Concor 10 plus - Zusammengefasste Informationen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Wirkstoffe: Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid

Concor 5 plus:

1 Filmtablette enthält 5,0 mg Bisoprololfumarat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid

Concor 10 plus:

1 Filmtablette enthält 10 mg Bisoprololfumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Concor 5 plus sind rosa-weiße, herzförmige, bikonvexe Filmtabletten mit einer spindelförmigen Teilungsrille auf beiden Seiten. Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Concor 10 plus sind rötlich-graue, herzförmige, bikonvexe Filmtabletten mit einer spindelförmigen Teilungsrille auf beiden Seiten. Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert ist.

4.2  Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die fixen Dosiskombinationen (Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus) können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Bisoprololfumarat oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt ist.

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Niereninsuffi­zienz

Bei gleichzeitig eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination des HCTZ Anteils von Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus vermindert, so dass ggf. die niedrigere Dosisform (Concor 5 plus) zu bevorzugen ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Therapieerfahrungen mit Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus bei Kindern. Aus diesem Grunde kann eine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sollten morgens vor, während oder nach dem Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Die Behandlung mit Bisoprolol sollte – insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

4.3    gegenanzeigen

Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus darf nicht angewendet werden bei:

akuter Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v.

Therapie mit inotropen Substanzen erfordert.

kardiogenem Schock.

AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher).

Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom).

sinuatrialem Block.

Bradykardie mit weniger als 60 Schlägen pro Minute vor Behandlungsbeginn.

schwerem Asthma bronchiale.

Spätstadien der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom.

unbehandeltem Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4).

metabolischer Azidose.

schwerer Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie (Kreatinin-Clearance kleiner als

30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml).

akuter Glomerulonephritis.

Koma und Präkoma hepaticum.

therapieresistenter Hypokaliämie.

schwerer Hyponatriämie.

Hyperkalzämie.

Gicht.

bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Bisoprolol, Hydrochlorothiazid oder anderen

Thiaziden, Sulfonamiden oder einem der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate, wie Hydrochlorothiazid, können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Engwinkelglaukom führen kann. Die Symptome beinhalten plötzliches Auftreten einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise wenige Stunden bis Wochen nach Beginn der Einnahme auf. Nicht-Behandlung eines akuten Engwinkelglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen. Das schnellstmögliche Absetzen von Hydrochlorothiazid ist die Behandlung der ersten Wahl. Eine umgehende medizinische oder chirurgische Behandlung muss unter Umständen in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck weiterhin unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofaktoren für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms kann eine Sulfonamid-oder Penicillinallergien in der Anamnese zählen.

Bei Patienten, die eine Vollnarkose erhalten, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung, der Intubation und postoperativ. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Betablockertherapie bei Operationen nicht zu beenden. Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potentielle Interaktionen mit anderen Pharmaka, resultierende Bradyarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und die Kompensation von Blutverlusten durch verringerte Reflexreaktionen die Folge sein können. Falls das Absetzen der Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichend erfolgen und bis ca. 48 Stunden vor der Narkose abgeschlossen sein.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Concor plus abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Allgemeine Information:

Es muss berücksichtigt werden, dass in Folge von Störungen des Kaliumgehaltes im Serum bestimmte Arzneimittel beeinflusst werden können.

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung mit:

Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und in geringerem Ausmaß vom Diltiazem-Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität, der atrio-ventrikulären Erregungsleitung. Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ kann bei Patienten unter Betablockertherapie zu einer ausgeprägten Hypotonie und AV-Blockierungen führen.

Zentral wirksame blutdrucksenkende Arzneistoffe, wie z.B. Clonidin und andere (z.B. Methyldopa, Moxonidin, Reserpin): Kombinationsthe­rapie mit zentral wirksamen Antihypertensiva kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz durch Verringerung des zentralen Sympathikotonus (Reduktion der Herzschlagfolge und Auswurfvolumen, Vasodilatation) führen. Abruptes Absetzen, besonders vor Beendigung der Betablockerthe­rapie, kann das Risiko einer „Rebound Hypertonie” verstärken.

Lithium: Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus kann die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium durch verminderte Lithiumausscheidung verstärken.

Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht bei:

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin, Amlodipin): Bei gleichzeitiger Anwendung kann das Hypotonierisiko und eine Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazin sowie andere Antihypertensiva: Gesteigerter blutdrucksenkender Effekt.

ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril), Angiotensin II Antagonisten: bei Patienten mit bestehender Natriumdepletion und insbesondere bei Patienten mit Nierenarterien­stenose ist übermäßige Blutdrucksenkung und/oder akute Niereninsuffizienz zu Therapiebeginn mit ACE-Hemmern möglich. Bei einer durch eine diuretische Therapie entstandene Natriumdepletion sollte entweder das Diuretikum 3 Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Therapie abgesetzt werden oder die Therapie mit ACE-Hemmern einschleichend mit geringer Dosis begonnen werden.

Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Chinidin, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung.

Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit.

Antiarrhythmika können Torsade de pointes auslösen: Klasse IA Substanzen (z.B. Chinidin, Disopyramid) und Klasse III (z.B. Amiodaron und Sotalol). Hypokaliämien können das Auftreten von Torsade de pointes begünstigen. Hypokaliämien sind zu vermeiden und, falls notwendig, zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu kontrollieren. Im Fall eines Torsade de pointes sollten keine Antiarrhythmika verabreicht werden (Schrittmacher­therapie).

Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Substanzen, die einen Torsade de pointes auslösen können: Astemizol, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin und Vincamin. Hypokaliämien können das Auftreten von Torsade de pointes begünstigen. Im Falle einer Hypokaliämie sind Arzneimittel zu verwenden, die keinen Torsade de pointes auslösen können.

Parasympathomi­metika: Kombinationsthe­rapie kann die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit und das Risiko für Bradykardien verstärken.

Topische Anwendung von Betablockern (z.B. Augentropfen bei Glaukom-Behandlung) kann die systemische Wirkung von Bisoprolol verstärken.

Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes. Blockade der ß-Adrenozeptoren kann die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiern.

Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonie-Risiko (s. a. Abschnitt 4.4).

Digitalisglykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit. Verlangsamung der Herzfrequenz. Sollte sich während der Therapie mit Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie entwickeln, kann das Myokard eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden aufweisen und somit deren Wirkungen und auch Nebenwirkungen verstärken.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Verminderte blutdrucksenkende Wirkung. Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann es durch gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika zu akutem Nierenversagen kommen.

Beta-Sympathomimetika: Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Dosierung von Adrenalin erforderlich sein.

Sympathomimetika, die α- und β-Rezeptoren aktivieren (z.B. Adrenalin, Noradrenalin): Mögliche Erhöhung des Blutdrucks und Verstärkung der Claudicatio intermittens. Solche Interaktionen sind bei nicht-selektiven Betablockern wahrscheinlicher.

Die Wirkung von Harnsäure-senkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Einnahme von Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus abgeschwächt werden.

Erhöhte Kaliumverluste können bei gleichzeitiger Anwendung von Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus mit Glucocorticoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien auftreten.

Cholestyramin, Colestipol: Reduziert die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus.

Methyldopa: In vereinzelten Fällen wurde Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten:

Corticosteroide: verminderter antihypertensiver Effekt.

Mefloquin: Erhöhtes Risiko für Bradykardien.

Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von ß-Blockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Kri­se.

Bei hoch dosierter Anwendung von Salicylaten kann deren toxische Wirkung auf das ZNS verstärkt sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die pharmakologischen Wirkungen von Bisoprolol können sich negativ auf Schwangerschaft und/oder Fetus/Neugeborenes auswirken. Im Allgemeinen vermindern Betablocker die Plazentaperfusion.

Hierdurch kann es zu intrauterinen Wachstumsstörungen, zum Tode der Feten, Fehlgeburten oder vorzeitigen Wehen kommen. Unerwünschte Ereignisse (z. B. Hypoglykämie und Bradykardie) können sowohl beim Fetus als auch beim Neugeborenen auftreten. Wenn die Behandlung mit einem Betablocker erforderlich ist, so sind β1-selektive Betablocker zu bevorzugen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythau­shaltes und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothi­azid bei

Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Die Einnahme von Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, da ein Thiaziddiuretikum enthalten ist.

Stillzeit

Bisoprololfumarat kann in die Muttermilch ausgeschieden werden. Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur

intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Concor 5 plus und Concor 10 plus während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Anwendung des Kombinationspräpa­rates und deren Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen vor. Bisoprolol und Hydrochlorothiazid zeigten in Tierstudien keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Concor 5 plus bzw. Concor 10 plus hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen auf das Arzneimittel kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtig­t sein.

Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Häufig: ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100

Selten: ≥1/10 000 bis <1/1000

Sehr selten: <1/10 000,

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithel­karzinom).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose.

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Schlafstörungen, Depressionen.

Selten: Alpträume, Halluzinationen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Häufig: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

(besonders Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem Hypomagnesiämie und Hypochloridämie sowie Hyperkalzämie).

Gelegentlich: Appetitlosigkeit.

Sehr selten: metabolische Alkalose.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel*, Kopfschmerz*.

Augenerkrankun­gen:

Selten: verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten),

Sehstörungen.

Sehr selten: Konjunktivitis.

Nicht bekannt: Aderhauterguss, Engwinkelglaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Selten: Hörstörungen.

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Bradykardie, AV-Erregungsleitun­gsstörungen, Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz.

Gefäßerkrankun­gen:

Häufig: Kältegefühl oder Taubheit in den Extremitäten.

Gelegentlich: orthostatische Dysregulation.

Selten: Synkope

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Gelegentlich: Bronchospasmus bei Patienten mit Bronchialasthma oder obstruktiven Atemwegserkran­kungen in der Anamnese.

Selten: allergische Rhinitis.

Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation.

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Selten: Hepatitis, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Selten: Überempfindlichke­itsreaktionen (Juckreiz, Flush, Exanthem, Photodermatitis,

Purpura, Urtikaria und Angioödem).

Sehr selten: ß-Blocker können eine Psoriasis auslösen bzw. verschlechtern oder psoriasisähnliche

Exantheme verursachen, Haarausfall, kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Gelegentlich: Muskelschwäche und -krämpfe.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: Erektionsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Müdigkeit*.

Gelegentlich: Asthenie.

Sehr selten: Brustschmerzen.

Untersuchungen:

Häufig: Erhöhung der Triglyzeride und des Cholesterins, Glukosurie.

Gelegentlich: Anstieg der Amylase, reversibler Anstieg des Serumkreatinins und Harnstoffs. Selten: Anstieg der Leberenzymwerte (ASAT, ALAT).

* Diese Erscheinungen treten insbesondere zu Beginn der Behandlung auf. Sie sind im Allgemeinen leichterer Art und verschwinden meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesysteman­zuzeigen.

Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

Luxemburg

Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy

Tel: (+33) 3 83 65 60 85 / 87 oder

Division de la Pharmacie et des Médicaments de la Direction de la Santé à Luxembourg

Tel: (+352) 2478 5592

Link zum Formular:

4.9    überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung umfassen Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz, Hypoglykämie und Erregungsleitun­gsstörungen im EKG. Auf eine einmalige Gabe einer hohen Bisoprolol-Dosis wird interindividuell mit sehr unterschiedlicher Empfindlichkeit reagiert. Herzinsuffiziente Patienten reagieren wahrscheinlich sehr empfindlich. Die durch eine Überdosierung verursachte Bradykardie wird mit Atropin (1 – 2 mg intravenös), Isoprenalin oder einem passageren Herzschrittmacher behandelt. Der Blutdruckabfall wird mit intravenöser Volumenzufuhr und bei Bedarf mit der Gabe vasokonstriktorisch wirkender Katecholamine behandelt. Bronchospasmen können mit Theophyllin, Theophyllin-Derivaten oder ß-Sympathomimetika behandelt werden. Liegt die Überdosierung erst kurze Zeit zurück (0 – 2 Stunden), wird dem Patienten Aktivkohle verabreicht, eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blutdruck, Elektrolythaushalt

und Blutzucker müssen überwacht werden. Durch Hämodialyse kann die Elimination von Bisoprolol nicht entscheidend gesteigert werden.

Das klinische Bild einer akuten oder chronischen Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist gekennzeichnet durch das Ausmaß von Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Häufigste Zeichen dafür sind Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypovolämie, Hypotension, Hypokaliämie.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Effizienz der Hämodialyse zur Elimination von Hydrochlorothi­azid vor.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Selektiver Beta-Rezeptorenblocker und Diuretikum Thiazid

ATC Code: C07BB07

Bisoprolol

Bisoprolol ist ein Beta-Rezeptorenblocker, der in Bezug auf Lipophilie und Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist ein hochselektiver, herzspezifischer ß1-Blocker und besitzt weder intrinsische sympathomimetische noch klinisch relevante membranstabili­sierende Wirkungen. Bisoprolol senkt die Reaktion auf die sympathoadrenerge Wirkung durch Blockade der kardialen ß-Rezeptoren. Dies führt zu einer Senkung der Herzfrequenz und Kontraktilität und damit Verminderung des myokardialen Sauerstoffver­brauchs.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumaussche­idung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass daraus eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Hydrochlorothiazid wirkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und verringert dadurch den peripheren Widerstand.

Bei chronisch niereninsuffi­zienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder SerumKreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen

von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine OddsRatio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bisoprolol

Bisoprolol ist aus Filmtabletten zu rund 90 % bioverfügbar. Nach Einnahme wird Bisoprolol annähernd vollständig (>90 %) aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Zusammen mit dem sehr niedrigen First-Pass-Effekt in der Leber (<10 %) führt dies zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88 %. Bisoprolol kann sowohl nüchtern als auch zu einem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Bisoprolol wird zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol wird nicht durch pathophysiologische Veränderungen der Plasmaproteine wie z. B. α1-Glykoproteine beeinflusst. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1 – 3 Stunden nach Applikation gemessen. Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaprotein­bindung ein Verteilungsvolumen von 226 ± 11 l (x ± SEM) auf.

Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt: 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50 % werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert. Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10 – 12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Bezogen auf Cmax und AUC von Bisoprolol im Steady State besteht Bioäquivalenz zwischen dem Kombinationspräpa­rat mit Hydrochlorothiazid und dem Monopräparat.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15 %.

Die Plasmaprotein­bindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden. Die Eliminationshal­bwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 – 5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffi­zienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1 – 2 Stunden ein und hält dosisabhängig 10 – 12 Stunden an; die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die herkömmlichen präklinischen Toxizitätstests (chronische Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität oder Kanzerogenität) ergaben für Bisoprolol und Hydrochlorothiazid keine Hinweise auf gesundheitsschädi­gende Wirkung für den Menschen. Wie von anderen ß-Blockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol in Tierstudien bei hohen Dosen maternal- (herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes

Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Säugezeit). Bisoprolol und Hydrochlorothiazid erwiesen sich jedoch nicht als teratogen. Bei Kombinationsgabe der beiden Komponenten zeigte sich keine erhöhte Toxizität.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Calciumhydrogen­phosphat

Filmüberzug:

Eisen(III)-oxid

Eisen(II,III)-oxid

Dimeticon 100

Macrogol 400

Titandioxid

Hypromellose

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit für PVC/Alu-Blister:

5 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit für Alu/Alu-Blister:

4 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Aufbewahrungsbe­dingungen für PVC/Alu-Blister:

Nicht über 30 °C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen für Alu/Alu-Blister:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbe­dingungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus einer Polyvinylchlo­ridschicht und einer Aluminiumdeckfolie:

Packungsgrößen: 30, 50, 100 Filmtabletten, Klinikpackung

Blisterpackung, bestehend aus einer Aluminiumschicht und einer Aluminiumdeckfolie: Packungsgrößen: 30, 50, 100 Filmtabletten

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Merck Healthcare Germany GmbH

Waldstraße 3

64331 Weiterstadt

E-Mail:

Kostenfreie Service-Nummer:

Telefon: 0800 42 88 373

Telefax: 06151 6285–816

8.    zulassungsnummern

Concor 5 plus: 29007.00.00

Concor 10 plus: 29007.01.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

18. Juni 1993/14.04.2010