Placebo- und Verum-kontrollierten Phase-III-Studien untersucht: 7 492 auswertbare postmenopausale Frauen in einer 3-jährigen Osteoporosethe­rapiestudie (1 886 Frauen erhielten 20 mg und 1 872 Frauen 40 mg Bazedoxifen; 1 849 Frauen erhielten Raloxifen; 1 885 Frauen erhielten Placebo), und 1 583 auswertbare postmenopausale Frauen in einer 2-jährigen Osteoporosepräven­tions-Studie (321 Frauen erhielten 10 mg, 322 Frauen 20 mg und 319 Frauen 40 mg Bazedoxifen; 311 Frauen erhielten Raloxifen; 310 Frauen erhielten Placebo).

Die Mehrzahl der in den klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig schwer und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch.

Die häufigsten arzneimittelbe­dingten Nebenwirkungen in doppelblinden, randomisierten Studien waren Hitzewallungen und Muskelkrämpfe (einschließlich Krämpfe in den Beinen).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsdaten in der folgenden Tabelle stammen sowohl aus klinischen Studien als auch aus den Spontanmeldungen nach der Zulassung.

Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Haüfigkeiten eingeteilt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100); selten (> 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Schläfrigkeit
Augenerkrankungen			Retinavenenthrom­bose*	Sehstörungen/ Augenerkrankungen#
Herzerkrankungen				Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Hitzewallungen		Tiefe Venenthrombose*, oberflächliche Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Lungenembolie*
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Urtikaria, Ausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelkrämpfe (einschl. Krämpfe in den Beinen)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Peripheres Ödem
Untersuchungen		Erhöhte TriglyzeridBlut­werte, Alaninamino-transferase erhöht, Aspartatamino­transferase er­höht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*In der Osteoporosetherapie-Studie mit 7 492 auswertbaren Patientinnen

(Durchschnittsalter = 66 Jahre) hatten die mit Bazedoxifen behandelten Frauen ein erhöhtes Risiko venöser Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Retinavenenthrom­bose).

Bezogen auf die Studiendauer von 3 Jahren betrug die Rate pro 1 000 Frauenjahre in der 20-mg-Bazedoxifengruppe 2,86 und in der Placebogruppe 1,76, und bezogen auf die Studiendauer von 5 Jahren betrug sie in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 2,34 und in der Placebo-Gruppe 1,56. Bezogen auf die Studiendauer von 7 Jahren betrug die Rate pro 1 000 Frauenjahre in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 2,06 und in der Placebo-Gruppe 1,36. Die VTE-Rate war mit einem relativen Risiko von 2,69 im 1. Jahr am höchsten. Nach 3 Jahren betrug das relative Risiko 1,63 und nach einer Studiendauer von 5 Jahren 1,50. Nach einer Studiendauer von 7 Jahren betrug das relative Risiko 1,51 (siehe Abschnitt 5.1). Andere venöse thromboembolische Ereignisse sind ebenfalls möglich.

#Nach der Markteinführung wurde, außer über Retinavenenthrom­bose, über weitere Fälle von Augenerkrankungen berichtet. Diese Berichte schließen ein: verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen, Photopsie, Sehfelddefekt, Sehschwäche, trockenes Auge, Lidödem, Lidkrampf, Augenschmerz und Augenschwellung. Die Ursache dieser Ereignisse ist nicht geklärt. Den Patientinnen sollte geraten werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn Beschwerden am Auge auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Fall einer Überdosierung gibt es kein spezifisches Gegenmittel; die Behandlung sollte daher symptomatisch erfolgen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren

ATC-Code: G03XC02

Wirkmechanismus

Bazedoxifen gehört zu einer Klasse von Verbindungen, die als selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) bekannt sind. In Abhängigkeit vom Zell- und Gewebetyp und den Zielgenen verhält sich Bazedoxifen als Estrogenrezeptor-Agonist und/ oder -Antagonist. Bazedoxifen vermindert die Knochenresorption und senkt die Spiegel biochemischer Marker des Knochenumbaus auf das prämenopausale Niveau. Diese Wirkungen auf den Knochenumbau führen zu einer Erhöhung der Knochendichte (bone mineral density , BMD), was wiederum zu einer Verminderung des Frakturrisikos beiträgt. In Uterus- und Brustgewebe verhält sich Bazedoxifen primär als Estrogenrezeptor-Antagonist.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Bazedoxifen wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Placebo- und Verum-kontrollierten Phase-III-Studien nachgewiesen: einer 3-jährigen Osteoporosetherapie-Studie und einer 2-jährigen Osteoporosepräven­tions-Studie.

Osteoporosethe­rapie-Studie

In der Osteoporosetherapie-Studie erhielten 7 492 postmeno­pausale Frauen (Durchschnittsalter 66 Jahre; mit einer Spanne von 50 bis 85 Jahren und einer durchschnittlichen Zeit von 19,5 Jahren seit der Menopause) Bazedoxifen (20 oder 40 mg täglich), Raloxifen (60 mg täglich) oder Placebo, um die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrak­turen über einen Zeitraum von 3 Jahren zu ermitteln (3-jährige Hauptstudie). Die 3-jährige Hauptstudie wurde zweimal um jeweils 2-jährige doppelblinde, placebokontro­llierte Studienphasen verlängert, was insgesamt eine Behandlungsdauer von bis zu 7 Jahren ergab (7-Jahres-Studie). Insgesamt 3 146 Patientinnen setzten ihre Teilnahme an der Studie in der ersten 2-jährigen Verlängerung fort (Bazedoxifen 20 mg: n = 1 047, Bazedoxifen 40/20 mg: n = 1 041, Placebo: n = 1 058). Die Bazedoxifen-Dosis von 40 mg wurde nach etwa 4 Jahren auf eine Dosis von 20 mg abgesenkt. Die Raloxifen-Gruppe wurde während der ersten 2-jährigen Verlängerung beendet. Insgesamt 1 732 Patientinnen setzten ihre Teilnahme an der Studie in der zweiten 2-jährigen Verlängerung fort (Bazedoxifen 20 mg: n = 560, Bazedoxifen 40/20 mg: n = 582, Placebo: n = 590). Alle Patientinnen sollten täglich 1 200 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D erhalten.

In diese Studie waren größtenteils Kaukasierinnen (87,3 %) eingeschlossen, die entweder an Osteoporose erkrankt waren, ohne dass es bereits zu Wirbelkörperfrak­turen gekommen war (BMD-T-Score für Lendenwirbelsäule [LWS] oder Oberschenkelhals zwischen –2,5 und –4,0), oder die an Osteoporose erkrankt waren und vor Studieneinschluss mindestens eine leichte Wirbelkörperfraktur erlitten hatten. Die Ausgangswerte der mittleren T-Scores für LWS und Oberschenkelhals lagen bei –2,4 bzw. –1,7.

Die Inzidenz neuer Wirbelkörperfrak­turen war nach 3-jähriger Therapie mit 20 mg Bazedoxifen (42 %), 40 mg Bazedoxifen (37 %) und 60 mg Raloxifen (42 %) im Vergleich zu Placebo signifikant vermindert. Die Abnahme der Häufigkeit von Wirbelkörperfrak­turen war in den Bazedoxifen- und Raloxifen-Behandlungsgruppen ähnlich. Der Behandlungseffekt war bei den Patientinnen mit und ohne prävalente Wirbelkörperfrak­turen ähnlich (Tabelle 1).

Tabelle 1: Wirkung von Bazedoxifen auf das Risiko von Wirbelkörperfrak­turen nach 3-jähriger

Therapie _____________­________________________­________________________­__________________

	Anzahl der Patientinnen Bazedoxifen Placebo 20 mg		Absolute Risikoreduktion	Relative Risikoreduktion (95%-KI)
Gesamtzahl der Patientinnen	n = 1 724	n = 1 741
Anzahl (%)a der Patientinnen mit neuen Wirbelkörperfrak­turen	35 (2,34 %)	59 (4,07 %)	1,73 %	42 %b (11 %, 62%)
Patientinnen ohne vorbestehende Fraktur	n = 757	n = 760
Anzahl (%)a der Patientinnen mit > 1 neuen Wirbelkörperfraktur	13 (1,98 %)	20 (3,13 %)	1,15 %	35 %c
Patientinnen mit > 1 vorbestehenden Fraktur	n = 967	n = 981
Anzahl (%)a der Patientinnen mit > 1 neuen Wirbelkörperfraktur	22 (2,63 %)	39 (4,80 %)	2,17 %	45 %d (6 %, 68 %)

a Kaplan-Meier-Schätzer

b p-Wert = 0,015

c p-Wert = 0,22

dp-Wert= 0,035

Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren blieb die Häufigkeit von neuen Wirbelkörperfrak­turen mit einer relativen Risikoreduktion von 36 % (p = 0,014) in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe niedriger (4,49 %) als unter Placebo (6,82 %).

Nach einer Behandlungsdauer von 7 Jahren blieb die Häufigkeit von neuen Wirbelkörperfrak­turen mit einer relativen Risikoreduktion von 30 % (p = 0,022) in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe niedriger (7,64 %) als unter Placebo (9,90 %).

Die Inzidenz von Osteoporose-bedingten nicht-vertebralen Frakturen war in der 20-mg-Bazedoxifen-(5,68 %), der 60-mg-Raloxifen- (5,87 %) und der Placebo-Gruppe (6,26 %) ähnlich. In einer Post-hoc-Analyse wurde die 10-Jahres-Frakturwahrsche­inlichkeit als Kennzahl des Ausgangs-Frakturrisikos bestimmt. Die mittlere 10-Jahres-Frakturwahrsche­inlichkeit einer bedeutenden Osteoporosefraktur lag für die gesamte Studienpopulation bei 11 %. Bei mit Bazedoxifen behandelten Patientinnen stand die Häufigkeit von Frakturen in Beziehung zum Ausgangs-Frakturrisiko: je höher das Frakturrisiko, um so größer der Nutzen der Bazedoxifenbe­handlung. Bei Patientinnen mit einer 10-Jahres-Frakturwahrsche­inlichkeit von 16 % und darüber führte Bazedoxifen zu einer signifikanten Senkung des Risikos aller klinischen Frakturen.

In einer Post-hoc-Analyse nahm das relative Risiko von nicht-vertebralen Frakturen bei den mit Bazedoxifen behandelten Patientinnen mit steigender Frakturwahrsche­inlichkeit ab. Bei Patientinnen mit einer Frakturwahrsche­inlichkeit von 20 % und darüber (n = 618) wurde das Risiko von nicht-vertebralen Frakturen bei den mit Bazedoxifen behandelten Patientinnen im Vergleich zu Placebo um 55 % (95%-KI: 18 bis 76) gesenkt.

Die Zunahme der Knochendichte der LWS war unter 20 mg Bazedoxifen und 60 mg Raloxifen im Vergleich zu Placebo nach 6 Monaten signifikant (1,02 % bzw. 1,29 %) und blieb bis nach 3 Jahren erhalten (1,32 % bzw. 2,08 %). Die Wirkung von Bazedoxifen auf die Knochendichte in anderen Skelettregionen war ähnlich. Die Zunahme der Knochendichte blieb während der gesamten 5-jährigen Bazedoxifen-Behandlung in allen Skelettregionen gegenüber Placebo statistisch signifikant. Nach 7-jähriger Behandlung mit Bazedoxifen blieb die Zunahme der Knochendichte von Oberschenkelhals, Trochanter und gesamter Hüfte gegenüber Placebo statistisch signifikant. Die Zunahme der Knochendichte der LWS gegenüber dem Ausgangswert war nach 7 Jahren in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe statistisch nicht größer als in der Placebo-Gruppe.

Bei übermäßigem Knochenverlust oder inzidenten Wirbelkörperfrak­turen war vorgesehen, dass die Teilnehmer die Studie abbrachen. Zu solch einem Abbruch kam es statistisch signifikant häufiger in der Placebo-Gruppe (4,0 %) als in der 20-mg-Bazedoxifen- (2,8 %) oder der 60-mg-Raloxifen-Gruppe (2,1 %).

Osteoporosepräven­tions-Studie

Die Präventionsstudie (1 583 Patien­tinnen, Durchschnittsalter: 58 Jahre; durchschnittliche Zeit seit der Menopause: 11 Jahre) verglich die Wirkung von Bazedoxifen (10, 20 oder 40 mg täglich), Raloxifen (60 mg täglich) und Placebo auf die Knochendichte. Alle Patientinnen erhielten zusätzlich Calcium; die meisten 600 mg (z. B. Caltrate™), einige bis zu 1 200 mg täglich. In diese Studie waren Patientinnen mit einem BMD-T-Score von mindestens –2,5 für LWS bzw. Oberschenkelhals eingeschlossen. Der mittlere T-Score lag, abhängig von der Skelettregion, zwischen –0,6 und –1,4.

Die Knochendichte blieb bei den Patientinnen, die mit 20 mg Bazedoxifen bzw. 60 mg Raloxifen behandelt wurden, erhalten, während bei Patientinnen, die Placebo erhielten, eine signifikante Abnahme der Knochendichte beobachtet wurde. Die Zunahme der Knochendichte der LWS war in der 20-mg-Bazedoxifen- und 60-mg-Raloxifen-Gruppe im Vergleich zu Placebo nach 6 Monaten signifikant (1,14 % bzw. 1,26 %) und blieb bis nach 2 Jahren erhalten (1,41 % bzw. 1,49 %). Die Wirkung von Bazedoxifen auf die Knochendichte in anderen Skelettregionen war ähnlich.

Klinische Sicherheit

Beurteilung von Knochenhistomor­phometrie und Knochenumbau

In der Osteoporosetherapie-Studie mit 7 492 postmeno­pausalen Frauen (Durchschnittsalter = 66 Jahre) wurden nach etwa 2– oder 3-jähriger Therapie und Verabreichung von Fluorochrom-Markern 121 Knochenbiopsien aus dem Beckenkamm von Patientinnen in den Bazedoxifen-, Raloxifen- und Placebo-Gruppen (20 mg Bazedoxifen = 28; 40 mg Bazedoxifen = 29; 60 mg Raloxifen = 32; Placebo = 32) entnommen. Die histologische Beurteilung der Knochenbiopsien aller Behandlungsgruppen zeigte die Bildung normalen Lamellenknochens bei allen behandelten Patientinnen. Es gab in keiner der Knochenbiopsi­eproben der verschiedenen Behandlungsgruppen Anzeichen für Osteomalazie, peritrabekuläre oder Markfibrose, Zelltoxizität oder Geflechtknochen. Die histomorphome­trische Beurteilung zeigte eine normale Mineralisierung, erkennbar anhand einer normalen Osteoiddicke, normal verzögerter Mineralisierung und normaler Mineralapposi­tionsrate.

In der Osteoporosetherapie-Studie führten die 20-mg-Bazedoxifen- und die 60-mg-Raloxifen-Therapien im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme der Serummarker der Knochenresorption (C-Telopeptid) und Knochenbildung (Osteocalcin), was auf eine Verringerung des Knochenumbaus hindeutet. Mittlere Absenkungen um mehr als 25% der Ausgangswerte von C-Telopeptid und Osteocalcin wurden bei der Bazedoxifen-Therapie beobachtet. Ein ähnlicher Rückgang der Knochenumbaurate wurde in der Osteoporosepräven­tions-Studie beobachtet.

Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel und das Herz-Kreislauf-System

In der Osteoporosetherapie-Studie kam es unter Bazedoxifen (20 mg) und Raloxifen (60 mg) nach 3-jähriger Therapie zu einer gegenüber Placebo signifikanten Abnahme des Serum-Gesamt- und Low-density-lipoprotein (LDL)-Cholesterins und einem signifikanten Anstieg des High-density-lipoprotein (HDL)-Cholesterins. Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber den Ausgangswerten von Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterin betrugen bei Anwendung von 20 mg Bazedoxifen –3,75 %, –5,36 % bzw. 5,10 %. Ähnliche Änderungen wurden bei Anwendung von 60 mg Raloxifen beobachtet. Die Wirkung auf Triglyzeride war in den 20-mg Bazedoxifen- und 60-mg-Raloxifen-Gruppen ähnlich wie unter Placebo. Dieses Fettstoffwechsel­profil blieb während der 7 Behandlungsjahre unverändert. Die Auswirkungen der Behandlung auf die Lipide waren in der Osteoporosepräven­tions-Studie ähnlich. Die klinische Relevanz dieser Änderungen wurde nicht ermittelt.

In der Osteporosepräven­tions-Studie mit 7 492 Patientinnen (Durchschnittsalter = 66 Jahre) hatten die mit Bazedoxifen behandelten Frauen ein erhöhtes VTE-Risiko (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Thrombose der Retinavenen) (siehe Abschnitt 4.8). Die höchste VTE-Rate pro 1 000 Frauenjahre des Follow-up wurde im 1. Jahr beobachtet: 4,64 in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe und 1,73 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 2,69). Die Rate pro 1 000 Frauenjahre nach 3 Jahren betrug in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 2,86 und 1,76 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1,63). Die Rate pro 1 000 Frauenjahre nach 5 Jahren betrug in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 2,34 und 1,56 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1,50). Nach 7 Jahren betrug die Rate pro 1 000 Frauenjahre in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 2,06 und 1,36 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1,51).

Zerebrovaskuläre Effekte

In der 3-jährigen Hauptstudie war die Rate pro 1 000 Frauenjahre für ischämische Schlaganfälle in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe (1,98) ähnlich wie in der Placebo-Gruppe (2,2) und höher in der 40-mg-Bazedoxifen-Gruppe (2,72). Die Rate pro 1 000 Frauenjahre für transitorische ischämische Attacken (TIA) war in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe (1,1) ähnlich wie in der Placebo-Gruppe (0,88) und in der 40-mg-Bazedoxifen-Gruppe höher (1,59).

Nach 5-jähriger Behandlung war die Rate pro 1 000 Frauenjahre für ischämische Schlaganfälle in der 20-mg-Bazedoxifen- (1,87) und der Placebo-Gruppe (2,02) ähnlich. Die Rate pro 1 000 Frauenjahre für TIA war in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe höher (0,94) als unter Placebo (0,62).

Nach 7-jähriger Behandlung war die Rate pro 1 000 Frauenjahre für ischämische Schlaganfälle in der 20-mg-Bazedoxifen- (1,78) und der Placebo-Gruppe (1,78) gleich. Die Rate pro 1 000 Frauenjahre für TIA war in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe höher (0,96) als unter Placebo (0,55).

Wirkungen auf den Uterus

In der Osteoporosetherapie-Studie ergaben transvaginale Ultraschallun­tersuchungen (TVU) nach 2 Jahren minimale Änderungen der Endometriumdicke in den mit Placebo (-0,08 mm, n = 131), 20 mg Bazedoxifen (-0,07 mm, n = 129) und 60 mg Raloxifen (0,16 mm, n = 110) behandelten Gruppen. Nach 3 Jahren gab es keinen Fall von Endometriumkarzinom und einen Fall (0,1%) von Endometriumhy­perplasie bei Patientinnen, die mit 20 mg Bazedoxifen behandelt wurden. Es gab einen Fall (0,1%) von Endometriumkar­zinom, einen Fall (0,1%) von Sarkom und einen Fall (0,1%) von

Endometriumhy­perplasie bei den Patientinnen, die mit 60 mg Raloxifen behandelt wurden. Es gab 3 Fälle (0,2%) von Endometriumkarzinom und einen Fall (0,1%) von Endometriumhy­perplasie in der Placebo-Gruppe. Polypen des Endometriums waren nach 36 Monaten bei 10 Patientinnen in der 20-mg-Bazedoxifen-, bei 17 Patientinnen in der 60-mg-Raloxifen- und bei 11 Patientinnen in der Placebo-Gruppe diagnostiziert worden.

Nach 5-jähriger Behandlung änderte sich die Dicke des Endometriums in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe nicht und blieb ähnlich wie unter Placebo; in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe traten keine Fälle von Endometriumkarzinom auf, verglichen mit 6 Fällen in der Placebo-Gruppe (p < 0,05).

Nach7-jähriger Behandlung änderte sich die Dicke des Endometriums in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe nicht und blieb ähnlich wie unter Placebo; in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe traten keine Fälle von Endometriumkarzinom auf, verglichen mit 7 Fällen in der Placebo-Gruppe (p < 0,008).

In der Osteoporosepräven­tions-Studie ergaben TVU nach 2 Jahren gegenüber den Ausgangswerten minimale Änderungen der Endometriumdicke in den mit Placebo (-0,24 mm, n = 154), 20 mg Bazedoxifen (-0,06 mm, n = 158) und 60 mg Raloxifen (0,01 mm, n = 154) behandelten Gruppen. Bei keiner der mit Bazedoxifen oder Raloxifen behandelten Patientinnen wurde eine Hyperplasie oder maligne Veränderung des Endometriums identifiziert.

Wirkungen auf die Brust

In der Osteoporosetherapie-Studie war die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen an der Brust nach 3 Jahren in der Bazedoxifen-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe. In der Follow-up-Zeit gab es in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe 5 Fälle von Brustkrebs pro 4 591 Personenjahre (1,09 pro 1 000), in der 60-mg-Raloxifen-Gruppe 7 Fälle von Brustkrebs pro 4 526 Personenjahre (1,55 pro 1 000) und in der Placebogruppe 8 Fälle von Brustkrebs pro 4 604 Personenjahre (1,74 pro 1 000). Nach 5-jähriger Behandlung kam es in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe zu 9 Fällen von Brustkrebs (1,40 pro 1 000 Frauenjahre) und zu 10 Fällen in der Placebo-Gruppe (1,56 pro 1 000 Frauenjahre). Nach 7-jähriger Behandlung kam es in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe zu 13 Fällen von Brustkrebs (1,78 pro 1 000 Frauenjahre) und zu 11 Fällen in der Placebo-Gruppe (1,50 pro 1 000 Frauenjahre).

In der Osteoporosepräven­tions-Studie lag die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen an der Brust (Empfindlichkeit der Brust, Schmerzen, Brustkrebs, gutartige Brustneoplasien) in der 20-mg-Bazedoxifen- und in der 60-mg-Raloxifen-Gruppe auf Placeboniveau.

In der Brustdichtestudie, eine Nebenstudie der Osteoporosebe­handlungs-Studie, wurden

444 postmenopausale Frauen mit Osteoporose aus allen 4 Behandlungsgrup­pen (Durchschnittsalter = 59 Jahre) nach 24 Monaten auf mammographische Brustdichteände­rungen untersucht. Mittlere Änderungen der mammograohischen Brustdichte waren in der 20-mg-Bazedoxifen-Gruppe gegenüber den Ausgangswerten signifikant reduziert (-1,45 Prozentpunkte, p < 0,05); während keine Veränderungen in der Placebo-Gruppe beobachtet wurden (-0,15 Prozentpun­kte).

Wirkungen auf Schilddrüsen- und Ovarialkarzinom

In der Osteoporosetherapie-Studie mit 7 492 postmeno­pausalen Frauen (Durchschnittsal­ter: 66 Jahre) gab es nach einer Behandlungsdauer von 7 Jahren unter den mit Bazedoxifen (20 mg) behandelten 1 886 Frauen 5 Fälle von Schilddrüsenkar­zinom (0,69 pro 1 000) und unter den mit Placebo behandelten 1 885 Frauen 1 Fall von Schilddrüsenkar­zinom (0,14 pro 1 000). Es gab keine Fälle von Schilddrüsenkar­zinom in der 40-mg-Behandlungsgruppe im Zeitraum bis zu 5 Jahren.

In der Osteoporosetherapie-Studie mit 7 492 postmeno­pausalen Frauen (Durchschnittsal­ter: 66 Jahre) gab es nach einer Behandlungsdauer von 7 Jahren unter den mit Bazedoxifen (20 mg) behandelten 1 886 Frauen 5 Fälle von Ovarialkarzinom (0,69 pro 1 000) und unter den mit Placebo behandelten 1 885 Frauen keinen Fall von Ovarialkarzinom. Es gab 1 Fall von Ovarialkarzinom in der 40-mg-Behandlungsgruppe im Zeitraum bis zu 5 Jahren.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Bazedoxifen nach Gabe von Mehrfachdosen an gesunde postmenopausale gehfähige Frauen, die sich in der natürlichen Postmenopause befanden oder sich einer beidseitigen Ovariektomie unterzogen hatten, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Mittlere ± SA pharmakokinetische Parameter von Bazedoxifen (n = 23)

	Cmax (ng/ml)	tmax (h)	t>/2 (h)	AUC (ng-h/mi)	Cl/F (l/h/kg)
Mehrfachdosis 20 mg/Tag	6,2 ±2,2	1,7 ±1,8	28 ± 11	82 ±37	4,1 ± 1,7

Resorption

Bazedoxifen wird mit einem tmax von ca. 2 Stunden schnell resorbiert. Die Plasmakonzentra­tionen steigen linear an bei Einzelgaben im Bereich von 0,5 mg bis 120 mg sowie Mehrfachgaben von täglich 1 mg bis 80 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bazedoxifen beträgt etwa 6 %.

Nach Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg Bazedoxifen zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit nahmen Cmax und AUC um 28% bzw. 22% zu. Eine weitere Studie, die die Auswirkungen einer Standardmahlzeit mit mittlerem Fettgehalt auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen im Steady-State untersuchte, zeigte nach Verabreichung von 20 mg Bazedoxifen zusammen mit der Mahlzeit eine Erhöhung von Cmax und AUC um 42% bzw. 35%. Da diese Änderungen nicht als klinisch relevant angesehen werden, kann Bazedoxifen unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 3 mg Bazedoxifen beträgt das Verteilungsvolumen 14,7 ± 3,9 l/kg. Bazedoxifen bindet in vitro stark (98 % bis 99 %) an Plasmaproteine.

Biotransformation

Die metabolische Verteilung von Bazedoxifen bei postmenopausalen Frauen wurde nach oraler Gabe von 20 mg radioaktiv markiertem Bazedoxifen ermittelt. Bazedoxifen wird bei Frauen weitgehend verstoffwechselt. Glucuronidierung ist der metabolische Hauptpfad. Es wird praktisch kein Cytochrom-P450-vermittelter Metabolismus beobachtet. Bazedoxifen-5-Glucuronid ist der Hauptmetabolit im Kreislauf. Die Plasmakonzentra­tionen dieses Glucuronids sind etwa 10-mal höher als die des unveränderten Wirkstoffs.

Elimination

Bazedoxifen wird mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Stunden eliminiert. Steady-State- Konzentrationen werden bei täglicher Einmalgabe in der 2. Woche erreicht. Die scheinbare orale Clearance von Bazedoxifen liegt bei etwa 4 bis 5 l/h/kg. Der Hauptausschei­dungsweg von radioaktiv markiertem Bazedoxifen verläuft über die Faeces; weniger als 1 % der Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Verteilung einer Einzelgabe von 20 mg Bazedoxifen wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A [n = 6], B [n = 6] und C [n = 6]) mit der von Patientinnen mit normaler Leberfunktion (n = 18) verglichen. Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion wiesen im Vergleich zu Patientinnen des Kontrollarms im Durchschnitt eine 4,3-fache Erhöhung der AUC auf. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht weiter untersucht. Eine Anwendung in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patientinnen mit mäßig stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 50 ml/min) liegen begrenzte klinische Daten vor (n = 5). Eine Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde diesen Patientinnen gegeben. Unbedeutende Mengen an Bazedoxifen wurden mit dem Urin ausgeschieden. Eine eingeschränkte Nierenfunktion hatte keinen oder nur geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen, daher ist keine Dosisanpassung notwendig.

Ältere Patientinnen

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde in einer Studie mit 26 gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Im Vergleich zu Frauen im Alter von 51 bis 64 Jahren (n = 8) wiesen Frauen im Alter von 65 bis 74 Jahren (n = 8) eine 1,5-fache Erhöhung der AUC auf, und bei Frauen, die älter waren als 75 Jahre (n = 8), kam es zu einer 2,3-fachen Erhöhung der AUC. Diese Erhöhung war höchstwahrsche­inlich auf altersbedingte Veränderungen der Leberfunktion zurückzuführen. Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bazedoxifen wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Rassezugehörig­keit

Es wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der Zugehörigkeit zu einer bestimmten ethnischen Gruppe beobachtet.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien an Kaninchen kam es bei maternal toxischen Dosen von > 0,5 mg/kg/Tag (das 1,5-Fache der Exposition beim Menschen) zu Fehlgeburten und bei den Feten zu einer erhöhten Inzidenz von Anomalien des Herzens (Ventrikelsep­tumdefekt) und des Skelettsystems (Ossifikation­sverzögerungen, deformierte oder falsch ausgerichtete Knochen, insbesondere der Wirbelsäule und des Schädels). Die Behandlung von Ratten mit maternal toxischen Dosen von > 1 mg/kg/Tag (> dem 0,3-Fachen der Exposition beim Menschen) führte zu einer verminderten Anzahl lebender Feten und/ oder einem verringerten Körpergewicht der Feten. Fetale Entwicklungsa­nomalien wurden nicht beobachtet.

Weibliche Ratten erhielten tägliche Dosen von 0,3 bis 30 mg/kg (das 0,03– bis 8-Fache der Exposition beim Menschen) vor und während der Paarung mit unbehandelten männlichen Ratten. Östruszyklen und Fertilität wurden in allen mit Bazedoxifen behandelten Gruppen weiblicher Ratten nachteilig beeinflusst.

Die Wirkungen der Bazedoxifen-Behandlung auf Knochen, Uterus und Brustdrüse wurden an ovariektomierten Ratten (0,15 bis 1,5 mg/kg/Tag) und nicht-menschlichen Primaten (Cynomolgus-Makaken ) (0,2 bis 25,0 mg/kg/Tag) untersucht. Bei Ratten unterdrückte die Behandlung mit Bazedoxifen über einen Zeitraum von etwa 1 Jahr teilweise die Auswirkungen der Ovariektomie auf zahlreiche Skelettparameter (Knochenmineral­gehalt, Knochendichte und -architektur). Weiterhin waren die Feuchtgewichte des Uterus im Vergleich zu unbehandelten Tieren reduziert; die histologische Untersuchung ergab nur geringe bis keine Unterschiede zu den unbehandelten Kontrollen. Bei Affen führte die Behandlung mit Bazedoxifen über einen Zeitraum von 18 Monaten zur teilweisen Erhaltung der kortikalen und spongiösen Knochenmasse, was durch Messungen der Knochendichte ermittelt wurde. Die teilweise Erhaltung der Knochenmasse wurde durch eine Verminderung der Ovariektomie-induzierten Zunahme des Knochenumbaus erreicht; ermittelt wurde dies anhand der biochemischen Marker des Knochenumbaus und der in spongiösem und kortikalem Knochen gemessenen histomorphome­trischen Indizes. Wesentlich ist, dass die Gabe von Bazedoxifen bei beiden Spezies keine schädlichen Wirkungen auf die Knochenqualität hatte. Ähnlich den Ergebnissen bei Nagern führte die Behandlung mit Bazedoxifen bei den nicht-menschlichen Primaten zu einer Atrophie von Uterus und Brustdrüse und zu keiner sonstigen histologischen Unterscheidung von unbehandelten Tieren.

Studien mit wiederholten Gaben an Nagern und Cynomolgus-Affen mit normalen Zyklen zeigten eine ausgeprägte Stimulation des Ovarfollikelwachstums ohne Ovulation, was zu teilweise hämorrhagischen Ovarzysten und deutlich erhöhten Estradiolspiegeln führte. Diese pharmakologische Wirkung von Bazedoxifen kann auch bei prämenopausalen Frauen angenommen werden, wird aber für postmenopausale Frauen als klinisch irrelevant angesehen.

In 6-monatigen Kanzerogenitätsstu­dien an transgenen Mäusen war die Inzidenz gutartiger ovarieller Granulosazelltu­moren bei weiblichen Mäusen, die 150 oder 500 mg/kg/Tag erhalten hatten, erhöht. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen war in diesen Gruppen 35– bzw. 69-mal höher als die von postmenopausalen Frauen, die 14 Tage lang 20 mg/Tag erhalten hatten.

In einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstu­die an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz gutartiger ovarieller Granulosazelltu­moren bei den weiblichen Ratten bei Konzentrationen von 0,03 % und 0,1% im Futter beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen war in diesen Gruppen 2,6 bzw. 6,6-mal höher als die von postmenopausalen Frauen, die 14 Tage lang 20 mg/Tag erhalten hatten.

Der Befund von gutartigen ovariellen Granulosazelltu­moren bei weiblichen Mäusen und Ratten nach Gabe von Bazedoxifen ist ein Klasseneffekt der SERM, welcher durch die Pharmakologie bei Nagern bedingt ist, wenn diese im reproduktiven Lebensabschnitt behandelt werden und ihre Ovarien funktionsfähig sind und auf eine hormonelle Stimulation ansprechen.

Bazedoxifen erwies sich in einer Testbatterie, die In-vitro-Bacterial-Reverse-Mutation-Assay, In-vitro-Mammalian-Cell-Forward-Mutation-Assay am Thymidinkinase (TK+/-)-Locus an L5178Y-Maus-Lymphomzellen, In-vitro-Chromosomenabe­rrationstest an Ovarzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und In-vivo-Maus-Mikronukleustest einschloss, als nicht genotoxisch oder mutagen.

Bazedoxifen führte bei männlichen Ratten zu kortikomedullärer Nephrokalzinose und vermehrter spontaner chronisch-progredienter Nephropathie (CPN). Die Urinwerte waren pathologisch verändert. In Langzeitstudien wurden bei allen getesteten Dosen Nierentumoren (Adenome und Karzinome) beobachtet, höchstwahrsche­inlich als Folge dieser chronischen Nierenschädigung. In der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstu­die führte die orale Verabreichung von Bazedoxifen an Ratten in Konzentrationen von 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% und 0,1% im Futter, bezogen auf die Oberfläche (mg/m2), zu Expositionen, die bei Männchen etwa dem 0,6– bis 23-Fachen und bei Weibchen dem 0,9– bis 31-Fachen der therapeutischen Dosis von 20 mg entsprachen. Da es sich bei der chronisch-progredienten Nephropathie und der kortikomedullären Nephrokalzinose höchstwahrsche­inlich um rattenspezifische Nephropathien handelt, sind diese Befunde für den Menschen vermutlich nicht relevant.

In einer 18-monatigen Knochen-Wirksamkeitsstudie an alten ovariektomierten Cynomolgus-Affen führte die orale Verabreichung von Bazedoxifen in Dosen von 0; 0,2; 0,5; 1; 5 oder 25 mg/kg/Tag, bezogen auf die Oberfläche (mg/m2), zu Expositionen, die etwa dem 0,2– bis 24-Fachen der therapeutischen Dosis von 20 mg entsprachen. In dieser Studie wurden Nierenzellkarzinome beobachtet. Diese Tumoren werden als spontane Nierenzellkarzinome angesehen, die bekanntermaßen bei nicht-menschlichen Primaten auftreten, und sind wahrscheinlich für den Menschen nicht relevant.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Natriumdodecyl­sulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Ascorbinsäure

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 dauer der haltbarkeit

18 Monate

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC/ Aclar-Blisterpackungen in Packungen mit 7, 28, 30, 84 und 90 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brüssel

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/09/511/001

EU/1/09/511/002

EU/1/09/511/003

EU/1/09/511/004

EU/1/09/511/005

9. datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. April 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. April 2014