COSOPT-S 20 mg/ml + 5mg/ml Augentropfen im Einzeldosisbehältnis - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

COSOPT-S® 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml enthält:

22,26 mg Dorzolamidhydrochlo­rid entsprechend 20 mg Dorzolamid und 6,83 mg Timololmaleat entsprechend 5 mg Timolol.

Ein Topfen (etwa 0,03 – 0,05 ml) enthält durchschnittlich 0,8 mg Dorzolamid und 0,2 mg Timolol

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis.

Klare, farblose bis annähernd farblose, leicht visköse Lösung, mit einem pH-Wert zwischen 5,5 und 5,8 und einer Osmolalität von 242–323 mOsmol/kg.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

COSOPT-S ist indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfolia­tionsglaukom, wenn eine Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung beträgt 2 x täglich einen Tropfen COSOPT-S in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres topisches Augenarzneimittel angewandt, sollte COSOPT-S in einem Abstand von mindestens 10 Minuten zu dem anderen Augenarzneimittel angewendet werden.

Dieses Arzneimittel ist eine sterile Lösung ohne Konservierungsmit­tel. Die Lösung jedes Einzeldosisbehältnis­ses muss sofort nach dem Öffnen am (an den) erkrankten Auge(n) angewendet werden. Da nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnis­ses die Sterilität nicht

mehr gewährleistet ist, müssen eventuelle Reste des Inhalts sofort nach der Anwendung verworfen werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor Anwendung zu waschen und dass das Behältnis nicht mit den Augen und der Umgebung der Augen in Berührung kommen darf, da dies zu Augenverletzungen führen könnte (siehe Hinweise zur Anwendung).

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können durch kontaminierte Augentropfen verursacht werden.

Die Patienten sollten über die korrekte Anwendung des Einzeldosisbehältnis­ses informiert werden.

Art der Anwendung

Durch das Abdrücken des Tränenkanals oder das Schließen des Augenlides für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einem Rückgang der systemischen Nebenwirkungen und einem Anstieg der lokalen Arzneimittelwirkung führen.

Hinweise zur Anwendung:

Berühren Sie das Auge oder den Bereich um das Auge nicht mit dem Einzeldosisbehältnis. Es könnte Verletzungen am Auge verursachen. Es kann auch mit Bakterien kontaminiert werden, die zu Augeninfektionen und zu schweren Schäden des Auges, sogar mit Verlust des Sehvermögens, führen können. Um mögliche Verunreinigungen der Augentropfen zu vermeiden, sollte ein neues Einzeldosisbehältnis­ses unmittelbar vor jeder Anwendung geöffnet werden; jedes Einzeldosisbehältnis enthält genug Lösung für beide Augen, wenn Ihr Arzt Ihnen gesagt hat, dass Sie die Augentropfen in beiden Augen anwenden sollen.

Öffnen Sie den Beutel mit den Einzeldosisbehältnis­sen. Notieren Sie das Datum auf dem Folienbeutel, an dem Sie den Folienbeutel das erste Mal geöffnet haben.

Gehen Sie jedes Mal, wenn Sie COSOPT-S anwenden, folgendermaßen vor:

1. Waschen Sie sich die Hände.

2. Nehmen Sie den Streifen mit den Behältnissen aus dem Beutel.

3. Lösen Sie ein Einzeldosisbehältnis vom Streifen.

4. Legen Sie den verbleibenden Streifen wieder in den Beutel und falten Sie den Rand um, um den Beutel zu verschließen.

5. Falls sich die Lösung nicht in der Spitze des Behältnisses befindet, klopfen Sie einige Male mit dem Finger gegen das ungeöffnete Behältnis welches mit der Dosierspitze nach unten zeigt, um die Lösung in die Spitze zu bringen.

6. Öffnen Sie das Behältnis, indem Sie den Verschluss abdrehen (Abbildung A).

7. Halten Sie das Behältnis zwischen Daumen und Zeigefinger. Beachten Sie, dass die Spitze des Behältnisses nicht mehr als 5 mm über dem Rand der Zeigefinger hinaus reichen sollte (Abbildung B).

8. Legen Sie den Kopf in den Nacken oder legen Sie sich hin. Legen Sie Ihre Hand auf die Stirn. Ihr Zeigefinger sollte auf Ihrer Augenbraue oder auf dem Nasenrücken liegen. Schauen Sie nach oben. Ziehen Sie mit der anderen Hand das untere Augenlid nach unten. Das Behältnis darf das Auge oder den Bereich um das Auge nicht berühren. Drücken Sie leicht auf das Behältnis und lassen Sie einen Tropfen in den Zwischenraum zwischen dem unteren Augenlid und dem Auge fallen (Abbildung C). Blinzeln Sie nicht, während Sie den Tropfen in Ihr Auge träufeln. Jedes Einzeldosisbehältnis enthält genügend Lösung für beide Augen.

9. Schließen Sie das Auge, und drücken Sie mit dem Finger für etwa zwei Minuten auf den inneren Augenwinkel. Das hilft zu verhindern, dass der Tropfen über den Tränenkanal abfließt (Abbildung D).

10. Wischen Sie überschüssige Flüssigkeit von der Haut um das Auge ab.

Wenn Ihr Arzt Ihnen verordnet hat, Tropfen in beide Augen einzuträufeln , wiederholen Sie die oben genannten Schritte an Ihrem anderen Auge.

Nachdem Sie den/die Tropfen in das/die Auge(n) appliziert haben, entsorgen Sie das verwendete Einzeldosisbehältnis mit etwaigem verbleibendem Inhalt um mögliche Verunreinigungen der Konservierungsmit­tel-freien Lösung zu vermeiden.

Bewahren Sie die verbleibenden Einzeldosisbehältnis­se im Folienbeutel auf; Die nicht verwendeten Einzeldosisbehältnis­se müssen innerhalb von 15 Tagen nach dem ersten Öffnen des Folienbeutels aufgebraucht werden. Wenn 15 Tage nach dem ersten Öffnen noch Einzeldosisbehältnis­se übrig sind, müssen diese sicher entsorgt werden und ein neuer Folienbeutel muss geöffnet werden. Es ist wichtig, dass Sie die Augentropfen wie von Ihrem Arzt verschrieben weiterverwenden.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, wie Sie dieses Arzneimittel anwenden sollen, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 6 Jahren werden in Abschnitt 5.1 beschrieben.

4.3    gegenanzeigen

COSOPT-S ist kontraindiziert bei Patienten mit

> reaktiver Atemwegserkrankung einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung,

> Sinusbradykardie, Sinusknotensyndrom, SA-Block (Sinuatrialer Block), AV-Block (Atrioventrikulärer Block) II. oder III. Grades ohne Schrittmacher-Kontrolle, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock,

> schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder

hyperchlorämischer Azidose,

> Überempfindlichkeit gegen einen oder beide der Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Gegenanzeigen beziehen sich auf die einzelnen Wirkstoffe und sind nicht beschränkt auf die Kombination.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atem­wegsreaktionen

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorblocker-Bestandteils Timolol können dieselben kardiovaskulären, pulmonalen oder anderen unerwünschten Reaktionen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen:

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, PrinzmetalAngina und Herzversagen) und gleichzeitiger blutdrucksenkender Therapie mit Betablockern sollten sorgfältig untersucht werden, wobei eine Therapie mit anderen Wirkstoffen zu erwägen

ist. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen hin beobachtet werden.

Aufgrund der negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit einer Erregungsleitun­gsstörung des Herzens (AV-Block, atrioventrikulärer Block) I. Grades gegeben werden.

Gefäßerkrankun­gen:

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen/-erkrankungen (z. B. schweren Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln. Atemwegserkran­kungen

Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger Betablocker-Augentropfen über Reaktionen an den Atemwegen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) sollte COSOPT-S mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Leberfunktion­sstörungen

Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Immunologie und Überempfindlichke­it

Wie andere lokal am Auge applizierte Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid besitzt eine Sulfonamidgruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, auch schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, ist dieses Arzneimittel abzusetzen.

Unter diesem Arzneimittel wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit COSOPT-S erwogen werden.

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können bei Anwendung von Betablockern heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol zusätzlich zu einem systemischen Betablocker angewendet wird. Das Ansprechen dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrase­hemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Betablockern sollte die Therapie schrittweise abgesetzt werden, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timololmaleat-Augentropfen erforderlich wird.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Hypoglykämie/Di­abetes:

Betablocker sind bei Patienten mit einem Risiko für spontane Hypoglykämien oder Patienten mit einem labilen Diabetes mit Vorsicht einzusetzen, da Betablocker Zeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern können.

Betablocker können ebenfalls die Symptome einer Schilddrüsenüber­funktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Erkrankungen der Hornhaut:

Betablocker-Augentropfen können zu einem trockenen Auge führen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.

Anästhesien bei Operationen:

Ophthalmologische Präparate, die Betablocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen z. B. von Adrenalin/Epi­nephrin blockieren. Der Anästhesist sollte über die Therapie des Patienten mit Timolol informiert werden.

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrase­hemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrase­hemmern wurde mit Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes in Zusammenhang gebracht, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) beobachtet wurden, wurde in gelegentlichen Fällen über Urolithiasis berichtet. Da COSOPT-S einen topischen Carboanhydrase­hemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann für Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen während der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis bestehen.

Sonstige

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer Augeninnendruck senkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht untersucht.

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularen Operationen in der Anamnese über Hornhautödeme und irreversible Hornhautdekom­pensationen berichtet. Patienten mit einer dünnen Endothelschicht haben ein erhöhtes Risiko, ein Hornhautödem zu entwickeln. Wenn COSOPT-S solchen Patienten verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Nach Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kammerwasserpro­duktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach fistulierenden Operationen über Aderhautabhebung berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten nach längerer Therapie über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Verwendung von Kontaktlinsen

Dieses Arzneimittel wurde bei Kontaktlinsen­trägern nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 5.1

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Gezielte Studien hinsichtlich Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden mit COSOPT-S nicht durchgeführt.

In einer klinischen Studie wurde dieses Arzneimittel gleichzeitig mit folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewandt: ACE-Hemmern, Kalziumkanalbloc­kern, Diuretika, nicht steroidalen Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormonen (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Betablocker-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalbloc­kern, katecholaminspe­icherentleeren­den Wirkstoffen oder Betarezeptoren­blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden,

Parasympathomi­metika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxida­se(MAO)-Hemmern angewendet werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Obwohl COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablocker-Augentropfen und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

COSOPT-S sollte während der Schwangerschaft nicht angewandt werden.

Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzöge­rung, wenn Betablocker oral gegeben wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Badykardie, Hypotonie, Atemnot, und Hypoglykämie) bei den Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt

angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt.

Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszu­nahme beobachtet.

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bei therapeutischen Dosen von Timolol-Augentropfen ausreichende Mengen in die Muttermilch übergehen, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen.

Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Wenn eine Behandlung mit COSOPT-S erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.

Mögliche Nebenwirkungen, wie verschwommenes Sehen, können die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei einigen Patienten beeinträchtigen.

4.8    nebenwirkungen

In einer klinischen Studie entsprachen die unter COSOPT-S beobachteten Nebenwirkungen denen, die schon vorher unter COSOPT (mit Konservierungsmit­tel), Dorzolamidhydrochlo­rid und/oder Timololmaleat berichtetet worden waren. Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab; ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z. B. Augenlidentzündung und Konjunktivitis).

COSOPT-S zeigte ein mit COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) vergleichbares Sicherheitsprofil in einer doppelblinden Vergleichsstudie unter wiederholter Dosierung.

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Dabei kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern kommen. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter COSOPT-S oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:

[Sehr häufig: (> 1/10), Häufig: (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich: (> 1/1.000, < 1/100), Selten (> 1/10.000, < 1/1.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)]

*Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) beobachtet.

**Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter Betablocker-Augentropfen berichtet und können möglicherweise auch unter COSOPT-S auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden

Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine Daten hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) oder COSOPT-S vor.

Symptome

Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen zeigten, dass ähnliche systemische Wirkungen wie bei systemischen Betarezeptoren­blockern auftraten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die häufigsten objektiven und subjektiven Symptome, die bei Überdosierung von Dorzolamid zu erwarten sind, sind Elektrolytver­schiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlo­rid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:

Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen

COSOPT-S enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserpro­duktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlo­rid ist ein potenter Inhibitor der humanen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserpro­duktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstran­sports. Timololmaleat ist ein nicht selektiver Betarezeptoren­blocker. Der genaue Wirkungsmecha­nismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserpro­duktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserab­flusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.

Nach topischer Applikation senkt COSOPT-S den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldver­lusts. Dieses

Arzneimittel senkt den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodation­sspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Um die Augeninnendruck senkende Wirkung von COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) zweimal täglich (morgens und beim Zubettgehen verabreicht) mit der Wirkung von einzeln und kombiniert verabreichtem 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid zu vergleichen, wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten mit für eine Kombinationsthe­rapie geeigneten Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension durchgeführt. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die Augeninnendruck senkende Wirkung von COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die Augeninnendruck senkende Wirkung von COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) zweimal täglich entsprach der einer Kombinationsthe­rapie mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die Augeninnendruck senkende Wirkung von COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) zweimal täglich wurde bei Messungen zu unterschiedlichen Tageszeiten nachgewiesen und blieb auch bei Dauertherapie erhalten.

In einer aktiv kontrollierten, parallelen, doppelblinden Studie mit 261 Patienten mit einem erhöhten Augeninnendruck ≥ 22 mmHg in einem oder beiden Augen hatte COSOPT-S einen COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) vergleichbaren Augeninnendruck senkenden Effekt. Das Sicherheitsprofil von COSOPT-S ähnelte dem von COSOPT-(mit Konservierungsmit­tel).

Kinder und Jugendliche

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2,0%igen Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Verabreichung von COSOPT (mit Konservierungsmit­tel) wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlo­rid

Im Gegensatz zur oralen Anwendung von Carboanhydrase­hemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid eine direkte Wirkung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendruc­ksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder Elektrolytver­schiebungen, die charakteristisch für oral angewandte Carboanhydrase­hemmer sind.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrase­hemmung nach topischer Anwendung wurden Wirkstoff- und Metabolitenkon­zentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen gemessen.

Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs verbleiben. Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaprotein­bindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Anwendung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentration­sabfall des Wirkstoffs führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.

Nach oraler Anwendung von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State") erreicht. Im „Steady State" waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlo­rid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktion­sstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkon­zentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrase­hemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher topischer Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitiger Verabreichung von Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro- und In-vivo- Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von COSOPT-S keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Hyetellose,

Mannitol (Ph. Eur., E 421),

Natriumcitrat 2 H2O (E 331),

Natriumhydroxid (E 524) zur Einstellung des pH-Wertes, Wasser für Injektionszwecke.

6.2    inkompatibilitäten

6.3    dauer der haltbarkeit

30 Monate

Nach erstem Öffnen des Beutels sollte COSOPT-S nicht länger als 15 Tage verwendet werden. Danach sind nicht verbrauchte Einzeldosisbehältnis­se zu verwerfen.

Das geöffnete Einzeldosisbehältnis muss sofort nach der ersten Anwendung verworfen werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Im Original-Folienbeutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

COSOPT-S ist in 0,2 ml Einzeldosisbehältnis­sen aus weichem Polyethylen in einem Folienbeutel mit je 15 oder 10 Einzeldosis­behältnissen erhältlich.

Packungsgrößen:

30 × 0,2 ml (2 Beutel mit je 15 Einzeldosis­behältnissen oder 3 Beutel mit je 10 Einzeldosis­behältnissen),

60 × 0,2 ml (4 Beutel mit je 15 Einzeldosis­behältnissen oder 6 Beutel mit je 10

Einzeldosisbehältnis­sen),

120 × 0,2 ml (8 Beutel mit je 15 Einzeldosis­behältnissen oder 12 Beutel mit je 10 Einzeldosis­behältnissen).

Anmerkung: Die Einzeldosisbehältnis­se sind in verschiedenen Produktdesigns verfügbar.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur anwendung

Keine besonderen Anforderungen.

Entsorgen Sie das geöffnete Behältnis mit etwaigem verbliebenem Inhalt sofort nach der Anwendung.

7.    inhaber der zulassung

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere Finnland

Örtlicher Vertreter:

Santen GmbH

Erika-Mann-Straße 21

80636 München

Telefon-Nr.: 089 84 80 78–0

Telefax-Nr.: 089 84 80 78–60

Email:

8.   zulassungsnummer

65408.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. Juli 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. Juni 2016