Cyclophosphamid Accord 200 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cyclophosphamid Accord 200 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat enthält Cyclophosphamid-Monohydrat entsprechend 200 mg Cyclophosphamid.

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält Cyclophosphamid-Monohydrat, entsprechend 200 mg Cyclophosphamid.

Eine Durchstechflasche mit 2,5 ml Konzentrat enthält Cyclophosphamid-Monohydrat, entsprechend 500 mg Cyclophosphamid.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält Cyclophosphamid-Monohydrat, entsprechend 1000 mg Cyclophosphamid.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält Cyclophosphamid-Monohydrat, entsprechend 2000 mg Cyclophosphamid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

1 ml Konzentrat enthält 34 mg Propylenglykol (E1520).

Dieses Arzneimittel enthält 620 mg Alkohol (Ethanol) pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cyclophosphamid wird je nach Indikation in Kombination mit Chemotherapien oder allein angewendet. Cyclophosphamid Accord ist indiziert bei der Behandlung von:

• Chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
• Akuter lymphatischer Leukämie (ALL)
• Als Konditionierung für eine Knochenmarktransplantation zur Behandlung akuter lymphatischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie und akuter myeloischer Leukämie in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan
• Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom und multiplem Myelom
• Metastasiertem Ovarial- und Mammakarzinom
• Adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms
• Ewing-Sarkom
• Kleinzelligem Lungenkrebs
• Fortgeschrittenem oder metastasiertem Neuroblastom
• Lebensbedrohlich verlaufenden Autoimmunerkrankungen: schwere progrediente Formen der Lupus -Nephritis und Wegener-Granulomatose.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Cyclophosphamid Accord darf nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung mit der Anwendung von Krebs-Chemotherapie haben.

Cyclophosphamid Accord darf nur in Einrichtungen angewendet werden, in denen Möglichkeiten zur regelmäßigen Überwachung klinischer, biochemischer und hämatologischer Parameter vor, während und nach der Verabreichung bestehen, und die Verabreichung darf nur unter Aufsicht eines Onkologen erfolgen.

Dosierung

Die Dosierung muss stets individuell erfolgen. Dosierung und Dauer der Behandlung und/oder Behandlungsintervalle sind abhängig von der therapeutischen Indikation, dem angewandten Kombinationstherapieplan, dem allgemeinen Gesundheitszustand und der Organfunktion des Patienten sowie den Ergebnissen der Laboruntersuchungen (vor allem der Bestimmung der Blutzellen).

In Kombination mit anderen Zytostatika ähnlicher Toxizität kann eine Dosisreduktion oder Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich sein.

Die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Wirkstoffen (koloniestimulierende Faktoren und Erythropoesestimulierende Wirkstoffe) kann in Betracht gezogen werden, um das Risiko von myelosuppressiven Komplikationen zu reduzieren und/oder die Gabe der zu verabreichenden Dosen zu erleichtern.

Vor, während und unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme oder Infusion ausreichender Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer Harnwegstoxizität zu reduzieren. Daher sollte Cyclophosphamid Accord morgens angewendet werden. Siehe Abschnitt 4.4.

Die Entscheidung über die Anwendung von Cyclophosphamid gemäß den operativen Behandlungsleitlinien liegt im Ermessen des Arztes.

Die folgenden Dosierungen können als allgemeine Richtlinien angesehen werden:

Hämatologische und solide Tumore

• Für die tägliche Behandlung: 3 – 6 mg/kg Körpergewicht (= 120 – 240 mg/m² Körperoberfläche), intravenös injiziert
• Für die intermittierende Behandlung: 10 – 15 mg/kg Körpergewicht (= 400 – 600 mg/m² Körperoberfläche), intravenös injiziert, mit therapiefreien Intervallen von 2 bis 5 Tagen
• Für die hochdosierte intermittierende Behandlung: 20 – 40 mg/kg Körpergewicht (= 800 – 1600 mg/m² Körperoberfläche), intravenös injiziert, mit therapiefreien Intervallen von 21 bis 28 Tagen.

Als Vorbereitung für eine Knochenmarktransplantation

2 Tage 60 mg/kg oder 4 Tage 50 mg/kg Körpergewicht intravenös injiziert.

Wenn ein Busulfan-Cyclophosphamid-Schema (Bu/Cy) angewendet wird, darf die erste Dosis Cyclophosphamid frühestens 24 Stunden nach der letzten Dosis Busulfan verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Autoimmunkrankheiten

Pro Monat 500 – 1000 mg/m² Körperoberfläche.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine schwere Leberfunktionsstörung kann mit einer verminderten Aktivierung von Cyclophosphamid verbunden sein. Dies kann die Wirksamkeit der Behandlung von Cyclophosphamid Accord beeinträchtigen und sollte bei der Auswahl der Dosis und der Abschätzung des Ansprechens auf das Arzneimittel berücksichtigt werden. (Siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss die Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit Serumbilirubinkonzentrationen von 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 - 0,086 mmol/l) wird eine Dosisreduktion um 25 % empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung, kann eine verminderte Nierenausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen und sollte bei der Bestimmung der Dosierung bei solchen Patienten berücksichtigt werden. (Siehe Abschnitt 4.4). Eine Dosisreduktion um 50 % bei einer glomerulären Filtrationsrate unter 10 ml/min wird empfohlen.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, wobei es je nach verwendetem Dialyseverfahren Unterschiede in der Clearance geben kann. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte zwischen der Gabe von Cyclophosphamid und der Dialyse möglichst ein gleichbleibender Zeitraum liegen. Siehe Abschnitt 4.4.

Dosisanpassung aufgrund von Myelosuppression

Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollte die Leukozyten- und Thrombozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden. Bei Auftreten von Anzeichen für eine Myelosuppression wird bei Bedarf eine Dosisanpassung empfohlen.

Bitte beachten Sie die folgende Tabelle. Auch Harnsedimente sollten regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten überprüft werden.

Bei einer Kombinationstherapie müssen ggf. weitere Dosisreduktionen in Betracht gezogen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte hinsichtlich der Überwachung auf Toxizitäten und der Notwendigkeit einer Dosisanpassung berücksichtigt werden, dass die Funktionen der Leber, der Nieren, des Herzens oder anderer Organe häufiger beeinträchtigt sind und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Behandlungen in dieser Population durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Cyclophosphamid wurde Kindern verabreicht. Das Sicherheitsprofil von Cyclophosphamid bei pädiatrischen Patienten ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Art der Anwendung

Cyclophosphamid ist inert, bis es durch Enzyme in der Leber aktiviert wird. Wie bei allen Zytostatika wird jedoch empfohlen, die Verdünnung von geschultem Personal in einem dafür vorgesehenen Bereich durchzuführen.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Die Personen, die mit der Zubereitung arbeiten, müssen Schutzhandschuhe tragen. Es ist darauf zu achten, dass das Material nicht mit den Augen in Kontakt kommt. Frauen, die schwanger sind oder stillen, dürfen nicht mit dem Material umgehen.

Intravenöse Anwendung

Arzneimittel zur intravenösen Anwendung müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, sofern die Lösung und der Behälter dies zulassen.

Infusion:

Die intravenöse Anwendung sollte vorzugsweise als Infusion erfolgen.

Wenn die Lösung für eine intravenöse Infusion verwendet werden soll, wird Cyclophosphamid Accord unter Verwendung eines der folgenden Verdünnungsmittel auf eine Mindestkonzentration von 2 mg pro ml verdünnt:

• 0,9 % Natriumchlorid-Injektion,
• 0,45 % Natriumchlorid-Injektion,
• 5 % Glukose-Injektion,
• 5 % Glukose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion.

Direkte Injektion:

Soll die Lösung für die Direktinjektion verwendet werden, so wird Cyclophosphamid Accord mit einem der folgenden Verdünnungsmittel auf eine Mindestkonzentration von 20 mg/ml verdünnt:

• 0,9 % Natriumchlorid-Injektion,
• 0,45 % Natriumchlorid-Injektion,
• 5 % Glukose-Injektion,
• 5 % Glukose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion.

Verwenden Sie kein steriles Wasser zur Verdünnung, da es zu einer hypotonen Lösung führt und nicht direkt injiziert werden darf.

Um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, die von der Verabreichungsrate abhängig zu sein scheinen (z. B. Schwellungen im Gesicht, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Brennen der Kopfhaut), sollte Cyclophosphamid sehr langsam injiziert oder infundiert werden. Die Dauer der Infusion sollte dem Volumen und der Art der zu infundierenden Trägerflüssigkeit angemessen sein.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Cyclophosphamid Accord sollte Patienten in folgenden Fällen nicht verschrieben werden:

• Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, seine Metaboliten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Akute Infektionen
• Knochenmarkaplasie oder Knochenmarkdepression vor der Behandlung
• Harnwegsinfektion
• akute urotheliale Toxizität aufgrund zytotoxischer Chemo- oder Strahlentherapie
• Harnabflussstörung
• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Cyclophosphamid Accord darf nicht zur Behandlung nicht-maligner Erkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme einer Immunsuppression in lebensbedrohlichen Situationen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

WARNHINWEISE

Anaphylaktische Reaktionen, Wechselwirkung mit anderen Alkylantien

Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden in Verbindung mit Cyclophosphamid berichtet. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Alkylantien wurden berichtet.

Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen

Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann zu einer Myelosuppression (Anämie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie) führen und eine signifikante Unterdrückung der Immunantwort auslösen, die zu schweren, manchmal tödlichen Infektionen, Sepsis und septischem Schock führen kann. Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet wurde, zählen Lungenentzündungen sowie andere bakterielle, mykotische, virale, protozoale und parasitäre Infektionen.

Latente Infektionen können reaktiviert werden. Eine Reaktivierung wurde bei verschiedenen bakteriellen, mykotischen, viralen, protozoalen und parasitären Infektionen berichtet.

Infektionen, die während der Behandlung mit Cyclophosphamid auftreten, einschließlich neutropenischem Fieber, müssen angemessen behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen einer Neutropenie nach Entscheidung des behandelnden Arztes indiziert sein. Bei neutropenischem Fieber müssen Antibiotika und/oder Antimykotika verschrieben werden. Vorsicht ist geboten, wenn die Nützlichkeit der gleichzeitigen Anwendung von Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer funktioneller Beeinträchtigung des Knochenmarks und Patienten mit schwerer Immunsuppression in Betracht gezogen wird.

Eine enge hämatologische Überwachung ist bei allen Patienten während der Behandlung erforderlich. Hämatologische Parameter müssen vor jeder Gabe und regelmäßig während der Behandlung überprüft werden. Eine häufigere Überwachung kann erforderlich sein, wenn die Leukozytenzahl unter 3.000 Zellen/Mikroliter (Zellen/mm³) fällt. Eine Dosisanpassung aufgrund einer Myelosuppression wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sofern nicht unbedingt erforderlich, sollte Cyclophosphamid nicht an Patienten mit einer Leukozytenzahl unter 2.500 Zellen/Mikroliter (Zellen/mm³) und/oder einer Thrombozytenzahl unter 50.000 Zellen/Mikroliter (Zellen/mm³) verabreicht werden. Grundsätzlich kann sich bei einer Erhöhung der Cyclophosphamid-Dosis die Anzahl der peripheren Blutzellen und Thrombozyten rascher verringern, und die Erholungszeit kann sich verlängern.

Die Nadir-Werte der Abnahme der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl werden in den Wochen 1 und 2 der Behandlung erreicht. Das Knochenmark erholt sich relativ schnell und die Anzahl der peripheren Blutkörperchen normalisiert sich in der Regel nach etwa 20 Tagen.

Die Behandlung mit Cyclophosphamid wird bei Patienten, die eine schwere Infektion entwickeln, möglicherweise nicht empfohlen oder sollte unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.

Es ist mit einer schweren Myelosuppression zu rechnen, insbesondere bei Patienten, die mit einer Chemo- und/oder Strahlentherapie vorbehandelt sind und/oder gleichzeitig eine Chemo- und/oder Strahlentherapie erhalten.

Harnwegs- und Nierentoxizität

Hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurden im Zusammenhang mit der Cyclophosphamidtherapie berichtet. Ulzeration/Nekrose der Harnblase, Fibrose/Kontraktur und sekundärer Krebs können sich entwickeln.

Eine Urotoxizität kann eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich machen. Es wurden Fälle von Urotoxizität mit tödlichem Ausgang berichtet. Urotoxizität kann bei kurz- und langfristiger Anwendung von Cyclophosphamid auftreten. Hämorrhagische Zystitis nach Einzeldosen von Cyclophosphamid wurde berichtet. Eine Zystektomie kann aufgrund von Fibrose, Blutungen oder sekundärer Malignität notwendig werden. Eine frühere oder gleichzeitige Bestrahlung oder Busulfan-Behandlung kann das Risiko für die Entwicklung einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen. Eine Blasenentzündung ist in der Regel zunächst bakteriell. Eine sekundäre bakterielle Besiedlung kann die Folge sein.

Vor Beginn der Behandlung ist es notwendig, Harnwegsobstruktionen auszuschließen oder zu korrigieren. Siehe Abschnitt 4.3. Harnsedimente sollten regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und andere Anzeichen von Uro-/Nephrotoxizität überprüft werden. Eine angemessene Behandlung mit Mesna und/oder eine starke Hydratation mit einer forcierten Diurese kann die Häufigkeit und den Schweregrad der Blasentoxizität deutlich reduzieren. Es ist darauf zu achten, dass der Patient die Blase in regelmäßigen Abständen entleert. Die Hämaturie verschwindet in der Regel innerhalb weniger Tage nach Beendigung der Behandlung mit Cyclophosphamid, kann aber auch länger anhalten. Eine schwere hämorrhagische Zystitis erfordert in der Regel ein Absetzen der Cyclophosphamid-Behandlung.

Die Behandlung mit Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität, einschließlich renaler tubulärer Nekrose, in Verbindung gebracht.

Hyponatriämie im Zusammenhang mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem Krankheitsbild ähnlich dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde mit der Gabe von Cyclophosphamid berichtet. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.

Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen

Myokarditis und Myoperikarditis, begleitet von Perikarderguss und Herztamponade, wurden im Zusammenhang mit Cyclophosphamid-Therapie berichtet und haben zu schwerer, manchmal tödlicher Herzinsuffizienz geführt. Die histopathologische Untersuchung ergab in erster Linie eine hämorrhagische Myokarditis. Das Hämoperikard hat sich sekundär als Folge einer hämorrhagischen Myokarditis und einer Myokardnekrose entwickelt. Akute kardiale Toxizität wurde bei Einzeldosen von nur 20 mg/kg Cyclophosphamid berichtet.

Nach der Exposition gegenüber Behandlungsschemata mit verschiedenen Arzneimitteln, die Cyclophosphamid enthielten, wurden supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und -flattern) sowie ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) bei Patienten mit und ohne andere Anzeichen von Kardiotoxizität berichtet.

Das Risiko einer Cyclophosphamid-Kardiotoxizität kann nach hohen Dosen von Cyclophosphamid bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter oder bei Patienten mit einer früheren Exposition gegenüber einer Strahlenbehandlung der Herzregion oder einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen kardiotoxischen Mitteln erhöht sein. Siehe Abschnitt 4.5.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzerkrankung geboten.

Pulmonale Toxizität

Pneumonitis und Lungenfibrose wurden nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet. Lungenvenenverschlusskrankheiten und andere Formen der Lungentoxizität wurden ebenfalls berichtet. Es wurde über pulmonale Toxizität berichtet, die zu Atemversagen führt. Obwohl die Inzidenz einer Cyclophosphamid-induzierten pulmonalen Toxizität relativ gering ist, ist die Prognose für die betroffenen Patienten schlecht. Spät auftretende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Verabreichung) scheint mit einer besonders hohen Mortalität assoziiert zu sein. Eine Pneumonitis kann sich auch mehrere Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln. Akute pulmonale Toxizität wurde nach einer Einzeldosis von Cyclophosphamid berichtet.

Sekundäre Malignome

Wie bei allen Zytostatika ist die Behandlung mit Cyclophosphamid mit dem Risiko von Sekundärtumoren und deren Vorstufen als Folgeerscheinungen verbunden.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Harnwegskrebs sowie das Risiko einer akuten Leukämie durch myelodysplastische Veränderungen. Zu den anderen Malignomen, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid oder nach Behandlungsregimen mit Cyclophosphamid aufgetreten sind, zählen Lymphome, Schilddrüsenkarzinome und Sarkome.

In einigen Fällen entwickelte sich die sekundäre Malignität mehrere Jahre nach Absetzen der Behandlung mit Cyclophosphamid. Malignität wurde auch nach In-utero-Exposition berichtet. Das Risiko für Blasenkrebs kann durch eine hämorrhagische Zystitisprophylaxe deutlich gesenkt werden.

Veno-okklusive Lebererkrankung (VOLD)

Bei Patienten, die Cyclophosphamid erhielten, wurde über eine veno-okklusive Lebererkrankung berichtet.

Eine zytoreduktive Therapie zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, bestehend aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Mitteln, hat sich als bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung einer VOLD erwiesen (siehe Abschnitt 4.5). Das klinische Syndrom entwickelt sich nach zytoreduktiver Therapie typischerweise 1 bis 2 Wochen nach der Transplantation und ist gekennzeichnet durch plötzliche Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Gelbsucht. Es wurde jedoch auch über eine allmähliche Entwicklung von VOLD bei Patienten berichtet, die eine niedrig dosierte Langzeit-Immunsuppression mit Cyclophosphamid erhielten.

Als Komplikation der VOLD kann sich ein hepatorenales Syndrom oder ein Multiorganversagen entwickeln. Es wurde über einen tödlichen Ausgang von Cyclophosphamid-induzierter VOLD berichtet. Zu den Risikofaktoren, die einen Patienten für die Entwicklung von VOLD prädisponieren, gehören bereits bestehende Störungen der Leberfunktion, eine vorangegangene Strahlentherapie des Abdomens und ein niedriger Performance-Score. Es wurde berichtet, dass die VOLD-Inzidenz abnimmt, wenn ein Zeitintervall von mindestens 24 Stunden zwischen der letzten Verabreichung von Busulfan und der ersten Verabreichung von Cyclophosphamid eingehalten wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genotoxizität

Cyclophosphamid ist genotoxisch und mutagen, sowohl in somatischen Zellen als auch in männlichen und weiblichen Keimzellen. Daher dürfen Frauen während der Therapie mit Cyclophosphamid nicht schwanger werden und Männer kein Kind zeugen.

Frauen dürfen während der Behandlung und für einen Zeitraum von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie nicht schwanger werden.

Männer dürfen für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Beendigung der Therapie kein Kind zeugen.

Tierstudien zeigen, dass die Exposition von Eizellen während der Follikelentwicklungsphase zu einer verringerten Implantationsrate führen und lebensfähige Schwangerschaften verändern kann und das Risiko von Missbildungen erhöhen kann. Diese Wirkung sollte berücksichtigt werden, wenn eine Befruchtung oder Schwangerschaft nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie in Betracht gezogen wird. Die Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate sein. Sexuell aktive Frauen und Männer müssen in diesen Zeiträumen wirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Fertilität

Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zu Sterilität führen. Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, sollten vor der Behandlung über die Spermienkonservierung informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Beeinträchtigung der Wundheilung

Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Alopezie

Es wurde über Alopezie berichtet, und ihre Inzidenz nimmt mit steigenden Dosen zu. Alopezie kann bis zur Kahlheit fortschreiten. Es ist zu erwarten, dass das Haar nach der Behandlung oder sogar während einer fortgesetzten medikamentösen Behandlung nachwächst, obwohl es in Textur oder Farbe unterschiedlich sein kann.

Übelkeit und Erbrechen

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Aktuelle Richtlinien zum Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und Erbrechen sollten unbedingt beachtet werden. Alkoholkonsum kann Cyclophosphamid-induzierte Übelkeit und Erbrechen verstärken.

Stomatitis

Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Stomatitis (orale Mukositis) führen. Aktuelle Richtlinien für Maßnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sollten unbedingt beachtet werden.

Paravenöse Anwendung

Die zytostatische Wirkung von Cyclophosphamid tritt erst nach seiner Aktivierung ein, die hauptsächlich in der Leber stattfindet. Daher ist das Risiko einer Gewebeverletzung durch versehentliche paravenöse Anwendung gering.

Im Falle einer versehentlichen paravenösen Verabreichung von Cyclophosphamid muss die Infusion sofort abgebrochen werden, die extravaskuläre Cyclophosphamidlösung sollte lokal mit der Kanüle abgesaugt und gegebenenfalls andere Maßnahmen eingeleitet werden. Der Bereich sollte anschließend mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden, und der Arm oder das Bein sollte ruhen.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, kann eine verminderte renale Ausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen und sollte bei der Bestimmung der Dosierung bei solchen Patienten berücksichtigt werden. Siehe Abschnitt 4.2.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine schwere Leberfunktionsstörung kann die Aktivierung von Cyclophosphamid hemmen. Dies kann die Wirksamkeit der Behandlung mit Cyclophosphamid Accord verändern und sollte bei der Auswahl der Dosis und der Abschätzung des Ansprechens auf das Arzneimittel berücksichtigt werden. Siehe Abschnitt 4.2. Aufgrund der porphyrogenen Wirkung von Cyclophosphamid sollten Patienten mit akuter Porphyrie mit Vorsicht behandelt werden.

Anwendung bei Patienten nach Adrenalektomie

Patienten mit Nebenniereninsuffizienz benötigen möglicherweise eine zusätzliche Kortikoiddosis, wenn sie aufgrund der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich Cyclophosphamid, toxizitätsbedingtem Stress ausgesetzt sind.

Anwendung bei Patienten mit Diabetes mellitus

Vorsicht ist auch bei Patienten mit Diabetes mellitus geboten, da Cyclophosphamid mit Insulin und anderen hypoglykämischen Mitteln interagieren kann (siehe auch Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten, die sich kürzlich einer Operation unterzogen haben

Im Allgemeinen sollten Zytostatika (Cyclophosphamid ist eines davon) nicht bei Patienten angewendet werden, die vor weniger als 10 Tagen operiert wurden.

Eine Dosis von 60 mg/kg dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 186 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 31 mg/100 ml führen kann (siehe Anhang 1 des Berichts EMA/CHMP/43486/2018).

Zum Vergleich: Bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Epileptikern, Schwangeren, Stillenden und Alkoholkranken.

Bei Babys unter 4 Wochen sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere, wenn das Baby gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die Propylenglycol oder Alkohol enthalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Cyclophosphamid ist inaktiv, wird aber in der Leber, hauptsächlich durch CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 und 3A4, in zwei aktive Metaboliten metabolisiert.

Die geplante gleichzeitige oder sequentielle Anwendung anderer Arzneimittel oder Behandlungen mit Cyclophosphamid, die die Wahrscheinlichkeit oder den Schweregrad toxischer Wirkungen erhöhen könnten (durch pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen), erfordert eine sorgfältige individuelle Bewertung der erwarteten Risiken und des Nutzens.

Patienten, die solche Kombinationen erhalten, müssen engmaschig überwacht werden, um ein rechtzeitiges Eingreifen zu ermöglichen, wenn Toxizitätssymptome auftreten. Patienten, die mit Cyclophosphamid und Wirkstoffen, die seine Aktivität reduzieren, behandelt werden, sollten auf eine mögliche Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit überwacht und bei Bedarf die Dosis angepasst werden.

Wechselwirkungen, die die Pharmakokinetik von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beeinflussen

• Eine verminderte Aktivierung von Cyclophosphamid kann die Wirksamkeit der Behandlung mit Cyclophosphamid verändern. Zu den Substanzen, die die Aktivierung von Cyclophosphamid verzögern, gehören:

  • Aprepitant;
  • Bupropion;
  • Busulfan: Bei Patienten, die weniger als 24 Stunden nach der Verabreichung von hochdosiertem Busulfan hochdosiertes Cyclophosphamid erhielten, wurde über eine verminderte Clearance von Cyclophosphamid und eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit berichtet; bei einer gleichzeitigen Anwendung wurde über eine erhöhte Inzidenz veno-okklusiver Lebererkrankung und Mukositis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4);
  • Ciprofloxacin: Nach der Anwendung von Ciprofloxacin wurde über eine Rückbildung der Grunderkrankung berichtet, wenn dieses Arzneimittel vor der Verabreichung von Cyclophosphamid (als Konditionierung vor einer Knochenmarktransplantation) angewendet wurde;
  • Chloramphenicol;
  • Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol): Es ist bekannt, dass Azol-Antimykotika Cytochrom-P450-Enzyme hemmen. Bei Kombination mit Itraconazol wurde über erhöhte Mengen toxischer Abbauprodukte von Cyclophosphamid berichtet;
  • CYP2B6- und CYP3A4-Inhibitoren (Nevirapin, Ritonavir): Die gleichzeitige Anwendung kann die Wirksamkeit von Cyclophosphamid verringern;
  • Prasugrel;
  • Sulfonamide, z. B. Sulfadiazin, Sulfamethoxazoel und Sulfapyridin;
  • Thiotepa: über eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch Thiotepa im Rahmen einer Hochdosis-Chemotherapie wurde berichtet, wenn Thiotepa 1 Stunde vor Cyclophosphamid gegeben wurde;
  • Ondansetron: Es gab Berichte über eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ondansetron und hochdosiertem Cyclophosphamid, die zu einer verminderten AUC von Cyclophosphamid führte;
  • Grapefruit (Frucht oder Saft), Rifampicin, Johanniskraut: Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren kann die Wirksamkeit verringern oder die Toxizität von Cyclophosphamid erhöhen.

• Ein Anstieg der Konzentration zytotoxischer Metaboliten kann auftreten bei:

  • Allopurinol: Es wurde über eine Zunahme der Knochenmarksuppression berichtet;
  • Azathioprin: erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität (Lebernekrose);
  • Chloralhydrat;
  • Cimetidin;
  • Disulfiram;
  • Glycerinaldehyd;
  • Induktoren menschlicher mikrosomaler Leber- und extrahepatischer Enzyme (z. B. Cytochrom-P450-Enzyme): Das Potenzial für eine mögliche erhöhte Aktivität muss im Falle einer vorherigen oder geplanten gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln berücksichtigt werden, von denen bekannt ist, dass sie eine Aktivität von mikrosomalen Leber- und extrahepatischen Enzymen wie Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut, Benzodiazepinen und Kortikosteroiden induzieren;
  • Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Protease-Inhibitoren kann die Konzentration zytotoxischer Metaboliten erhöhen. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von Proteaseinhibitor-involvierenden Behandlungsschemata mit einer höheren Inzidenz von Infektionen und Neutropenie bei Patienten verbunden ist, die Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) erhalten, als die Verwendung eines NNRTI-involvierten Behandlungsschemas. Eine erhöhte Inzidenz von Mukositis wird bei einer kombinierten Therapie von Cyclophosphamid (CDE) und Saquinavir berichtet;
  • Dabrafenib.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen und Wechselwirkungen mit unbekannten Mechanismen, die die Anwendung von Cyclophosphamid beeinflussen

Die gleichzeitige oder sequentielle Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Mitteln mit ähnlicher Toxizität kann kombinierte (verstärkte) toxische Wirkungen verursachen.

• Zu einer erhöhten Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression kann es kommen, wenn Cyclophosphamid kombiniert wird mit z. B.:

  • ACE-Hemmern: ACE-Hemmer können Leukopenie verursachen;
  • Natalizumab;
  • Paclitaxel: Es wurde über eine erhöhte Hämatotoxizität berichtet, wenn Cyclophosphamid nach Paclitaxel-Infusion verabreicht wurde;
  • Thiaziddiuretika (z. B. Hydrochlorthiazid): Es wurde über eine Zunahme der Knochenmarksuppression berichtet;
  • Zidovudin;
  • Clozapin.

• Zu einer erhöhten Kardiotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid kombiniert wird mit z. B.:

  • Anthrazyklinen;
  • Mitomycin;
  • Cytarabin;
  • Pentostatin;
  • Strahlentherapie der Herzregion oder eine Ganzkörperbestrahlung in Kombination mit hohen Dosen von Cyclophosphamid;
  • Trastuzumab.

• Zu einer erhöhten pulmonalen Toxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid kombiniert wird mit z. B.:

  • Amiodaron;
  • G-CSF, GM-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor): Berichte deuten auf ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizität bei Patienten hin, die mit einer Chemotherapie mit zytotoxischen Wirkstoffen, einschließlich Cyclophosphamid, und G-CSF oder GM-CSF behandelt wurden.

• Zu einer erhöhten Nephrotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid kombiniert wird mit z. B.:

  • Amphotericin B;
  • Indomethacin: Nach gleichzeitiger Anwendung von Indometacin wurde über eine akute Wasservergiftung berichtet.

Sonstige Wechselwirkungen

• Alkohol Eine verminderte Antitumoraktivität wurde bei tumortragenden Tieren während der Aufnahme von Ethanol (Alkohol) und der gleichzeitigen niedrig dosierten Cyclophosphamid-Medikation beobachtet. Bei einigen Patienten kann Alkohol das durch Cyclophosphamid induzierte Erbrechen und Übelkeit verstärken.
• Etanercept Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose war die Zugabe von Etanercept zur Standardbehandlung, einschließlich Cyclophosphamid, mit einer höheren Inzidenz von nicht-kutanen soliden Malignomen verbunden.
• Metronidazol Eine akute Enzephalopathie wurde bei einem Patienten berichtet, der gleichzeitig Cyclophosphamid und Metronidazol erhielt. Der kausale Zusammenhang ist unklar. In Tierversuchen war die Kombination von Cyclophosphamid mit Metronidazol mit einer erhöhten Cyclophosphamid-Toxizität verbunden.
• Tamoxifen Die gleichzeitige Anwendung von Chemotherapie und Tamoxifen kann das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen.

Wechselwirkungen, die die Pharmakokinetik und/oder Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen

• Bupropion Der Cyclophosphamid-Metabolismus durch CYP2B6 kann den Bupropion-Metabolismus hemmen.
• Cumarin Sowohl erhöhte als auch verminderte Warfarin-Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Cyclophosphamid und Warfarin erhielten.
• Cyclosporin Bei Patienten, die eine Kombination aus Cyclophosphamid und Ciclosporin erhielten, wurden niedrigere Serumkonzentrationen von Ciclosporin beobachtet als bei Patienten, die nur Ciclosporin erhielten. Diese Wechselwirkung kann die Entwicklung der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) stimulieren.
• Depolarisierende Muskelrelaxanzien Die Behandlung mit Cyclophosphamid bewirkt eine deutliche und anhaltende Hemmung der Cholinesterase-Aktivität. Eine verlängerte Apnoe kann bei gleichzeitigen depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Succinylcholin, Suxamethonium) als Folge eines verminderten Pseudo-Cholinesterase-Spiegels auftreten. Wenn ein Patient innerhalb von 10 Tagen nach der Vollnarkose mit Cyclophosphamid behandelt wurde, sollte der Anästhesist alarmiert werden.
• Digoxin, β-Acetyldigoxin Es wird berichtet, dass eine zytotoxische Behandlung die Resorption von Digoxin- und β-Acetyldigoxin-Tabletten beeinträchtigt.
• Impfstoffe Da Cyclophosphamid eine immunsuppressive Wirkung hat, ist ein vermindertes Ansprechen auf Impfstoffe zu erwarten; Eine impfstoffinduzierte Infektion ist möglich, wenn Lebendimpfstoffe verabreicht werden.
• Verapamil Es wird berichtet, dass eine zytotoxische Behandlung die intestinale Resorption von oral verabreichtem Verapamil beeinträchtigt.
• Sulfonylharnstoff-Derivate Der Blutzuckerspiegel kann sinken, wenn Cyclophosphamid und Sulfonylharnstoffderivate gleichzeitig angewendet werden.

Sonstige Bestandteile:

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zu einer Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen hervorrufen, insbesondere bei Kleinkindern mit geringer oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickeln sich die sekundären Geschlechtsmerkmale meist normal, und die Menstruation ist regelmäßig.

Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, konnten später schwanger werden.

Bei Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, und bei denen die Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes Risiko einer vorzeitigen Menopause (Ausbleiben der Menstruation vor dem 40. Lebensjahr).

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen dürfen während der Behandlung und für einen Zeitraum von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie nicht schwanger werden.

Männer dürfen während der Behandlung und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Beendigung der Therapie kein Kind zeugen.

Sexuell aktive Frauen und Männer müssen in diesen Zeiträumen wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cyclophosphamid bei Schwangeren vor. Es gibt Berichte über schwerwiegende multiple angeborene Fehlbildungen nach der Anwendung während des ersten Trimesters.

Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität und andere Reproduktionstoxizitäten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Unter Berücksichtigung der Daten aus Fallberichten am Menschen, Tierstudien und des Wirkmechanismus von Cyclophosphamid wird die Anwendung während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht empfohlen.

In jedem Einzelfall sollte der potenzielle Nutzen der Behandlung gegen das potenzielle Risiko für den Fötus abgewogen werden.

Stillzeit

Cyclophosphamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriger Hämoglobinspiegel und Diarrhö wurden bei Kindern beobachtet, deren Mütter mit Cyclophosphamid behandelt wurden und weiterhin gestillt wurden. Stillen ist während der Behandlung mit Cyclophosphamid nicht gestattet (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zu Sterilität führen. Bei Frauen kann Cyclophosphamid vorübergehende oder dauerhafte Amenorrhoe verursachen, und bei Jungen, die während der Präpubeszenz mit Cyclophosphamid behandelt werden, Oligospermie oder Azoospermie. Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, können eine Oligospermie oder Azoospermie entwickeln. Vor der Behandlung von Männern mit Cyclophosphamid sollten sie über die Möglichkeit informiert werden, lebensfähige Spermien, die vor der Behandlung gesammelt wurden, zu lagern und aufzubewahren.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei den Patienten können während der Behandlung mit Cyclophosphamid Nebenwirkungen auftreten (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, verschwommenes Sehen, Sehstörungen), die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Die Entscheidung, ob der Patient ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen darf, sollte vom Arzt individuell getroffen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der unten berichteten Nebenwirkungen stammt aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird anhand der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (> 1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen¹

Gelegentlich: Pneumonie², Sepsis¹

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten : Akute Leukämie³, myelodysplastisches Syndrom, Sekundäre Malignome, Blasenkrebs, Harnleiterkarzinom

Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom

Nicht bekannt: Non-Hodgkin-Lymphom, Sarkom, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkrebs, Schilddrüsenkrebs

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Myelosuppression⁴, Leukopenie, Neutropenie

Häufig: Fibrile Neutropenie

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Anämie

Sehr selten: Disseminierte intravaskuläre Gerinnung, hämolytisch-urämisches Syndrom

Nicht bekannt: Agranulozytose, Lymphopenie, Hämoglobin verringert

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Immunsuppression

Gelegentlich: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktion

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock

Endokrine Erkrankungen

Selten : SIADH (Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion)

Nicht bekannt: Akute Wasserintoxikation

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Selten : Dehydratation

Sehr selten: Hyponatriämie

Nicht bekannt: Glukose im Blut erhöht, Glukose im Blut erniedrigt

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Verwirrungszustand

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie

Selten : Konvulsion, Schwindel

Sehr selten: Dysgeusie, Hypogeusie, Parästhesien

Nicht bekannt: Neurotoxizität⁵, reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom⁶, Enzephalopathie

Augenerkrankungen

Selten : Verschwommenes Sehen

Sehr selten: Sehstörungen, Konjunktivitis, Augenödem⁷

Nicht bekannt: Tränensekretion verstärkt

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit

Nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzversagen⁸, Kardiomyopathie, Myokarditis, Tachykardie

Selten : ventrikuläre Arrhythmie, supraventrikuläre Arrhythmie

Sehr selten: Kammerflimmern, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Perikarditis, Vorhofflimmern, Herzstillstand

Nicht bekannt: Ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss, linksventrikuläre Insuffizienz, diffuse intramyokardiale Blutung, Herzklopfen, Bradykardie, Elektrokardiogramm QT verlängert

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen

Selten : Blutung

Sehr selten: Thromboembolie Hypertonie, Hypotonie

Nicht bekannt: Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums^8,9

Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS), chronische pulmonale interstitielle Fibrose, Lungenödem, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hypoxie, Husten

Nicht bekannt: Venenverschlusskrankheit der Lunge, allergische Alveolitis, Pneumonitis, verstopfte Nase, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Niesen, obliterative Bronchiolitis, Pleuraerguss

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Schleimhautentzündung

Sehr selten: Hämorrhagische Enterokolitis, akute Pankreatitis, Aszites, Stomatitis, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Übelkeit

Nicht bekannt: Gastrointestinale Blutungen, Blinddarmentzündungen, Kolitis, Darmentzündungen, Bauchschmerzen, Entzündungen der Ohrspeicheldrüsen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktion abnormal

Selten : Hepatitis

Sehr selten: Veno-okklusive Lebererkrankung, Hepatomegalie, Gelbsucht, Aktivierung der Virushepatitis

Nicht bekannt: Cholestatische Hepatitis, Hepatotoxizität¹⁰, zytolytische Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie¹¹

Selten : Ausschlag, Dermatitis, Nagelverfärbungen, Hautverfärbungen¹²

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Radiation-Recall-Dermatitis, Juckreiz (einschließlich entzündlichem Juckreiz), Toxische Dermatitis

Nicht bekannt: Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom), Urtikaria, Erythem, Gesicht geschwollen, Hyperhidrose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Krämpfe

Nicht bekannt: Sklerodermie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Zystitis, Mikrohämaturie

Häufig: Hämorrhagische Zystitis, Makrohämaturie

Sehr selten: Suburethrale Blutung, Blasenwandödem, Blasenfibrose und Sklerose, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht, renale tubuläre Nekrose, ulzerative Zystitis

Nicht bekannt: Nierentubuluserkrankung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Harnröhrenentzündung, Blasenkontraktur, Nephrogener Diabetes insipidus, atypische Harnblasenepithelzellen, Harnstoffstickstoff im Blut erhöht

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt: Vorzeitige Wehen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Beeinträchtigung der Spermatogenese

Gelegentlich: Ovulationsstörung (selten irreversibel)

Selten : Amenorrhoe¹³, Azoospermie/Aspermie¹³, Oligospermie¹³

Nicht bekannt: Unfruchtbarkeit, Ovarialinsuffizienz, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Nicht bekannt: Intrauteriner Tod, fetale Fehlbildung, fetale Wachstumsverzögerung, fetale Toxizität, krebserregende Wirkung auf die Nachkommen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber

Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Unwohlsein

Selten : Schmerzen in der Brust

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schmerzen, Multiorganversagen, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Venenentzündung, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Rötung)

Nicht bekannt: Ödeme, grippeähnliche Erkrankung

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhtes C-reaktives Protein, EKG-Veränderungen, verminderte Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF), niedrigere Spiegel der weiblichen Sexualhormone

Sehr selten: Gewichtszunahme

Nicht bekannt: Östrogenspiegel im Blut gesunken, Gonadotropinspiegel im Blut erhöht

¹Ein erhöhtes Risiko und ein erhöhter Schweregrad von Pneumonien (einschließlich tödlicher Verläufe), anderen bakteriellen, mykotischen, viralen, protozoischen und parasitären Infektionen; Reaktivierung latenter Infektionen, einschließlich viraler Hepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (einschließlich tödlicher Verläufe), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, Sepsis und septischer Schock (einschließlich tödlicher Verläufe)

²einschließlich tödlicher Verläufe

³einschließlich akuter myeloischer Leukämie, akuter Promyelozytenleukämie

⁴manifestiert als Knochenmarkversagen, Panzytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Thrombozytopenie (kompliziert durch Blutungen), Leukopenie, Anämie

⁵manifestiert als Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypästhesie, Parästhesien, Tremor, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie

⁶Manifestiert sich in Form von Kopfschmerzen, veränderten geistigen Funktionen, Krampfanfällen und Sehstörungen von Verschwommenheit bis hin zu Sehverlust

⁷Beobachtet in Verbindung mit einer allergischen Reaktion

⁸Einschließlich tödlicher Verläufe

⁹Während die Inzidenz von Cyclophosphamid-assoziierter pulmonaler Toxizität gering ist, ist die Prognose für betroffene Patienten schlecht

¹⁰Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, Hepatomegalie, Gelbsucht, Bilirubin im Blut erhöht, Leberenzyme erhöht (AST, ALT, ALP, Glutamyltransferase)

¹¹Kann zur Kahlheit fortschreiten

¹²an den Handflächen und Fersen

¹³Persistent

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Cyclophosphamid bei pädiatrischen Patienten ähnelt dem der erwachsenen Bevölkerung.

Bemerkung:

Bestimmte Komplikationen wie Thromboembolien, disseminierte intravaskuläre Gerinnung und hämolytisch-urämisches Syndrom können als Folge der zugrunde liegenden Erkrankungen auftreten, aber die Häufigkeit dieser Komplikationen kann aufgrund einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid Accord zunehmen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

• Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung gehören Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzinsuffizienz), veno-okklusive Lebererkrankung und Stomatitis. Siehe Abschnitt 4.4.
• Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten, insbesondere Hämatotoxizität, überwacht werden.
• Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Cyclophosphamid.
• Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar. Daher ist eine schnelle Hämodialyse bei der Behandlung einer suizidalen oder versehentlichen Überdosierung oder Vergiftung indiziert.
• Eine Überdosierung sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden, einschließlich einer geeigneten, dem aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechenden Behandlung für gleichzeitige Infektionen, Myelosuppression oder andere Toxizitäten, falls diese auftreten sollten.
• Die Zystitisprophylaxe mit Mesna kann helfen, urotoxische Wirkungen bei einer Überdosierung von Cyclophosphamid zu verhindern oder zu begrenzen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga

ATC-Code: L01AA01

Es wurde gezeigt, dass Cyclophosphamid bei vielen Tumorarten eine zytostatische Wirkung hat.

Cyclophosphamid bindet wahrscheinlich an die S- oder G2-Phase des Zellzyklus.

Es bleibt zu zeigen, ob die zytostatische Wirkung vollständig von der Alkylierung der DNA abhängt oder ob andere Mechanismen wie die Hemmung von Chromatintransformationsprozessen oder die Hemmung von DNA-Polymerasen eine Rolle spielen. Der Metabolit Acrolein hat keine antineoplastische Wirkung, ist aber für die nachteilige urotoxische Wirkung verantwortlich.

Die immunsuppressive Wirkung von Cyclophosphamid beruht darauf, dass Cyclophosphamid eine hemmende Wirkung auf B-Zellen, CD4⁺-T-Zellen und in geringerem Maße auf CD8⁺-T-Zellen hat. Darüber hinaus wird angenommen, dass Cyclophosphamid eine hemmende Wirkung auf die Suppressoren hat, die die Klasse der IgG2-Antikörper regulieren. Kreuzresistenzen, insbesondere mit strukturell verwandten Zytostatika, z. B. Ifosfamid, sowie anderen Alkylanzien, können nicht ausgeschlossen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cyclophosphamid wird als inaktives Prodrug verabreicht, das in der Leber aktiviert wird.

Resorption

Cyclophosphamid wird vom parenteralen Verabreichungsort schnell und nahezu vollständig resorbiert.

Verteilung

Weniger als 20 % des Cyclophosphamid sind an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung der Metaboliten von Cyclophosphamid ist höher, aber weniger als 70 %. Inwieweit die aktiven Metaboliten proteingebunden sind, ist nicht bekannt.

Cyclophosphamid gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit und in die Muttermilch. Cyclophosphamid und Metaboliten können die Plazenta passieren.

Biotransformation

Cyclophosphamid wird in der Leber zu den aktiven Metaboliten 4-Hydroxy-Cyclophosphamid und Aldofosfamid (tautomere Form von 4-Hydroxy-Cyclophosphamid) durch Phase-I-Metabolismus durch Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme aktiviert. Verschiedene CYP-Isoenzyme tragen zur Bioaktivierung von Cyclophosphamid bei, einschließlich CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 und 3A4, wobei 2B6 die höchste 4-Hydroxylaseaktivität zeigt. Die Entgiftung erfolgt hauptsächlich durch Glutathion-S-Transferasen (GSTA1, GSTP1) und Alkoholdehydrogenase (ADH1, ADH3). 2-4 Stunden nach der Verabreichung von Cyclophosphamid sind die Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten am höchsten, danach erfolgt eine rasche Abnahme der Plasmakonzentrationen.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Cyclophosphamid beträgt ca. 4-8 Stunden bei Erwachsenen und Kindern. Die Plasmahalbwertszeiten der aktiven Metaboliten sind nicht bekannt.

Nach hoch dosierter intravenöser Verabreichung im Rahmen der allogenen Knochenmarktransplantation folgt die Plasmakonzentration von reinem Cyclophosphamid einer linearen Kinetik 1. Ordnung. Im Vergleich mit einer konventionellen Cyclophosphamid-Therapie kommt es aber zu einer Zunahme inaktiver Metaboliten, die auf eine Sättigung der aktivierenden Enzymsysteme, nicht jedoch der zu inaktiven Metaboliten führenden Metabolisierungsschritte hindeutet. Im Verlauf einer mehrtägigen hoch dosierten Cyclophosphamid-Therapie nehmen die

Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve der Muttersubstanz, vermutlich aufgrund der Autoinduktion der mikrosomalen Metabolisierungsaktivität, ab.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Cyclophosphamid ist verhältnismäßig gering. Dies wurde in Studien an Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden nachgewiesen.

Chronische Toxizität

Die chronische Verabreichung toxischer Dosen führte zu Leberläsionen, die sich als Fettdegeneration mit anschließender Nekrose manifestierten. Die Darmschleimhaut war nicht betroffen. Der Schwellenwert für hepatotoxische Wirkungen lag beim Kaninchen bei 100 mg/kg und beim Hund bei 10 mg/kg.

Mutagenität und Karzinogenität

Die mutagenen Wirkungen von Cyclophosphamid wurden in verschiedenen in-vitro und in-vivo Tests nachgewiesen. Chromosomenaberrationen nach Verabreichung von Cyclophosphamid wurden auch beim Menschen beobachtet. Die krebserregende Wirkung von Cyclophosphamid wurde in Tierversuchen an Ratten und Mäusen nachgewiesen.

Teratogenität

Die teratogene Wirkung von Cyclophosphamid wurde bei verschiedenen Tieren (Mäusen, Ratten, Kaninchen, Rhesusaffen und Hunden) nachgewiesen. Cyclophosphamid kann Skelett-, Gewebe- und andere Fehlbildungen verursachen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol

Propylenglycol (E1520)

Macrogol 400

3-Sulfanylpropan-1,2-diol

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der in Abschnitt 6.6 genannten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

24 Monate

Nach dem Öffnen:

Nach dem ersten Gebrauch die teilweise benutzte Durchstechflasche mit Mehrfachdosis im Originalverpackung bei 2-8 °C bis zu 28 Tage lang aufbewahren. Den unbenutzten Teil nach 28 Tagen entsorgen.

Nach der Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung wurde für 7 Tage bei 2-8 °C (lichtgeschützt) und für 24 Stunden bei 20-25 °C (normales Raumlicht) unter Verwendung der in Abschnitt 4.2 genannten Verdünnungsmittel nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort angewendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet werden, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (2-8 ºC) lagern.

Zu den Lagerungsbedingungen des Arzneimittels nach dem ersten Öffnen oder Verdünnen siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

2 ml durchsichtige, röhrenförmige, farblose Durchstechflasche aus Typ I Glas mit Chlorbutyl-Gummistopfen und einfachem, blauem Flip-off-Siegel, das 1 ml Konzentrat enthält.

5 ml durchsichtige, röhrenförmige, farblose Durchstechflasche aus Typ I Glas mit Chlorbutyl-Gummistopfen und einfachem, blauem Flip-off-Siegel, das 2,5 ml Konzentrat enthält.

5 ml durchsichtige, röhrenförmige, farblose Durchstechflasche aus Typ I Glas mit Chlorbutyl-Gummistopfen und einfachem, blauem Flip-off-Siegel, das 5 ml Konzentrat enthält.

10 ml durchsichtige, röhrenförmige, farblose Durchstechflasche aus Typ I Glas mit Chlorbutyl-Gummistopfen und einfachem, blauem Flip-off-Siegel, das 10 ml Konzentrat enthält.

Packung mit 1 Durchstechflasche

Packung mit 5 Durchstechflaschen

Packung mit 6 Durchstechflaschen

Packung mit 10 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum. Daher sollte die Herstellung und Handhabung von Cyclophosphamid Accord immer im Einklang mit den Sicherheitsvorkehrungen für den Umgang mit Zytostatika erfolgen. Das Arzneimittel sollte nicht von schwangeren oder stillenden Frauen gehandhabt werden.

Cyclophosphamid Accord ist eine sterile, klare, farblose, verdünnungsfertige Lösung mit einer Konzentration von 200 mg/ml Cyclophosphamid.

Cyclophosphamid-Injektion

Hinweise zur Verdünnung

1. 1. Verwenden Sie die aseptische Technik während der Verdünnung von Cyclophosphamid Accord zur intravenösen Anwendung.
2. 2. Das entsprechende Volumen der Cyclophosphamid Accord Lösung muss mit den in Abschnitt 4.2 aufgeführten Verdünnungsmitteln auf eine Mindestkonzentration von 2 mg/ml (bei intravenöser Infusion) oder 20 mg/ml (bei direkter intravenöser Injektion) verdünnt werden.
3. 3. Parenterale Arzneimittel müssen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Wenn Partikel beobachtet werden, nicht verabreichen.
4. 4. Leere Durchstechflaschen oder Materialien (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

7012646.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

15.07.2025

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig